DE1668608A1 - Neues Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten fuer die Synthese von Steroiden - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN DR. R. KOENIQSBERQER - DlPL-J=HYS. R. NOLZBAUER

8 MONOHEN 2,

BRAUHAU88TRAS8E 4/1II

: 82S4 7S und 821011 TELEaRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÖNCHEN 91130

BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHXUSER

52/sÖ

Case 1 132 D

ROUSSEI-UCLAI?, Paris, Frankreich Neues Verfahren ssur Herstellung von Zwischenprodukten für die Synthese von Steroiden

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren sur Her· stellung von Zwischenprodukten für die Synthese von Steroiden,

Die Erfindung betrifft insbesondere ein neues Verfahren sur Herstellung von 1ß-Hydrozy-5-oxo-4-(2^l-oarboxyÄthyl)-7aß-R-3aoc,46_f5«6,7,7a-h«xahydroindanen der Forael IV:

IV

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in der R einen niederen AlkyIrest, wie Methyl, Äthyl oder n-Propyl bedeutet.

Diese Indane sind Zwischenprodukte in einer Totalsynthese von Steroiden, wie sie in den französischen Patenten Hr. 1 364 556 und 1 476 509 beschrieben sind. Gemäß dieser Synthese unterwirft α man das ie-Hydroxy-5-oxo-4-(2^t-oarboatyäthyl)-7aß-R~5,6,.7,7atetrahydrolndan der Formel I

(D

oder ein 1£-Eater einer niederen organischen Carbonsäure dieser Verbindung, einer katalytischen Hydrierung, gefolgt von Alkalibehandlung im Falle des Esters. Allerdings liefert diese Methode nur amorphe Produkte, die gereinigt werden müssen, wenn eau Verbindungen mit genauen physikalischen Merkmalen su erhalten wünscht.

Es wurde gefunden, und das 1st der Segenstand der vorliegenden Erfindung, da B die Hexahydro indane der Formel IV noch auf einem anderen Weg hergestellt werden kSnnen, wobei man gleichfalls

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von den !Cetrahydroindanen der Pormel X ausgeht.

Vie aus dem folgenden klar hervorgehen wird, gestattet das erf indungsgemälta Verfahren den übergang seu Der traten von des-A, 10-aeasterolden, die den Vorteil haben, besondere leicht sragänglich zsu sein und sich durch einen hohen Grad an Reinheit und sehr gute Stabilität auszeichnen-, Ein anderer Vorteil des neuen Verfahrens ist in der Tatsache begründet, daß dieses Verfahren su kristallisierteren Produkten führt, die leicht Tortrefflich gekennzeichnete Hexahydroindane der formel IV liefern.

Andere Vorteile werden sich den Fachmann la dem folgenden se igen:

Das erflndungsgem&ße Verfahren eur Herstellung von Eexahydro-Indanen der Formel IV ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1ß-Hjdroxy-5-oxo-4-(2· -carboxyäthyl)-7aß-R-5,6,7,7a-tetrahydroindan der Formel I

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16**608

in der R die vorgenannte Bedeutung bat, der Einwirkung eines lactamisierungeagenses der Foreel

R««COO ⁰R¹HH , unterwirft,

in der R⁰ Wasserstoff, einen niederen Alley Ir eat oder einen niederen Aralkylrest bedeutet, und R* * einen niederen Alkylreet bedeutet, das erhaltene, lactamisierte Produkt mit eines Acylierungsagens behandelt, das 5-Oxo-17ß-OR··'-der Formel Ils "

(II)

erhält, in der R und R* die vorgenannte Bedeutung haben, und R*'* einen niederen organischen Carbonelurereet dar«teilt, redusiert selektiv durch katalytieohe Hydrierung die Doppelbindung 14-15 des sogenannten Gonadiens, erhält da« 5-Ozo-17ß-OR· · ^l-i3ß-R-dee-A, iO-aBÄ-gona-8-en der Fomel III

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(III)

in der R, R* und R'¹* die rorgenannte Bedeutung haben, unterwirft diese Verbindung einer sauren Hydrolyse und isoliert dft· gesuchte Hexahydroindan.

Ua die erste Stufe des erfindungsgemftften Verfahrens durchzuführen, d.h. die laotejBisierung dee Tetrahydro indene der For* «el Z₉ ist es Torteilbeft, In Gegenwart eine· Mittels sn arbeiten, welches gestattet, den Schmelspunkt der Reektionsmisohung su erniedrigen; dieses Mittel kann flüssig oder fest sein, wird Torteilhaft, aber nicht notwendigerweise, ein laid, B₉B. Acetamid oder Dimethylformamid sein. So wird ee möglioh, die··

Ilawandlung bei Temperaturen in der aröBenordnung tob 85⁰O und bei gewöhnlichem Druck aussuftfhren· Pie· ist offensichtlich ein Torteil der Torliegenden Irfindungi es ist in der tat bekannt, defl die Umwandlung von 5-OxoeIuren in lactame mittels Ammoniak oder Aminen oft die Mithilfe τοη viel höheren Temperaturen sowie die Votwendigkeit erfordert, unter Druck am arbeiten.

BAD

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natürlich kann die erste Stufe des Verfahrene ebenfalle in Abwesenheit eines solchen Mittels ausgeführt werden, indes nan die Temperatur bis in die Gegend des Schmelzpunktes des Imetamisierungsmittels anhebt. Selbst in diesem falle kann «an bei gewöhnlichen Druck arbeiten.

Als lactamlsierungsmittel kann «an bequem i—rininmmoetat oder die niederen V-Alkylamaonium~ oder die niederen M-Aralkylameoniunacetate verwenden·

Bei dieser Umwandlung bildet sich im allgemeinen ein Gemisch τοη 5-Oxo-17ß-hydroij-13Ö-R-dee-A,10-aeagona-fi^H-diene mit dem entsprechenden, in 17-Steilung mit dem Acjlrest des Terwendeten quaternären Ammonlumsalses verestert en Derivat. Ks 1st vorteilhaft, zur Durchführung der Synthese die·· Mischung durch Veresterung in ein homogenes Produkt su überführen.

Die selektlre Hydrierung des Gona-8,14-dlens der formel II wird vorteilhaft unter Verwendung eines Katalysators auf der Basis von Palladium ausgeführt. Katalysatoren auf der Basis von Platin sind ebenfalls geeignet, aber das Irgebnls ist weniger günstig. Biese Reduktion wird rorteilhäft In Gegenwart einer Base wie Iriäthylamln durchgeführt. Als Lösungsmittel kann man s„B. Tetrahydrofuran» eine Mischung τοη fetrahydrofuran-Ithanol usw. verwenden.

BAD L

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-* 7 —

Sie saure Hydrolyse des Ctona-8-ens der Formel III wird vorteilhaft mittels einer Sterken Mineralsäure wie Chlorwasserstoff säure oder Schwefelsäure bewirkt»

Das folgende Beispiel veranschaulicht die Erfindung» ohne sie begrenzen.

Beispiel:

1S- Hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthvl)-7aS>nethyl-3aa.4fl.5.6.7, 7i hexahydroindan (IV, R ■ CH,)

Stufe At S-Oxo-ne-acetoxy-des-A 10-*«a-8stra-8.14-dien (II. R « OH,. B' ■ H. B"' « QOOHj)

Man bringt 10 g 1ß-Hydroxy~5-oxo-4-(2*-oarboxyIthyl)-7aeH»ethyl-5,6,7_t7a-tetrahydroindan (I, R - OH₃) in 50 ca³ Dimethylformamid, welches unter Stiokstoffataosphäre steht» fügt $0 g Ammoniumacetat su und erhitst auf dem Dampfbad 5 1/2 Stunden lang unter Rühren, ohne dabei die Temperatur von 85⁰C (Innentemperatur) su überschreiten. Man Wühlt ab» gießt in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, das 10 Jt Itbanol enthält» wäscht die Extrakte «it einer lösung von Vatriumbioarbonat, dann mit Wasser, filtriert, trocknet und destilliert bis lux Trockne. Man erhält das 5-Oxo-17ß-hydroxy-dee-A 10-asa-öetra-8,14-dien, teilweise in 17-Stellung acetyllert.

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1R68608

3 3

Das so erhaltene Produkt wird in 50 cm Py rid in, welches 30 cm

Acetanhydrid enthält, gebracht. Man erhitst die Reaktionsmischung einige Minuten lang aus 50⁰C, dann läßt man sie wahrend 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Danach fttgt man Eis su und kühlt Ton außen, nach einer Tiertelstunde fügt man Siswaeser hinsu und saugt das gebildete Produkt ab. Man wascht es mit Wasser, trocknet, kristallisiert aus einem Methylenohlorld/Xthanol-Oemisch um und erhält β g 5-0xo-17e-ao«toxy-des-4 10-asaöetra-8,14-dien (ZI, R - CH₃, R* « H und R*" - 0OCH₅). J - 215⁰O unter Sublimation.[ο]|° » -162 + $° (c. · 0,64 *, Chloroform). Das Produkt liegt in form farbloser Kristall· Tor, sehr gut löslich in Chloroform und Tetrahydrofuran, löslich in Alkoholen, wenig löslich in Aceton und noch sohlechter löslich in Ither, unlöslich in Wasser.

Analyse: C₁₅H₁₉O₅I ■ 261,31

• Berechnet: C 68,94 t H 7,33 * I 5,36

. Gefunden: 68,7 7,3 * 5,5

ÜT-Spektrum (in ithanoDr

λ max bei 222 mn l}* - 259

IBfI. bei 238 mu B^ - 218

bei 287 mn l!*, - 571

/ lern

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C irculardlchrolsmue;
Δ t bet 290 mil « -6,45
^J £ bei 212 n^i » -8,30

Die Kurve des Circulardiehroisnms bestätigt dia Abwesenheit dee Ausgangsproduktes.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Das in 17-Steilung teilweise acetylierte 5-Oxo-17ß-hydroxy-des-A 10-aea-Ö8tra-8,14-dien, als Zwischenprodukt welter oben erhalten, kann wie anschließend beschrieben, In den reinen Alkohol umgewandelt werden:

Man lust dieses Produkt in einer Mischung ron 40 ca? Methanol und 10 ca Wasser, fügt 5 ca 2n~ffatriuBhydroxydl8aung hinsu und läßt während 45 Minuten auf Raiurteeperatur absinken· Man neutralleiert durch Zugabe von konzentrierter Eseigslure, rer jagt das Methanol durch Destillation unter Takuua, kühlt alt Sie und saugt das gebildete Produkt ab. Man trocknet, kristall!- alert aus Methanol vm und erhält 6,8 g das 5-Oxo-17ß-hydroxydes-A iO~aea-öetra-8,14-diens, eolTatieiert mit Methanol f · 200°C unter Sublimation, [ e]^° » -116° + 2,5 (e « 0,6 t, Chloroform). Das Produkt liegt vor in Porn laicht gelber Priesen,

₀ owe»»». 109885/1893

- ίο -

löslich in Alkoholen und Chloroform, sehr wenig löslich, in Xther und unlöslich in Wasser.

Analyse: Cj^H17Od? »	■ 219,	E	27	V	6,	39
Berechnet: C 71,20 f>	H		7,82 *		6,	6
Gefunden: 71,0		7,9		•
UV-Spektrum:			301
)» max bei 224 mu		Um m	595
^i max bei 286 πιμ ■	1* m 1cm
C lrculard ichro Ismus ι

£bei 290 mu - -3,18
£ bei 250 mu ■ 0
£ bei 215 au ■ -4,10

Sie Kurve des Circulardichroisaus se igt den gleichen Terlauf, wie die des in 17ß-Steilung acetoxylierten Produktes, aber die Werte sind niedriger. Man stellt die Abwesenheit des Ausgangeproduktee fest.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

BAD

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Stufe B; S-Oaco-^ß^acetoxv-des-A iO-asaöstra-8-en (III. R * CHy R' °H.R^!" «

Man bringt 5,225g 5-0xo-17fi~acetoxy-des-A 10-asaÖ8tra-8,14-di«n (II, R - CH₃, R¹ - H, R·¹¹ « COCH^in 52 cm⁵ Tetrahydrofuran, welches unter S tiekstoff atmosphäre steht, fügt 52 cm Äthanol, 1,05 cm⁵ Triäthylamin und 131 ng 10* Paladium enthaltendes Aluainiumoxyd. Man hydriert die erhaltene Lösung bis sur Absorption von 472 car Gas (nach Ablauf von etwa 2 Stunden) · Man filtriert, dampft das Piltrat im Vakuum bis sur Trockne ein. Man erhält in rohe« Zustand das 5-Oxo-178-aoetoxy-des-A 10-azaÖBtra-8-en (III, R - CH₃, R¹ « H, R··· ■ COCH₃). Pur die Analyse wird das Produkt aus Äthanol uakrlstallisiert und aan erhält in einer Ausbeute von 70 £ eine Vorbindung, die bei 224,5⁰C schallst: [ojj"⁰ - -37° + 1,5 (c - 0,9 ft Chloroform) .

Das Produkt liegt vor in Form farbloser Prismen, sehr gut löslich In Chloroform, wenig löslich in Alkohol und Ither.

AnalYBet O₁₅H₂₁O₃I a 263,33

Berechnest C 68,41 % H 8,04 * V 5,32 * Gefunden* 6Ü,4 7,9 5,1

UV-Spektrva (in Äthanol):

max bei 258 iau E^ «220

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Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe C; 1ß-Hydroxy~5-Oxo-4~(2^t-carboxyäthyl)-7aß~methyl~3aa,4ß_<i

5.6.7«7a~hexahydroindan (IV. R ■ CH )

In Form einer Suopension bringt man das rohe 5-Oxo-17ß~acetoxydes-A 1O-assaÖ8tra-8-en (III, R » CH,, R* * H und R'¹» « £OCH,) erhalten in Stufe B₉ in 52 cm 2n-Chlorwass erst off säure. Sie

Suspension wird 45 Hinuten lang auf 85⁰O erhitzt. Man

3
kühlt ab, gießt in 52 cm Wasser und extrahiert mit Äthylacetat; man trocknet die Extrakte über Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum sur Trockne ein. Der Rückstand wird in siedendem Ither aufgenommen, man lttfit einige Stunden lang bei Raumtemperatur stehen und erhält 3,51 g 1ß-Hydroxy-5-oxo-4-(2^l-carboxyäthyl)-7aß-methyl-3aa,4fl,5,6,7,7a-hexahydroindan (IT₉ R « CH₃), F » 155⁰C, [α]|° - 11,5 + 1° (c « 1,25 *, ithanol).

Analyse; C₁₅H₂₀O₄ * 240,29

Berechnet: C 64,98 4 H 8,39 £
Gefundenι 64,7 8,4

BAD ORlSiMAL 10 9885/1893

Claims (10)

1. Patentansprüche

   1o Verfahren eur Herstellung von 1ß~Hydroxy-5-oxo-4-(2^l-carboxyäthyl)-7aß~R-3aa_f4ßt5,6,7f7a-hexahydroindanen der Formel IVi

   HOOC

   (IV)

   in der R ein niederer llkylrest bedeutet« dadurch gekennselchnot, daß csan 1ß-Hydroxy-5-oxo-4-(2^l-carboxyäthyl)--7aß-R-5,6,7, 7a-tetrahydroindan der Formel I:

   HOOC

   (D

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   in der R die oben angegebene Bedeutung besitst, der Einwirkung eines Lactamisierungsmittels der Formel

   R»«0OO

   R» BH,

   unterwirft, in der R* Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder einen niederen Aralkylrest und R* * einen niederen Alkylrest bedeuten, das entstehende lactaaieierte Produkt sit eines Acylierungsmittel behandelt, das 5-Oio~17fl-OR^l"-13ß-R-dee-A IO asagona-8,14-dien der formel Ht

   OR¹¹¹

   (II)

   erhält, in der R und R> die oben genannt· Bedeutung haben, rad

   R'" der Rest einer niederen organischen Carbonsäure ist, dl· Doppelbindung in 14- 15-Steilung dieses öonadiens durch katalytische Hydrierung selektiv reduziert, das i3ß-R-dee-A IO-asagona-8-en der Porael IXIi

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   OR·«»

   (HI)

   erhält, in der R, R* und R*' * die oben genannte Bedeutung haben, diese Verbindung einer sauren Hydrolyse unterwirft und das gesuchte Hexahydroindan isoliert.
2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dafi die lactamisierung in Gegenwart eines Mittels durchgeführt wird, welches den Schmelzpunkt der Reaktionsmischung erniedrigt.
3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dafi das den Schmelzpunkt der Mischung erniedrigende MIttel aus der !lasse der Amide, wie Acetamid oder Dimethylformamid, ausgewählt wird.
4. 4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lactami8ierungsmittel gewählt wird aus der Gruppe, die aus Ammo-' nlumacetat,H-Kledrigalkyl-ammoniumacetaten und S-Iiedrigaralkylammoniumacetaten besteht,
5. 5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die

   # unter gewöhnlichem Druck bei einer Temperatur

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   In der Größenordnung von 85 C durchgeführt wird,
6. 6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators auf der Basis von Palladium durchgeführt -wird „und man in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Tetrahydrofuran/!thanol-Gemisch arbeitst.
7. 7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die saure Hydrolyse mit einer starken Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff säure oder Schwefelsäure, durchgeführt wird·
8. 8. 5-0xo-17B-QR¹^-IJB-A-GeS-A 10-aj5agona-8,14-diene der formel

   in der R und R' die oben angegebene Bedeutung haben, und R Wasserstoff oder den Rest einer niederen organischen Carbonsäure bedeutet.

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9. 9. 5-Oxo-i 7ß-tLydroxy-des-A 10-aeaöstra-8,14-dlen.
10. 10. 5-Oxo-i7ß-acetoxy~des-A 10-azaöstra-8,14-dieru

    11· 5-Oxo-17ß-0R*·*-13Ö-R-des-A 10-azagona-8-ene der Foxnel:

    OR···

    in der R₉R* und R" * die oben angegene Bedeutung beeIt»en. 12. 5-Oxo-17ß-acetoxy-dea-A lO-eeaöetra-e-en.

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