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Publication number: DEG0011817MA
Authority: DE

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung·: 22. Mai 1953 Bekanntgemacht am 29. Dezember 1955

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTANMELDUNG

KLASSE 12o GRUPPE 25o2 G 11817 IVb/12 ο

Ewart Ray Herbert Jones, Harold Bernard Henbest,

Gilbert Frederick Woods, Manchester, David Ernest Hathway, Wembley, Middlesex, und Gordon Haydn Thomas, London (Großbritannien)

sind als Erfinder genannt worden

Glaxo Laboratories Limited, Greenford, Middlesex (Großbritannien)

Vertreter: Dr. F. Zumstein, Patentanwalt, München 2

Verfahren zur Herstellung von im Kern gesättigten 11-Ketoallosteroiden Die Priorität der Anmeldungen in Großbritannien vom 22. Mai 1952 und 14. Mai 1Θ58

ist In Anspruch genommen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von im Kern gesättigten ii-Ketoallosteroiden der allgemeinen Formel

CH,

HO

aus in 7(8)-Stellung ungesättigten get, iia-Oxidoallosteroiden der allgemeinen Formel

CH_a

R₁-!

(II) 20

,: In diesen Formeln bedeutet R ein α-ständiges 25 Wasserstoffatom oder eine α-ständige Hydroxylgruppe,

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R₁ eine Hydroxyl- oder veresterte Hydroxylgruppe und K., eine hei Steroiden übliche Seitenkette. In der Formel (II) kann R auch eine «-ständige Acyloxygruppc bedeuten.

11 eil s s er und Mitarbeiter (I IeIv. ("him. Act a, Hd. 34 |i()5'|. S. -iiolitf.) halien die Herstellung von 22-Ergcisten-'i jl-(A-i i-on-aretat aus 9«, 1 la-Oxido-7, 22-ergostadien 3/i-obacetat auf einem Wege beschrieben, der über das 8(9), 22-Ergostadien-_ä ß, 7, 11 a-triolj-acetat führt, also über eine Verbindung, bei der die J )(ippelbinduug des Ausgangsstoffes in die 8(9)-Stellung gewandert ist und die außerdem eine Sauerstofffunktion in 7-Stellung besitzt. Bei der Oxydation dieser Verbindung entsteht ein Gemisch aus dem entsprechenden in <S(<))-Stelluiig ungesättigten 7, Ii-Dikeloii und der S(<j)-C)xi<l<i-7, 1 i-diketoverbindung, das bei der Hydrierung ein Produkt liefert, aus dem dann anschließend die Ketogruppe in 7-Stellung entfernt werden muß. Dies erfolgt entweder durch Erhitzen mit Hydrazin in Gegenwart von Alkali und eines l.ösiingsnüttels (modifizierte Wolff-Kishner-Keduk-Iion) oder auf dem Umweg über das 7-Monoäthvlendithioketal und Entschwefelung dieser Verbindung mit Kaney-Nickel. Beide Reaktionen sind für eine Herstellung der gewünschten Verbindung in größerem Maßstab wegen der dabei erhaltenen niedrigen Ausbeuten bzw. wegen der größeren Anzahl an Verfahrenssl iifen und des hohen Verbrauchs an Ranev-Nickel nicht geeignet.

Das vorstellend beschriebene bekannte Verfahren wurde etwa gleichzeitig auch von Chamberlin und Mitarbeitern (Journ. Amer. C.hem. Soc.Bd. 73, [1951], S. 239(1), sowie von !'"leser und Mitarbeitern (journ. Amer. Client. Soc, I!d. 73 [1951], S. 2397) gefunden und auch auf andere Steroide angewandt.

Ähnliche Reaktionsfolgen zur Einführung der 11-ständigen Ketogruppe in Steroide ohne funktioneile Cii'iippen jedoch mit Doppelbindungen in den Ringen B und C. wurden von Rosenkranz, Djerassi und Mitarbeitern (Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 73 Γ1951], S. 35-l() und .))<)()) entwickelt.

Bei allen bekannten Verfahren erleiden die in 7 (S)-Stellung ungesättigten Steroide eine Isomerisierung unter Wanderung der Doppelbindung in die 8 ((^-Stellung. (ileiclizeitig wird eine Sauerstofffunktion in die 7-Stellung eingeführt, da es den genannten Autoren bekannt war, daß nur unter dieser Bedingung die Kernliydriening unter Erhaltung der Ketogruppe in der ii-Stelhmg möglich ist. Die für die Cortisonsynthese notwendige anschließende Entfernung dieser Sauerstoffunktion stellt aus den vorstehend genannten Gründen einen gemeinsamen Nachteil dieser Verfahren dar.

ICs wurde nun gefunden, daß die von Heusser und Mitarbeitern beschriebene Isomerisierung von Verbindungen der Formel (II) zu in 8((^-Stellung ungesättigten ι i-Kctosteroiden mit Bortrifluorid über ein in 7(8)-S(eIhing ungesättigtes 1 i-Ketosteroid verläuft, dessen Wasserstofiatorn in ((-Stellung /J-ständig ist, also nicht die natürliche Konfiguration aufweist. Es sind bisher nur sehr wenige Steroide mit dieser Konfiguration bekanntgeworden, und eine Arbeitsweise, derartige Verbindungen herzustellen, wurde noch nicht beschrieben. Die Konfiguration des Wasserstoffatoms in 9-Stellung ergibt sich aus der Tatsache, daß es durch Behandlung mit Alkalien in die natürliche Konfiguration übergeführt werden kann. Es wird angenommen, daß die Konfiguration in 8-Stellung die natürliche ist.

Weiterhin wurde gefunden, daß es möglich ist, die in 7 (8)-Stellung ungesättigten Ii-Ketosteroide abzufangen und im Kern zu hydrieren, ohne andere funktionelle Gruppen einführen zu müssen oder bereits vorhandene zu verändern oder zu entfernen. Die erhaltenen, im Kern gesättigten ii-Kctosteroidc mit /^-ständigem Wasserstoffatom in 9-Stellung lassen sich dann leicht durch Epimerisierung mit Alkali in die entsprechenden Verbindungen mit der natürlichen Konfiguration überführen.

Das crfmdungsgemäße Verfahren kann leicht in großem Maßstabe durchgeführt werden und liefert die gewünschten Produkte in hohen Ausbeuten. Es verläuft in drei Stufen:

In der ersten Stufe wird eine Verbindung der Formel (II) mit einer elektrophilen Verbindung, die wenigstens zwei Elektronen aufzunehmen vermag, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels behandelt, bis die optische Drehung des Reaktionsgemisches ein Minimum erreicht.

Als elektrophile Verbindungen, die wenigstens zwei Elektronen aufzunehmen vermögen, werden sogenannte Lewis-Säuren (Wheland, Advanced Organic Chemistry, 2. Ausgabe, S. 80) verwendet; bevorzugte Verbindungen dieser Art sind beispielsweise Bortrifluorid und dessen Ätherkomplexverbindung sowie Zinnchlorid.

Das Fortschreiten der Reaktion kann am Absinken der optischen Drehung festgestellt werden. Bei einem bestimmten Zeitpunkt erreicht sie ein Minimum, das dem Maximum der Bildung des in 7(8)-Stellung ungesättigten ii-Keto-9/i-steroids entspricht. Wird die Umsetzung über diesen Punkt hinaus fortgeführt, so erfährt das in 7(8)-Stellung ungesättigte ii-Keto-9/9-steroid eine Umlagerung zu einem in 8(9)-Stcllung ungesättigten n-Ketosteroid, wobei die Drehung wieder ansteigt. Die Umsetzung wird deshalb am besten in dem Punkt, in dem die optische Drehung der Reaktionsmischling ein Minimum erreicht, unterbrochen. Um eine Überschreitung des Wendepunktes der optischen Drehung zu vermeiden, ist es zweckmäßig, die Umsetzung mit der elektrophilen Verbindung möglichst langsam ablaufen zu lassen.

Für die Umsetzung können zwar beliebige inerte organische Lösungsmittel verwendet werden; jedoch wird, da die Reaktionsgeschwindigkeit in starkem Maße von der Natur des Lösungsmittels abhängt, vorzugsweise ein aliphatischcr Äther, z. B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, als Lösungsmittel verwendet. In Benzol verläuft die Umsetzung beispielsweise sehr rasch, in Äther dagegen wesentlich langsamer.

Die Reaktionsgeschwindigkeit hängt weiterhin von der angewandten Menge der elektrophilen Verbindung all und kann deshalb gegebenenfalls durch Verminderung dieser Menge herabgesetzt werden. Vorzugsweise

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werden ο, ι bis ΐ,5 Mol der elektrophilen Verbindung je Mol Ausgangsmaterial verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt zweckmäßig im Bereich von — 40 bis + 44°·

In der zweiten Stufe werden die in der ersten Stufe erhaltenen, in 7 (8)-Stellung ungesättigten ii-Keto-9/?- allosteroide in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und eines zur Hydrierung von Doppelbindungen üblichen Katalysators mit Wasserstoff zu den im Kern gesättigten n-Keto-a,ß-allosteroiden hydriert.

Der für die Hydrierung verwendete Katalysator kann ein beliebiger Platin- oder Palladiumkatalysator sein, vorzugsweise werden jedoch Adams Platinoxyd (Organic Synthesis, Collective Volume ι [1932], S. 452) und palladisierte Aktivkohle verwendet. Die Hydrierung erfolgt zweckmäßig durch Schütteln einer Lösung der Ausgangsverbindung in einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Eisessig oder dessen Gemisch mit Dioxan oder Chloroform. Der optimale Reaktionsdruck hängt offenbar von der Natur des jeweiligen Ausgangsstoffes ab und wird am besten durch einfachen Vorversuch bestimmt.

Die dritte Stufe besteht in der Epimerisierung der Endprodukte der zweiten Stufe zu den im Kern gesättigten ii-Ketoallosteroiden der Formel (I) mit α-ständigem Wasserstoffatom in 9-Stellung. Diese Epimerisierung erfolgt unter stark alkalischen Bedingungen.

Es wird angenommen, daß das verwendete alkalische Mittel, vermutlich auf Grund der Keto-Enol-Tautomerie der Ketogruppe in ii-Stellung, das Wasserstoffatom in 9-Stellung ionisiert, das dann in die normale α-Stellung zurückkehrt. Die Epimerisierung ist von einem Wechsel der optischen Drehung begleitet, eine Erscheinung, die zur Steuerung der Umsetzung dienen kann: Die optische Drehung von Verbindungen mit α-ständigem Wasserstoffatom in 9-Stellung ist stärker negativ als die Drehung von Verbindungen mit ^-ständigem Wasserstoffatom in dieser Stellung.

Die Epimerisierung wird unter stark alkalischen

Bedingungen in Gegenwart von Alkalihydroxyden,

z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd in alkoholischer oder wäßrig-alkoholischer Lösung, oder von Alkalialkoholaten in alkoholischer Lösung oder als Suspension in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther oder Benzol, durchgeführt. Eine i5°/_oige Lösung (Gewichtsvolumen) von Kaliumhydroxyd in Äthanol hat sich als besonders geeignet erwiesen.

Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem Temperaturbereich zwischen 0 und 200⁰ vorzugsweise durch Kochen einer Mischung der Reaktionsteilnehmer durchgeführt. Die erforderliche Reaktionszeit hängt von der jeweils angewandten Temperatur ab. Das Ende der Umsetzung kann durch Feststellung des Punktes, in dem die negative Drehung ihren Höchstwert erreicht hat, bestimmt werden.

Unter den für die Epimerisierung erforderlichen stark alkalischen Bedingungen werden die in den zu epimerisierenden Verbindungen etwa enthaltenen Acyloxygruppen verseift. Zur Durchführung des Abbaus der Seitenkette der erhaltenen, im Kern gesättigten ii-Ketoallosteroide können die so gebildeten freien Hydroxylgruppen in bekannter Weise erneut verestert werden.

Als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren dienen vorzugsweise solche Verbindungen der Formel (II), welche in 17-Stellung eine der folgenden Seitenketten tragen:

CH,

CH₃

CH-CH=CH-CH-CH(CHg)₂

CH,

— CH — CHX — CHX — CH — CH(CH₃)₂ (X bedeutet Chlor oder Brom) CH,

— CH-COOR₃

(R₃ bedeutet Wasserstoff oder eine Alkylgruppe) CH,

— CH-COCH,

CH,

CH-CHO CO— CH,

oder

Verbindungen, deren Seitenkette eine Doppelbindung enthalten, werden unter den in der zweiten Stufe (Hydrierung) angewandten Bedingungen auch in der Seitenkette hydriert. Soll jedoch die Doppelbindung der Seitenkette bei der Hydrierung der Doppelbindung in 7 (8)-Stellung erhalten bleiben, so wird sie vor der Hydrierung, beispielsweise durch Anlagerung von Chlor oder Brom geschützt und anschließend durch Enthalogenierung, beispielsweise mit Zink und Essigsäure, wieder aufgerichtet. Die Enthalogenierung wird vorzugsweise vor der Epimerisierung durchgeführt.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Steroide stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Steroiden mit einer Sauerstoffunktion in ii-Stellung und insbesondere für die Synthese von Cortison dar, da sie leicht zugänglich sind und in an sich bekannter Weise durch Abbau der Seitenkette in 17-Stellung und Ausbildung der in 4-Stellung ungesättigten 3-Ketongruppierung ohne Schwierigkeit in Cortison übergeführt werden können.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1 Ergostan-3/?-ol-n-on-acetat

a) 9/3-Ergosta-7, 22-dien-3/3-ol-n^on-acetat. 2,5 g 9, ii-Oxido-7, 22-ergostadien-3/3-ol-acetat, welche 3 Stunden bei ioo° im Hochvakuum getrocknet wurden, wurden in 60 ecm trockenem, destilliertem Benzol gelöst urid rasch bei 20° mit zehn Tropfen (0,133 g) frisch destilliertem Bortrifluoridätherat behandelt, Die Lösung wurde sofort braun, und die

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Reaktion wurde nach ι Minute durch Abschrecken mit Wasser unterbrochen. Die benzolische Lösung wurde dreimal mit Wasser, zweimal mit Xatriumbicarbonatlösung und noch zweimal mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert; dabei wurden 1,95g (78⁰Z₀IgC Ausbeute) q/)'-Ergosta-7, 22-dicn-3/i-ol-ii-on-acetat in länglichen Prismen vom F. ·■■ 157 bis 159° gefunden; |a]„ 186,3" (c : 2,27 in Chloroform erhalten).

Nach weiterem zweimaligem Umkristallisieren liegt der Schmelzpunkt konstant bei 159 bis i6r; «]₀ -.-

,_Γ) Analyse: C.,,,11,,.().,; berechnet: C 70,25 H 10,2; gefunden: C 79,45, H 10,4. Lichtabsorption in Alkohol: /„,„, - 2050 A, f - 100.

b) Hydrierung von q/i-Ergosta-7, 22-dien~3/i-ol-J i-on-acelal. 4,51)6 g q/i-Ergosta-7, 22-dien-3/i-ol-11-on acetal wurden in 300 ecm Essigsäure gelöst mit 508 mg Adams-Platinoxyd in einer Wasserstoffatmosphäre 15 Minuten geschüttelt. 2 Moläquivalente Wasserstoff wurden in etwa 5 Minuten absorbiert; if, danach wurde kein Wasserstoff mehr aufgenommen. Die Lösung wurde nach dem Filtrieren im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es schieden sich 4,020g 9/i-ICrgostan-3/f-oI-ii-on-acetat in Stäbchen vom l\ 150 bis 151' ab; \ή^λ _D - -'\-45' (f -- 1 in Chloroform).

Analyse: C₁₁₁IL₁₁O.,; berechnet: C 78,55, H 10,99; gefunden: C 78,60, H 11,10.

Das Infraroispeklnim zeigt Banden bei 1735 und 1235 cm ' (Acctoxygruppen), 1720 cm¹ (unkonjugierles Carbonyl). Die Verbindung hat eine vernachlässigbare Absorption im Ultraviolett oberhalb 200 jiw/. Eine Mischung dieser Verbindung mit

Ergosianol-(3/<)-on-(ii)-aeetat schmilzt bei 116 bis 121".

(·) Epiinorisierung von q/i-Ergostan-3/?-ol-ii-onaoetat. I g ()//-lCrgostan-3//-ol-ii-on-aretat und 7,5 g Kaliuinhydroxyd wurden 18 Stunden in 50 ecm siedenden Äthanol zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Die L(¹ISiUIg wurde mit 300 ecm Wasser verdünnt und zweimal mit je 100 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extraklo wurden dreimal mit je 100 ecm Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat von der llauptmenge des Wassers befreit und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Behandlung mit 20 ecm Essigsäureanhydrid unter Rückfluß innerhalb 20 Minuten wieder acetyliert. Durch Eindampfen der Lösung zur Trockne im Vakuum und anschließende Kristallisation aus wäßrigein. Methanol erhielt man 0,78g Ergostan-3/i-ol-ri-on-acelat in Nadeln vom F. -■- 135 bis 136⁰; Klo " "I"33"· Heusser und Mitarbeiter, (HeIv. ('.him. AcIa, Band 34, 1951, Seile 2127 geben einen

fio Schmelzpunkt von 135 bis 136⁰; [a]_D -~ -j-32⁰ an.

Analyse:

berechnet: C 78,55, H 10,99; gefunden: C 78,50 II 10,95.

Der Mischschmelzpunkt mit einer nach bekanntem Verfahren hergestellten Probe von Ergostan-3/J-ol- 6g ii-on-ac.etat, das durch katalytisch^. Reduktion von 22-Ergosten-3/?-ol-n-on-acetat erhalten worden war, zeigt keine Erniedrigung. Das Infrarotspektrum ist mit dem dieser nach bekanntem Verfahren hergestellten Probe identisch.

Beispiel 2
q/?-Ergosta-7, 22-dien-3/?-ol-ii-on-acetat

6 ecm frisch destilliertes Bortrifluoridätherat wurden zu einer Lösung aus 19 g 9«, ua-Oxido-7, 22-ergostadien-3/?-ol-acctat in 2 1 trockenem Äther gegeben. Die Lösung wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit 300 ecm Wasser zweimal mit je 300 ccjn gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und mit 300 ecm Wasser gewaschen. Nach kurzem Trocknen mit Magnesiumsulfat wurde die Lösung zur Trockne eingedampft und hinterließ iS,5 g 9/?-Ergosta-7, 22-dien-3/?-ol-ii-on-acetat vom F. --= 147 bis 151⁰; [«]_D =—181°. Beim Umkristallisieren aus Methanol wurden 17 g ß, y-ungesättigtes Keton in Platten vom F. = 150 bis 152⁰; [«1_D = —iS6° erhalten.

Die Hydrierung und Epimerisierung wurde, wie im Beispiel 1 beschrieben, durchgeführt.

Beispiel 3

22-Ergosten-3/?-ol-ii-on-acetat

a) 22, 23-Dibrom-9/?-crgost-7-cn-3/^■ol-II-on-acetat. Eine Lösung aus 50 g 22, 23-Dibrom-9«, n«-oxido-7-ergosten-3/9-ol-acetat (Bndziarek und Mitarbeiter, Journ. Chem. Soc, London, [1952], S. 3410) in 1,5 1 Toluol wurde bei Atmosphärendruck auf 11 eingeengt. Die Liisung wurde unter sorgfältigem Ausschluß von Feuchtigkeit mit 10 ecm (1 Mol) frisch destilliertem Bortrifluoridätherat 15 Minuten bei —35⁰ behandelt. Dann wurde die Liisung mit 20 ecm Pyridin versetzt, nach dem Erwärmen auf Zimmertemperatur nacheinander mit Wasser, wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und im Vakuum auf 200 ecm eingeengt. Es schieden sich 41 g Nadeln (82%) vom

F. = i'95 bis 197°; [«]_D =—120° ab. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhielt man das ii-Kcton in Nadeln vom F. =196 bis 198⁰; [a]_D =—123⁰.

Analyse: C₃₀H₄₁₁O₃Br₂; berechnet: C 58,65, H 7,55;

gefunden: C 58,6, H 7,65.

Die Verbindung zeigt keine selektive Absorption hoher Intensität oberhalb 220 m/i. Infrarotspektrum (in Schwefelkohlenstoff): Spitzen bei 1735 und 1235 (Acetat), 1730 (ii-Keton), 1654, 821 lind 805 cm"¹ (trisubstituierte Kerndoppelbindung).

b) Hydrierung von 22, 23-Dibrom-9/?-ergost-7-cn-3/9-ol-n-on-acetat. 5 g 22, 23-Dibrom-9^-crgost-7-en-3/?-ol-n-on-acetat in 50 ecm Chloroform und 100 ecm Eisessig wurden mit 1 g Adams-Platinoxyd in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis 1 Moläquivalent Wasserstoff absorbiert war (etwa 1 Stunde). Nach dem Filtrieren wurde die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus

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Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhielt 2,7g 22, 23-Dibrom-9/?-ergostan-3/S-ol-ii-on-acetat in rechtwinkligen Plättchen vom F. = 226 bis 230⁰; [_a]_D = +30° (c = ι in Chloroform).

Analyse: C₃₀H₄₈O₃Br₂; berechnet: C 58,4, H 7,9;

gefunden: C 58,6, H 8,0.

Das Infrarotspektrum zeigt Banden bei 1735 und 1235 cm'¹ (Acetoxygruppe) und 1725 cm""¹ (unkonjugiertes Carbonyl). Die Verbindung hat eine vernachlässigbare Absorption im Ultraviolett oberhalb 220 τημ.

c) Entbromierung von 22, 23-Dibrom-9/S-ergostan-3/5-ol-ii-on-acetat. 2 g 22, 23-Dibrom-9/?-ergostan-

!5 3/?-ol-ii-on-acetat in 40 ecm Chloroform und 80 ecm Essigsäure wurden bei Zimmertemperatur mit 10 g Zinkstaub 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde filtriert und mit 200 ecm Wasser verdünnt. Die auf 100 ecm verdünnte Chloroformschicht wurde mit 100 ecm Wasser, 100 ecm gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und zweimal je 100 ecm Wasser gewaschen und dann zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol erhielt man 1,2 g 9/?-Ergost-22-en-3/?-ol-n-on-acetat in Platten vom F. = 170 bis 173⁰," [a]_D =+20° (c = 1 in Chloroform).

Analyse: C₃₀H₄₈O₃

berechnet: C 78,89, H 10,60;
gefunden: C 78,87, H 10,64.

Das Infrarotspektrum zeigt Banden bei 1735 und 1240 cm-¹ (Acetoxygruppe), 1715 cm-¹ (unkonjugiertes Carbonyl) und bei 970 cm.-¹ (Doppelbindung der Seitenkette).

d) Umlagerung des 9/9-Ergost-22-en-3/3-ol-n-onacetats. Eine Lösung aus ig 9/?-Ergost-22-en-3/3-oli i-on-acetat in 50 ecm Äthanol wurde mit 7,5 g Kaliumhydroxyd 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde mit 200 ecm Wasser verdünnt und zweimal mit je 100 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden zur Trockne ' eingedampft und der Rückstand durch 2ominütiges Erhitzen mit Essigsäureanhydrid unter Rückfluß acetyliert. Durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und anschließendes Umkristallisieren des Rückstandes aus wäßrigem Methanol erhielt man 0,85 g Ergost-22-en-3/3-ol-n-on-acetat in dünnen Stäbchen vom F. = 121 bis 124⁰; [a]_D =+13°. Heusser und Mitarbeiter (vgl. die vorstehend genannte Literaturstelle) geben einen Schmelzpunkt von 125 bis 126°; [a]_D = +12,5° an.

Analyse: C₃,

H₄₈O₃

berechnet: C 78,89, H 10,60;
gefunden: C 79,27, H 10,62.

Der Schmelzpunkt zeigt beim Vermischen mit einer nach bekanntem Verfahren hergestellten Probe von Ergost-22-en-3/5-ol-ii-on-acetat keine Depression.

Das Infrarotspektrum der verfahrensgemäß erhaltenen Verbindung ist mit dem dieser Probe identisch.

Beispiel 4

22, 23-Dibrom-9/?-ergost-7-en-3^-ol-n-on-acetat
2 g 22, 23"Dibrom-9a, iia-oxido-^-ergosten^/J-olacetat, welche in 200 ecm trockenem Äthyläther gelöst sind, wurden mit 0,82 ecm (2 Äquivalente) der Bortrifluorid-Ätherkomplexverbindung behandelt. Nach S^stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wurde der kristalline, feste Stoff, der sich abgeschieden hatte, gesammelt (0,93 g); F. = 194 bis 196⁰; [a]_D = —120°. Das ätherische Filtrat wurde bei Zimmertemperatur auf die Hälfte seines Volumens eingeengt und eine weitere Menge an fester Substanz erhalten (0,3 g); [a]_D = -117⁰.

Die beiden Ausbeuten an festem Stoff wurden aus Essigsäureäthylester umkristallisiert und ergaben 1 g des Ketons in farblosen Nadeln vom F. = 194 bis 196⁰; [a]_D =—122° (c = 3 in Chloroform).

Analyse: C₃₀H_4nO₃Br₂; berechnet: C 58,7, H 7,5;

gefunden: C 58,9, H 7,5.

Lichtabsorption: Allgemeine Absorption E*°(j_n bei 250 τημ — ίο.

Die Hydrierung, Enthalogenierung und Epimerisierung wurden gemäß Beispiel 3 durchgeführt.

Beispiel 5

22, 23-Dibrom-9/?-ergost-7-en-3/S-ol-ii-on-acetat
ι g 22, 23-Dibrom-9a, na-oxido-7-ergosten-3^-olacetat, welches in 25 ecm trockenem Benzol gelöst war, wurde mit 0,2 ecm (1 Äquivalent) der Bortrifluorid-Ätherkomplexverbindung behandelt. Nach iminütigem Stehen bei Zimmertemperatur wurde die Mischung mit Wasser kräftig geschüttelt. Die benzolische Lösung wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde aus Essigsäureäthylester umkristallisiert und ergab 0,45 g unreines Keton, F. = 180 bis i8i°; [a]_D =—113°.

100 Beispiel 6

Ergostan-3/S, 5a-diol-n-on

a) 9/3-Ergosta-7, 22-dien-3/3, 5a-diol-n-on-diacetat. Eine Lösung aus 10 g 9 a, iia-Oxido-7, 22-ergostadien-3/3, 5a-diol-diacetat in einer Mischung aus 150 ecm trockenem Benzol und 350 ecm trockenem Äther wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur mit 5 ecm BortrifLuoridätherat stehengelassen. Nach Waschen der Lösung mit dreimal je 200 ecm Wasser und Vortrocknen mit Magnesiumsulfat wurde sie bei 12 mm Druck unterhalb 50⁰ zur Trockne eingedampft. Das zurückgebliebene Öl, das sich langsam verfestigte, wurde aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. Die Kristalle wurden gesammelt und bei ioo° und 12 mm 2 Stunden getrocknet, wobei man 8,5 g 9/S-Ergosta-7, 22-dien-3/J, 5a-diol-ii-on-diacetat vom F. = 140 bis 143°; [a]_D = —49⁰ (c = 1 in Chloroform) erhielt.

Analyse; C₃₂H₄₈O₅; berechnet: C 74,95, H 9,43;
gefunden: C 74,75, H 9,49.
Äthylalkohol %_max = 208 τημ, Io ge = 3,68.

b) 9/3-Ergostan-3j3, 5a-diol-ii-on-diacetat. 4 g gß-Ergosta-7, 22-dien-3/3, Sa-diol-u-on-diacetat-acetonsolvat wurden in 500 ecm Essigsäure gelöst, die Lösung wurde mit 400 mg Adams Platinkatalysator in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. In 10 Minuten

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wi'idi·]) :: i\lol;i<]tiivalentc Wasserstoff aufgenommen. Naeli (lein Filtrieren wurde die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt hierbei 3 g ()/?-Krgostan-.j/i, 5<i-diol-ii-on-diacetat in Plättchen vom 1·". 127 bis 130⁰; [a]_D -- -J- 62° (c -- 1 % in Chloroform). Die Verbindung weist nur eine leichte allgemeine Absorption im Ultraviolett oberhall) 200m// auf. Das lnlrarotspektniin in Schwefelkohlenstoff zcigl Händen bei 17.55und 1236 cm ^¹ (Acetoxygruppen) mid bei 1725 cm ' (iinkonjugiertes Carbonyl).

Analyse: ('..,.. 11 _v,0_tl; berechnet: (',74,40, II 10,1;
gefunden: C 74,25, H 9,87.

c) Epinierisierimg. Eine Lösung au·". 2 g q/?-Frgostan-3//, 5«-(liol-i ι (in-diaceiat in 100 ecm Äthanol wurde mit 15 g Kaliuinhydroxyd 20 Stunden unter R.üeklhiß erhitzt. Die Lösung wurde dann mit 200 ecm Wasser verdünnt und zweimal mit je 75 ecm Chloroform extrahiert. Durch Verdampfen der vereinigten Chloroformextrakte im Vakuum erhielt man 1,23 g Ergost an -3//, 5«-diol-i i-on, das ausÄthanol in Fäden vom 1·'. 22() bis 235°; r«]_D -37° (c - 1,15% in Chloroform) kristallisierte.

Analyse: C_2S11_1SO_:,; berechnet: C 77,7, Hir,2;
gefunden: C, 77,5, II 10,9.

1 !eispiel 7

<)//-Ergosta-7, 2-!-dien-3/>, 5

-i 1-011-3-monoacetat

2,15 g ()ί/, 11 (/-Oxido-7, 22-ergostadien-3/*, 5'(-diol-3-monoacetat, welche in reinem, über Natrium gel rock net em Benzo! gelöst waren, wurden mit 24 TrO]If(¹H (etwa 0,32 g) frisch destilliertem Bortrilhioridätherat behandelt. Die Liisung wurde 10 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann gut mit Natriuinbicarbonatlösung geschüttelt. Die lienzolische Schicht wurde gut mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton uinkrist allisiert und ergab 1,62g g/?-Ergosta- -7, 22-dien-j/i, 5(i-di()]-i 1-011-3-monoacetat in Plättchen vom F. 174 bis 183; \u]_D -112⁰ (Chloroform, C I₁Od).

Eine Probe, welche zur Analyse aus Aceton umkristallisiert wurde, hatte einen Schmelzpunkt von 181 bis 187⁰; \u\_D 135" (c 1,33); Ultraviolettabsorption, Maximum 2910 A; 1 -- 190.

Analyse: C._lü 11,,.(),; berechnet: C 76,55, H 9,85;
gefunden : C 76,3, H 9,9.

Die Hydrierung und Ephnerisierung wird in analoger Weise, wie in Beispiel 5 beschrieben, durchgeführt.

Beispiel 8

3/i-Acctoxy-5«-oxy-1 i-keto-bisnorallocholansäuremethylester

a) 3/i-.\cetoxy- 5«- oxy-11 -keto-cj/J-bisnor^-allocholcnsäuremethylester. 500 mg 3/?-Acetoxy-5fi-oxy-9, 11 - oxidoliisnor - 7 - allocholensäuremethylester in 50 ecm trockenem Benzol wurden mit 5 Tropfen der Bortrifluoridätherkomplexverbindung behandelt und 5 Minuten stehengelassen. Dann wurde mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das feste Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 300 mg kleine stäbchenähnliche Nadeln von 3/9-Äcctoxy-5a-oxyii-keto-9/?-bisnor-7-allocholensäurcmcthylestcr vom F. = 169 bis 170⁰. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhielt man Nadeln vom F. = 171 bis 172⁰; Mo" ⁼ — ^I09° (¹>97 ^m Chloroform).

Lichtabsorption: ?._max = 206,5 ^m/'. ^Eicm == 105 (c — 0,00458 in Äthylalkohol). Die Infrarotabsorption zeigt Banden bei 3520cm"¹ (Hydroxyl); 1735 und 1242 cm -¹ (Acetyl); 170S cm"¹ (Carbonyl); 1166cm"¹ (lister); 807 und 840 cm-¹ (trisubstituierte Doppelbindung).

Analyse: C₂₅H₃₀O₀; berechnet: C 69,42, H 8,39;
gefunden: C 69,53, H 8,29.

b) 3/?-Acetoxy-5«-oxy-ii-kcto-9/?-bisnorallocholansäuremethylester. 200 mg 3/J-AcCtOXy-SrX-OXy-Ii-IiCtO-bisnor-7-allocholensäuremethylester in i,5 ecm Eisessig wurden kräftig mit einem Platinkatalysator (20 mg PtO₂, vorreduziert in 0,5 ecm Essigsäure) in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Die rasche Wasserstoffaufnahme hörte nach 12 Minuten auf, wo genau die einem Mol äquivalente Menge absorbiert: worden war. Das Platin wurde abfiltriert und das FiItrat unter vermindertem Druck zu einem rasch kristallisierenden, klaren, gummiartigen Stoff eingedampft. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 120mg3/?-Acetoxy-5«-oxy-ii-keto-9/?-bisnorallocholansäuremethylester in Plättchen vom F. ----187⁰; {< = +84,4°.

Analyse: C,r.H.,_u0,

berechnet: C 69,12, 118,75;
gefunden : C 69,45, H 8,87.

Lichtabsorption: Absorption bei 207,5 m/<; E]*_m — ¹^S i^c "- 0,0175 Äthylalkohol). Die Infrarotabsorption zeigt Banden bei 3420 cm"¹ (Hydroxyl); 1735, 1235 cm-¹ (Acetyl); 1700 cm"¹ (unkonjugiertes Carbonyl); 1730, 1158 cm"¹ (Ester).

c) Epimerisierung. 500 mg 3/?-Acetoxy-5«-oxy-11 -keto-g/i-bisnorallocholansäurcmcthylcstor wurden in 25 ecm Äthanol, das 15% Kaliumhydroxyd enthielt, 15 Stunden unter Stickstoff am Rückfluf3 erhitzt. Nach Verdünnung des Reaktionsgemisches mit einer Natriumchloridlösung und Extraktion mit Äther wurde die wäßrige Schicht mit Salzsäure angesäuert: und die in Freiheit gesetzte Säure mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur beginnenden Kristallisation eingedampft (50 ecm). Dann wurde Diazomethan in Äther (hergestellt aus 0,5 g Nitrosomethylharnstoff) zugesetzt und die Lösung 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Es wurde zur Trockne eingedampft, der feste Rückstand in 25 ecm Essigsäureanhydrid aufgenommen und die Lösung ¹Z₂₁StUiIrIe unter Rückfluß erhitzt. Beim Verdampfen des Anhydrids hinterblieb ein weißer, kristalliner Rückstand, der beim Umkristallisieren aus Methanol

626'·! 3

G 11817 IVb/12ο

^τ35 ^mg S

säuremethylester vom F. = 215 bis 218⁰; Md" = + 18,5° (c = 0,65 in Chloroform) ergab.

Lichtabsorption: Schwaches Maximum bei 205 πιμ, E]*_m = 18 (c = 0,005 Äthylalkohol). Die Infrarotabsorption zeigt Banden bei 3600 cm-¹ (Hydroxyl), ■1732 und 1236 cm-¹ (Acetat), 1700 cm-¹ (unkonjugiertes Carbonyl); 1735 und 1156 cm-¹ (Ester).

Analyse: C₂₅H₃₈O₆; berechnet: C 69,12, H 8,75;
gefunden: C 69,44, H 8,92.

Beispiel 9

Die folgenden Versuche wurden durchgeführt, um das bei der Umsetzung der A^erbindungen der Formel (II) mit der elektrophilen Verbindung zu beobachtende Absinken der optischen Drehung mit fortschreitender Reaktion zu zeigen.

a) 9/3-Ergosta-7, 22-dien-3/?, 5a-diol-n-on-diacetat in Äther. 0,3 ecm Zinnchlorid wurden zu 35 ecm trockenem Äther gegeben. Die weiße kristalline Ausfällung der Zinnchlorid-Ätherkomplexverbindung wurde durch Zugabe von trockenem Benzol gelöst.

Zu dieser Lösung wurden bei 20° 2 g 9, ii-Gxido-7, 22-ergostadien-3/S, 5a-diol-diacetat, gelöst in 30 g trockenem Äther, gegeben. Die Mischung war zuerst zu trüb, um die Reaktion mittels der optischen Drehung zu verfolgen, jedoch eine gleiche Lösung, welche ohne Zinnchlorid hergestellt worden war, hatte eine hohe positive Drehung. Nach 35 Minuten war die Lösung klar geworden und die Drehung auf einen negativen Wert gefallen. Nach 260 Minuten erreichte die Drehung der Lösung einen maximalen negativen Wert und wurde dann langsam wieder positiv. Der Wechsel der Drehung in Abhängigkeit von der Zeit ist in Tabelle A zusammengestellt.

Tabelle A

Zeit	0	• M₀
35 Minuten	+ 72,0°
45 -	— 8,0°
65 -	— 12,0°
100	— l6,0°
170	— 21,0°
260	— 25,0°
400	— 26,5°
440	— 22,0°
— 20,0°

b) 22, 23-Dibrom-9/?-ergost-7-en-3/?-ol-ii-on-acetat in Chloroform. 2 g 22, 23-Dibrom-9a, iia-oxido-9/3-ergost-7-en~3/?-ol-acetat wurden in 65 ecm Chloroform gelöst und mit 18 Tropfen der Bortrifluorid-■ Ätherkomplexverbindungversetzt. Die Drehungen nach dem Stehen bei Zimmertemperatur sind in der Tabelle B angegeben. Bei einem anderen Versuch wurde nach i5minütigem Stehen bei Zimmertemperatur Wasser zugesetzt und aus der Chloroformschicht nach dem Verdampfen des Lösungsmittels eine feste Substanz erhalten. Die Substanz wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab 1 g Kristalle vom F. = 217 bis 224°; [Ct]₀ = —44,2°.

Tabelle B .

Zeit	0	M₀
3 Minuten	—17,0°
6	— 30,0°
9	- 34,2°
12	- 35,3°
15	- 35,3°
18	- 34,2°
33	— 33,2°
63 -	— 30,0°
153	— 28,0°
— 17,0°

c) 22, 23-Dibrom-9/?-ergöst~7-en-3/?-ol-n-on-acetat in Tetrahydrofuran. 5 g der gemäß b) verwendeten Oxidoverbindungwurden,gelöst in 150 ecm Tetrahydrofuran, mit 1,65 ecm der Bortrifluorid-Ätherkomplexverbin dung behandelt. Der Wechsel der optischen Drehung mit der Zeit wurde beim Stehen bei Zimmertemperatur bestimmt und ist in Tabelle C gezeigt. Bei einem weiteren Versuch wurde das Produkt nach istündigem Stehen bei Zimmertemperatur in der üblichen Weise abgetrennt. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhielt man 2,15 g einer festen Substanz vom F. = 183 bis 187°; [a]_D = —107⁰.

Tabelle C

Zeit	0	Md
10 Minuten	— 12,0°
20	- 32,6°
30	— 48,0°
40	— 54,o°
50	— 55,7°
55 -	— 57,o°
65 -	, ~ 57,o°
85 -	— 57,o°
120	— 57.o°
- 57,o°

d) Beispiel 4 wurde wiederholt und der Wechsel in der optischen Drehung der Reaktionsmischung mit der Zeit bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle D wiedergegeben.

Tabelle D

Zeit	0	M₀
5 Minuten	- 3,0°
IO	- 9,8°
20	- 16,3°
40	— 22,2°
60	- 38,0°
80	— 45,o°
100	— 53,0°
120	— 57,o°
- 57,o°

509 626/42

Claims

G 11817 IVb/12ο

PA T Η N T A N S P R O C II E:

ι. Verfahren zur Herstellung von im Kern gesättigten ι i-Ketoallosteroiden der allgemeinen Formel

CH₃
O ;

CIT,

110

CH

in der R₁ eine Hydroxyl- oder wresterte Hydroxylgruppe bedeutet, R und R., die vorstehend genannte Beileutung haben, R aber auch eine «-ständige Acyloxygruppe bedeuten kann, mit einer elektrophileii Verbindung, die wenigstens zwei Elektronen aufzunehmen vermag, in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels behandelt, . bis die optische Drehung des Reaktionsgemisches ein Minimum erreicht, das erhaltene in 7 (S)-Stellung ungesättigte ii-Keto-o,/i-allosteroid in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels und eines zur Hydrierung von Doppelbindungen üblichen Katalysators mit Wasserstoff hydriert und das im Kern gesättigte 1 i-Keto-(j//-allosteroid, welches gegebenenfalls in der 1/Ständigen Seitenkette entlialogeniert wird, unter stark alkalischen Bedingungen epinierisieit.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als elektrophile Verbindung Bortntluorid oder Zinnchlorid in Mengen von 0,1 bis τ,5 Mol je Mol Ausgangsverbindung verwendet.

;j. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes, organisches Lösungsmittel für die Umsetzung mit der elektropliilen Verbindung einen aliphatischen Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, verwendet.

in der R ein «-ständiges Wasserstoffatom oder eine «-ständige Hydroxylgruppe und R₂ eine bei Steroiden übliche Seitenkette bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein in η (S)-Stellung ungesättigtes <), ii-Oxidoallosteroid der allgemeinen Formel

CH₃

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit der elektrophilen Verbindung bei Temperaturen zwischen —40 und +44° durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung in Gegenwart von Adams Platinoxyd oder palladisicrter Aktivkohle als Katalysatoren und von Eisessig oder dessen Mischungen mit Dioxan oder Chloroform als inerten, organischen Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Epimerisicrung in Gegenwart von alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Lösungen von Alkalihydroxyden, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder Alkalialkoholaten durchführt.

7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen, welche in der 17-SteHung vorzugsweise eine der Seitenketten

CH,

CIL₁

— CH-CH=CH-C IT — C H (C IT.,)..,
CH₃ CH₃

— C H — C H X — CHX — C H --■ C H (C IT.,).,
(X bedeutet Chlor oder Brom)
CH₃

-CH-COOR₃

(R₃ bedeutet Wasserstoff oder eine Alkylgruppe)

CH,

CH-COCH.,

CH,

CH-CHO

— CO —CH,

enthalten, als Ausgangsverbindungen verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindungen solche Verbindungen verwendet, die in 3-Stellung eine Acetoxygruppe tragen.

9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Enthalogenicrung des Hydrierungsproduktes durch Behandlung mit Zink und Essigsäure vornimmt.

O 509 626/43 12.55