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Verfahren zur Herstellung eines therapeutisch aktiven Salzes
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Dextromethorphansalzes, nämlich des Dextromethorphansalicylates.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Dextromethorphan mit Sali- cylsäure umsetzt.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man die genannten
Ausgangsstoffe in Aceton um. Man kann dabei wie folgt vorgehen :
Dextromethorphan wird zunächst in Aceton suspendiert. Bevorzugt verwendet man ungefähr 1, 5 bis
3 Gew.-Teile Aceton pro Gew.-Teil Dextromethorphan. Hierauf wird der Suspension Salicylsäure zuge- fügt, vorteilhaft im Überschuss über die stöchiometrische Menge, und die Mischung, vorzugsweise bei Raumtemperatur, gerührt, bis man eine klare Lösung erhält. Man kann aber auch zunächst eine Mischung von Salicylsäure und Aceton herstellen und dieser Mischung das Dextromethorphan zugeben. Schliesslich kann man auch dem Aceton die genannten Ausgangsstoffe gleichzeitig zusetzen.
Aus der oben genannten klaren Lösung kann das Dextromethorphansalicylat, gegebenenfalls nach Filtration der Lösung, wie folgt isoliert werden : Man fügt der Acetonlösung unter Rühren Wasser zu. Um einen leicht filtrierbaren Niederschlag zu erhalten, ist es wesentlich, nur so viel Wasser zuzufügen, dass die Lösung noch klar bleibt. Fügt man nämlich zu viel Wasser zu, so scheidet sich das Dextromethorphansalicylat spontan in einer schlecht filtrierbaren Form aus. Die Bildung dieser schlecht filtrierbaren Form kann leicht an der Trübung der Lösung erkannt werden. Tritt eine solche Trübung auf, so ist es zweckmässig, Aceton zuzugeben, bis die Lösung wieder klar geworden ist.
Aus der klaren Aceton-Wasser-Lösung kann das Dextromethorphansalicylat z. B. dadurch ausgeschieden werden, dass man die Lösung mit Dextromethorphansalicylat-Kristallen impft. Auch andere, die Kristallisation fördernde Mittel, wie Kratzen an den Gefässwänden, können angewendet werden. In der Regel verläuft die Kristallisation ziemlich langsam. Sie kann bis zu einem gewissen Grade durch Rühren der Lösung gefördert werden. Zur Vervollständigung der Fällung kann, gegebenenfalls nach Filtration des bereits gebildeten Niederschlages, zum Schluss noch einmal Wasser zugegeben werden, zweckmässig bei einer Temperatur unterhalb Raumtemperatur und in einer Menge von etwa 50 bis 75% der anfangs verwendeten Wassermenge. Das auskristallisierte Dextromethorphansalicylat kann z. B. durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt werden.
Es kann sodann an der Luft getrocknet werden.
Das Dextromethorphansalicylat besitzt hustenstillende Wirkung. Auf Grund seiner besonderen Löslichkeitseigenschaften (Löslichkeit in Ölen, Mischbarkeit mit den konventionellen Salbengrundlagen) ist es besonders geeignet für die Einverleibung in äusserlich anzuwendende Hustenmittel, besonders auch in solche mit lipophilen Trägersubstanzen.
Solche äusserlich anzuwendende Hustenmittel können auf an sich bekannte Art durch Vermischen des Dextromethorphansalicylats mit einem geeigneten Trägermaterial erhalten werden. Das Trägermaterial kann von lipophilem oder hydrophilem Charakter, fest, halbfest, salbenartig oder flüssig sein. Besonders bevorzugt werden Trägersubstanzen mit lipophilen Eigenschaften. Solche Trägersubstanzen sind mit Wasser nicht mischbar und absorbieren auch kein Wasser. Als lipophile Salbengrundlage kann man z. B. Vaseline, tierische Fette usw. verwenden. Flüssige lipophile Träger sind z. B. Mineralöle, vegetabilische Öle, wie Olivenöl, Kokosnussöl und Fettsäureester, wie der Myristinsäure- oder Palmitinsäureisopropylester.
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Auch Öl-in-Wasser-Emulsionen solcher lipophiler Trägersubstanzen können verwendet werden. Als hydrophile Träger (mit Wasser mischbare, dispergierbare, oder Wasser absorbierende Träger), seien ge- nannt : Lanolin, hydrophile Vaseline, Polyäthylenglykol, Lanolin-Absorptionsbasen sowie Träger auf Basis
Gummi arabicum und Traganth.
Die Konzentration des Dextromethorphansalicylats im Träger kann innerhalb ziemlich weiter Gren- zen variieren. Im allgemeinen wird man jedoch pro Gramm Träger etwa das 0, 01- bis 20fache, zweck- mässig etwa das 0, 2- bis 10fache, der bei oraler Applikation üblichen Dosierungseinheit verwenden. Diese beträgt beim Dextromethorphan (in Form des Hydrobromids) etwa 10 - 20 mg. In der Regel wird man etwa 1 - 5 g des Präparates dünner Schicht applizieren. Neben Dextromethorphansalicylat können auch noch andere hustenlindernd wirkende Stoffe, wie die in äusserlich anzuwendenden Mitteln üblichen Ingredientien, wie Eucalyptol, Thymol oder Menthol, verwendet werden.
Beispiel l : 24 g Dextromethorphan und 13 g Salicylsäure werden zu 50 ml Aceton gegeben.
Diese Mischung wird gerührt. bis eine klare Lösung resultiert, und dann filtriert. Der Filter wird mit 25 ml Aceton gewaschen und dieses Aceton mit dem ursprünglichen Filtrat vereinigt. Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur gerührt und mit 180 ml Wasser versetzt, wobei eine klare Lösung erhalten wird. Nach Animpfen mit Dextromethorphansalicylat-Kristallen rührt man die Lösung etwa 6 h weiter. Dabei kristallisiert das Dextromethorphansalicylat langsam aus. Nach 6 h fügt man unter Rühren weitere 100 ml Wasser zu. Das Gemisch wird noch weitere 2 h unter Kühlung im Eisbad gerührt und dann filtriert. Das dabei erhaltene kristalline Produkt wird mit 50 ml eiskaltem Wasser gewaschen und hierauf bei Raumtemperatur im Vakuumexsiccator getrocknet. Man erhält so 32 g (88,3% der Theorie) Dextromethorphansalicylat in Form von reinen, farblosen Kristallen.
Beispiel 2 : 70 Gew.-Teile Vaseline werden durch Erwärmen verflüssigt und mit 0, 1547 Gew.Teilen des nach Beispiel 1 erhaltenen Dextromethorphansalicylates vermischt. Nach vollständiger Vermischung wird die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei ein salbenförmiges Produkt erhalten wird.
Das so erhaltene Präparat wurde nach der in Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 108 (1953), S. 217-223, beschriebenen Methode auf seine hustenlindernde Wirkung geprüft. Dabei wurden 20 g der erhaltenen Salbe auf geschorene Brustpartien von je zwei Hunden aufgetragen. 30, 45, 60 und 90 min nach der Applikation betrug die hemmende Wirkung auf den induzierten Hustenreiz im Mittel 17, 47,50 und 37je.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung eines Dextromethorphansalzes, dadurch gekennzeichnet, dass man Dextromethorphan mit Salicylsäure umsetzt.