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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Metallsalzen der 3-Acetyl-18B- glycyrrhetin- säure der Formel
M (Glyc) (OR), (I) in der M das Metall, Glyc eine 3-Acetyl-18ss-glycyrrhetinatgruppe und R eine Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom darstellt, m die Wertigkeit des Metalles und x Null oder eine ganze Zahl ist, die kleiner ist als m, das darin besteht, dass 3-Acetyl-18B-glycyrrhetinsäure mit einem Metallalkoholat, das vorzugsweise bis zu 4 C-Atome enthält, umgesetzt wird, und gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit Wasser behandelt wird.
Es wurde festgestellt, dass die 3-Acetyl-18ss-glycyrrhetinsäure und deren Metallsalze sehr gute heilende und entzündungshemmende Eigenschaften besitzen, die bei der Behandlung von Krankheiten des Gastrointesünal- traktes, insbesondere solchen, die durch Arzneimittel verursacht worden waren, wertvoll sind, z. B. bei der Behandlung von Magen-und Zwölffingerdarmgeschwüren oder Gastritis und Gastroduodenitis. Diese Verbindungen können überdies zur Therapie von Pharyngitis, Pharyngotracheitis, Hornhautgeschwüren, Colitis (insbesondere Colitis ulcerosa), Dermatitis, Dermatosis, Decubitalulcera, Ueera topica und varicosa, Rhagaden, Haemorrhoiden und Erosionen des Epitels der weiblichen Genitale verwendet werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Metallsalze der 3-Acetyl-18B-glycyrrhetinsäure besitzen nicht nur heilende, die Bildung von Geschwüren hemmende und entzündungshemmende Eigenschaften der freien Säure, sondern auch die pharmakologischen Eigenschaften der betreffenden Metalle, insbesondere deren antacide Wirkung.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Wismut-, Alkali-, wie Kalium-, und Erdalkalisalzen, wie Magnesium-oder Kalziumsalzen der 3-Acetyl-18B-glycyrrhetinsäure sowie von Salzen der Metalle der Gruppe III des Periodensystems, wie Aluminiumsalzen.
Bei der erfindungsgemässen Umsetzung der 3-Acetyl-18ss-glycyrrhetinsäure mit den betreffenden Metallalkoholaten werden vorzugsweise Alkoholate mit bis zu 4 C-Atomen verwendet. Die Salzbildung kann bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen in herkömmlicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, vorgenommen werden. Als organische Lösungsmittel können Alkohole, Äther, Ketone, Chlorkohlenwasserstoffe (Methylenchlorid oder Chloroform) und Äthylacetat eingesetzt werden.
Wenn die Wertigkeit des Metalles grösser als 1 ist, ist es möglich je nach dem Verhältnis der Reaktionskomponenten ein neutrales Salz oder ein basisches Salz zu erhalten.
Die basischen Salze, welche Alkoxygruppen enthalten (R = Alkyl in Formel I), können erhalten werden, indem die Salzbildungsreaktion ohne Wasser ausgeführt wird. Wenn erforderlich, können diese basischen Salze in basische Salze überführt werden, welche Hydroxylgruppen enthalten (R = H in Formel I), indem die Salze mit der stöchiometrischen Wassermenge in Kontakt gebracht werden. Es können jedoch die basische Hydroxylgruppen enthaltenden Salze auch erhalten werden, indem die Salzbildung in Gegenwart von Wasser vorgenommen wird.
So ist es z. B. möglich, mit Aluminium ein Aluminium-mono-,-di-und-tri-3-acety1-18ss-glycyrrhetinat zu erhalten, wobei im Falle der Mono-und Di-Salze die restlichen Wertigkeiten des Aluminiums durch Hy- droxyl- und/oder Alkoxygruppen abgebunden sein können.
In vielen Fällen ist die Löslichkeit dieser neuen Salze in organischen Lösungsmitteln sehr hoch, wogegen deren Wasserlöslichkeit im allgemeinen sehr gering ist.
Allgemein kann festgestellt werden, dass die Löslichkeit der Salze der 3-Acetyl-18ss- glycyrrhetinsäure mit mehrwertigen Metallen in organischen Lösungsmitteln von den basischen Salzen zu den Neutralsalzen zunimmt : Das Aluminium-tri-3-acetyl-180-glycyrrhetinat ist in Chloroform wesentlich leichter löslich als das Aluminium-mono-3-acetyl-18ss-glycyrrhetinat.
Pharmakologische Daten :
Bei diesen Versuchen wird auf nachstehende Veröffentlichungen mit Nummern Bezug genommen :
EMI1.1
7. Bonfils S., Lefeeghe S., Rossi C, und Lambling A. ; C. R. Soc. Biol. 151 [1957], S. 1149.
Giftigkeit :
Diese wurde bei männlichen Ratten des Sprague-Dawley Stammes mit einem Gewicht von 220 bis 290 g nach oraler und intraperitonealer Verabreichung untersucht, wobei die Beobachtungen während 10 Tagen vorgenommen wurden.
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Der LD 50 Wert wurde nach dem Verfahren von Litchfield und Wilcoxon (1) bestimmt.
Die Tabellen 1 und 2 zeigen die LD 50 Werte, erhalten in Ratten nach oralen bzw. intraperitonealen Verfahren.
Tabelle 1
EMI2.1
<tb>
<tb> Produkt <SEP> Behandelte <SEP> LD <SEP> 50 <SEP> mg/kg
<tb> Tiere
<tb> 3-Acetyl-18 <SEP> B-glycyrrhetinsäure <SEP> 20 <SEP> > <SEP> 3300
<tb> Aluminium-tri-3-acetyl-18 <SEP> ss- <SEP>
<tb> - <SEP> glycyrrhetinat <SEP> 20 <SEP> > <SEP> 3300
<tb>
Tabelle 2
EMI2.2
<tb>
<tb> Produkt <SEP> Behandelte <SEP> LD <SEP> 50 <SEP> mg/kg
<tb> Tiere
<tb> 3-Acetyl-18 <SEP> ss-glycyrrhetinsäure <SEP> 40 <SEP> > <SEP> 3300
<tb> Aluminium-tri-3-acetyl-18 <SEP> ss-
<tb> - <SEP> glycyrrhetinat <SEP> 40 <SEP> > <SEP> 3300
<tb>
Antiulcerogene Wirkung :
Diese wurde durch Vergleich von auf Grund der Ligatur des Pylorus gebildeten Ulcera gemäss Shay (2) untersucht.
Die Ligatur des Pylorus wurde unter leichter Ätheranästhesie mit Ratten durchgeführt, welche in Einzelkäfigen 48 h unter Bereitstellung von Wasser hungern gelassen wurden. Die Ratten wurden dann in Käfigen ohne Nahrungsmittel und ohne Wasser gehalten und nach 17 h getötet. Der Magen wurde längs der unteren Curvatur geöffnet und hinsichtlich der Bildung von Geschwüren gemäss der nachstehenden von Keyrilainen und Passonen (3) vorgeschlagenen Klassifizierung geprüft.
Klasse 1 - kleine Ulcera 0, 2 mm = Wert 1
EMI2.3
Klasse 4 - sehr grosse Ulcera 10 mm = Wert 20
Perforation = Wert 20 Es wurde dann berechnet : der Ulcerindex =
EMI2.4
EMI2.5
Anzahl der von der Bildung von Geschwüren geschützten Mägen, wobei Mägen, die nicht mehr als zwei kleine Ulcera aufwiesen als "geschützt" gewertet wurden.
Die Verabreichung der Substanzen erfolgte mit einer Magensonde und wurde 48 und 24 h vor der Ligatur des Pylorus und unmittelbar nach der Operation dreimal wiederholt.
Jede der geprüften Substanzen wurde, in Gummi arabicum suspendiert, Gruppen von 10 bis 13 Ratten verabreicht.
Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
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Tabelle 3
EMI3.1
<tb>
<tb> Behandlung <SEP> Dosen/kg <SEP> Anzahl <SEP> Anzahl <SEP> der <SEP> Ulcera <SEP> der <SEP> verschiedenen <SEP> Ulcer- <SEP> Änderung <SEP> Anzahl <SEP> der <SEP> nicht
<tb> (1) <SEP> der <SEP> Klassen <SEP> (2) <SEP> index <SEP> des <SEP> Ulcer- <SEP> ulcerierten
<tb> Ratten <SEP> index <SEP> % <SEP> Mägen <SEP> %
<tb> I <SEP> II <SEP> III <SEP> IV <SEP> V
<tb> Kontrollen
<tb> (10% <SEP> wässeri- <SEP> 20ml <SEP> 13 <SEP> 138 <SEP> 43 <SEP> 19 <SEP> 23 <SEP> 1 <SEP> 78, <SEP> 6
<tb> ges <SEP> Gummi <SEP> (138) <SEP> (215) <SEP> (190) <SEP> (460) <SEP> (20)
<tb> arabicum)
<tb> 3-Acetyl-186-
<tb> - <SEP> glycyrrhetin- <SEP> 436 <SEP> mg <SEP> 10 <SEP> 37 <SEP> 16 <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 16, <SEP> 7-78 <SEP> 30
<tb> säure <SEP> (37) <SEP> (80) <SEP> (30) <SEP> (20)
<tb> Aluminium-
<tb> -tri-3-acetyl-
<tb> -18ss-gly- <SEP> 436 <SEP> mg <SEP> 13 <SEP> 72 <SEP> 9 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 9-88 <SEP> 23
<tb> cyrrhetinat <SEP> (72) <SEP> (45)
<tb>
Anmerkungen :
EMI3.2
2. In Klammern, die Anzahl der Ulcera multipliziert mit dem Wert der verschiedenen Klassen gemäss der im Zusam- menhang mit diesen Verfahren beschriebenen Standardbewertungen.
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Wirkung auf die Heilung von Magengeschwüren :
Es wurde das Cohen und Possonier-Verfahren (6) verwendet.
Männliche Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 230 g, die 16 h ohne Nahrung gehalten worden waren, wurden 24 h nach dem Verfahren von Bonfils et al (7) in ihrer Beweglichkeit gehemmt.
Die Substanzen wurden oral verabreicht, wobei die Dosen in 2 Teilen verabreicht wurden : eine Hälfte in der Früh und eine Hälfte abends.
Ratten, welchen Gummi arabicum (der Trägerstoff der zu prüfenden Substanzen) in einer Konzentration von 10% Wasser, verabreicht worden war, wurden als Kontrolltiere verwendet.
Die Behandlung wurde 1 bis 8 Tage fortgesetzt.
In Gruppen von 8 wurden die Tiere durch Enthauptung 24 h, 3,6 und 9 Tage nach Aufhebung der Immobilisierung und 12 h nach der letzten Verabreichung der Arzneimittel getötet.
Die Mägen wurden aus den getöteten Tieren unmittelbar nach der Immobilisationsdauer (Überprüfung der ulcerogenen Wirksamkeit in dieser Periode) oder an den vorstehend angezeigten Zeiten nach Aufhebung der Immobilisierung mit physiologischer Lösung gewaschen, wonach die Schleimhaut untersucht wurde.
Es wurde die Anzahl der nicht geheilten Ulcera (U) und die Anzahl der geheilten oder gebesserten Ulcera (UH) festgehalten.
Ein Ulcerindex, basierend auf dem Verhältnis der Anzahl der in den untersuchten Mägen vorliegenden Ulcera zu der Anzahl der getöteten Tiere, wurde bei jedem der oben angegebenen Zeitabschnitte berechnet.
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Tabelle 4
EMI5.1
<tb>
<tb> Wirkung <SEP> von <SEP> 3-Acetyl-18ss-glycyrrhetinsäure <SEP> und <SEP> von <SEP> Aluminium-tri-3-acetyl-18ss-glycyrrhetinat <SEP> auf <SEP> die <SEP> spontane <SEP> Rückbildung <SEP> von <SEP> durch
<tb> Immobilisation <SEP> hervorgerufenen <SEP> Ulcera
<tb> Behandlung <SEP> Oraldosen <SEP> Anzahl <SEP> der <SEP> Ulcer-Index <SEP> am <SEP> Ende <SEP> der <SEP> Immobilisierung <SEP> nach <SEP> der <SEP> entsprechenden <SEP> Anzahl <SEP> von
<tb> mg/kg <SEP> Tiere <SEP> Tagen <SEP> (2)
<tb> (1)
<tb> 0 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 6
<tb> U <SEP> UH <SEP> U <SEP> UH <SEP> U <SEP> UH <SEP> U <SEP> UH <SEP> U <SEP> UH
<tb> Kontrollen <SEP> 2 <SEP> ml/100 <SEP> g <SEP> 8 <SEP> 6,5 <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 1,
<SEP> 6 <SEP>
<tb> (Gummi <SEP> arabicum <SEP> in <SEP> Konzentration <SEP> von
<tb> 10% <SEP> in <SEP> Wasser)
<tb> 3-Acetyl-18ss-436 <SEP> 8 <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP> 0 <SEP> 0. <SEP> 6' <SEP> 4, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP>
<tb> -glycyrrhetinsäure
<tb> Aluminium- <SEP> tri- <SEP> 436 <SEP> 8 <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 3 <SEP>
<tb> - <SEP> 3-acetyl-180- <SEP>
<tb> - <SEP> glycyrrhetinat
<tb>
U = nicht geheilte Ulcera UH = geheilte Ulcera (1) In zwei Anteilen verabreichte Dosen : die Hälfte in der Früh, die andere Hälfte abends.
(2) Anzahl der in den Mägen vorhandenen Ulcera dividiert durch die Anzahl der getöteten Tiere.
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Entzündungshemmende Wirkung :
Das Studium der entzündungshemmenden Wirkung wurde bei Ratten vorgenommen, indem Pratzenödeme, hervorgerufen durch Carraghenin gemäss Winter et al (4) und durch Brauereihefe nach Van Arman et al (5) geprüft wurden. Die zu untersuchenden Substanzen wurden intraperitoneal verabreicht.
Die erhaltenen Resultate sind in den nachstehenden Tabellen zusammengefasst :
Tabelle
EMI6.1
<tb>
<tb> Hemmung <SEP> der <SEP> durch <SEP> Carraghenin <SEP> bewirkten <SEP> Ödeme <SEP> : <SEP>
<tb> Behandlung <SEP> Dosen <SEP> Anzahl <SEP> Ödeme <SEP> Hemmung <SEP> Erfolgsbemg/kg <SEP> der <SEP> (ml <SEP> : <SEP> E. <SEP> S.) <SEP> der <SEP> urteilung
<tb> (1) <SEP> Tiere <SEP> (2) <SEP> Ödeme <SEP> % <SEP> (3)
<tb> Kontrollen-8 <SEP> 0, <SEP> 31 <SEP> fui <SEP> 0, <SEP> 007
<tb> 3-Acetyl-
<tb> - <SEP> 18 <SEP> ss- <SEP> gly- <SEP> 33 <SEP> 8 <SEP> 0,17 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 45 <SEP> P <SEP> < <SEP> 0,001
<tb> cyrrhetinsäure <SEP> 109 <SEP> 8 <SEP> 0,04 <SEP> :
<SEP> 0, <SEP> 003 <SEP> 87 <SEP> P <SEP> < <SEP> 0,001
<tb> Kontrollen-8 <SEP> 0, <SEP> 28 <SEP> ¯ <SEP> 0, <SEP> 007
<tb> Aluminium-
<tb> -tri-S-ace- <SEP> 33 <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 17 <SEP> 0, <SEP> 007 <SEP> 39 <SEP> P <SEP> > <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP>
<tb> tyl-18ss-glycyrrhetinat <SEP> 109 <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 14 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 50 <SEP> P <SEP> > <SEP> 0,001
<tb>
1) Zweimal intraperitoneal verabreichte Dosis : 30 min vor und 1 h nach der subplantaren
Injektion von Carraghenin (0, 1 ml einer 1% Suspension).
2) Durchschnittsvolumen der Ödeme, bestimmt 3 h nach der Injektion des Carraghenins, d. i. die Zeit, in welcher das maximale Volumen der Ödeme in den Kontrolltieren er- reicht war.
3) Erfolgsbeurteilung, abgeleitet von Student "t", berechnet mit Bezug auf den mit den
Kontrolltieren erhaltenen Durchschnitt.
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Tabelle
EMI7.1
<tb>
<tb> Hemmung <SEP> der <SEP> durch <SEP> Brauereihefe <SEP> bewirkten <SEP> Ödeme <SEP> : <SEP>
<tb> Behandlung <SEP> Dosen <SEP> Anzahl <SEP> Ödeme <SEP> Hemmung <SEP> Erfolgsbemg/kg <SEP> der <SEP> (mit <SEP> E. <SEP> S.) <SEP> der <SEP> urteilung
<tb> (1) <SEP> Tiere <SEP> (2) <SEP> Ödeme <SEP> % <SEP> (3)
<tb> Kontrollen-8 <SEP> 0, <SEP> 31 <SEP> 0, <SEP> 003 <SEP>
<tb> 3-Acetyl-
<tb> - <SEP> 18 <SEP> ss- <SEP> gly- <SEP> 33 <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 16d=0, <SEP> 01 <SEP> 48 <SEP> P <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP>
<tb> cyrrhetinsäure <SEP> 109 <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 07 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> :
<SEP> 0, <SEP> 003 <SEP> 77 <SEP> P <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP>
<tb> Kontrollen-8 <SEP> 0, <SEP> 29 <SEP> 0, <SEP> 003 <SEP>
<tb> Aluminium-
<tb> -tri-S-ace- <SEP> 33 <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 003 <SEP> 55 <SEP> P <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP>
<tb> tyl-18ss <SEP> - <SEP>
<tb> - <SEP> glycyrrhetinat <SEP> 109 <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 0, <SEP> 003 <SEP> 65 <SEP> P <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP>
<tb>
1) Intraperitoneal verabreichte Dosen 30 min vor der subplantaren Injektion von Brauerei- hefe (0, 1 ml einer 21o Suspension).
2) Durchschnittsvolumen der Ödeme, gemessen 1 h nach der Injektion der Brauereihefe, d. i. die Zeit, in welcher das maximale Volumen der Ödeme in den Kontrolltieren vorlag.
3) Erfolgsbeurteilung abgeleitet von Student "t", berechnet mit Bezug auf den mit den
Kontrolltieren erhaltenen Durchschnitt.
Das erfindungsgemässe Verfahren soll an Hand der nachstehenden Beispiele ohne Einschränkung auf dieselben erläutert werden.
Beispiel1 :HerstellungvonAluminium-tri-3-acetyl-18ss-glycyrrhetinat
15, 38 g 3-Acetyl-18ss-glycyrrhetinsäure, gelöst in 500 ml Chloroform, wurden einer Lösung von 2, 04 g Aluminiumisopropylat in 50 ml Chloroform zugesetzt.
EMI7.2
3-acetyl-4, 08 g Aluminiumisopropylat, gelöst in 50 ml Methylenchlorid, wurden 30, 76 g 3-Acetyl-18B- gly- cyrrhetinsäure, die in 200 ml Methylenchlorid suspendiert war, zugesetzt. Es wurde bis zur vollständigen Auflösung gerührt und sodann auf ungefähr 50 ml eingedampft und in 200 ml Hexan eingegossen. Nach Filtrieren wurde das Aluminium-tri-3-acetyl-18ss-glycyrrhetinat in Form eines weissen amorphen leichten Pulvers erhalten.
Beispiel3 :HerstellungvonMagnesiummonomethoxymono-3-acetyl-18ss-glycyrrhetinat
Eine Lösung von 0, 48 g Magnesiumspänen in 100 ml Methanol wurde 103 g3-Acetyl-18ss-glycyrrhetin- säure in 500 ml Methanol zugesetzt.
Sodann wurde 30 min unter Rückfluss erhitzt und hierauf das Lösungsmittel zur Trockne eingedampft. Man erhielt das Magnesiummonomethoxymono-3-acetyl-18ss-glycyrrhetinat als weisses Pulver, F =308bis313 C,
EMI7.3
in 500 ml Methanol zugesetzt.
Es wurde 30 min unter Rückfluss erhitzt, wonach 100 ml Methanol mit einem Gehalt von 4 ml Wasser zugesetzt wurden, die Lösung 15 min unter Rückfluss erhitzt und sodann zur Trockne eingedampft wurde. Man erhielt Magnesiummon-3-acetyl-18ss-glycyrrhetinat als weisses Pulver, F = 320 bis 3250C (Zers).
EMI7.4