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Verfahren zur Herstellung von neuen, im Cyclohexenring substituierten 4-Pheny1cyclohex-3- bzw.-4-en-Verbindungen
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und
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das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 2-Äthyl-3-methyl-4-carboxycyclohexanon mit einem Grignardreagens, wie Phenylmagnesiumbromid, zur Reaktion bringt und die erhaltene 2-Methyl-3- - äthyl-4-phenyl-4-hydroxycyclohexancarbonsäure dehydratisiert, wobei man die Dehydratisierung zweckmässig in heissem Eisessig mit p-Toluolsulfonsäure durchführt.
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bonsäuren und deren Derivaten.
Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Verbindungen besitzen die allgemeinen Formeln Formeln
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und
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Gruppe-CHO oder-COOH, eine Gruppe-COOReine Gruppe -CHpR4 (R4 ist eine Äther bildende Gruppe) : Methyl oder Äthyl : Wasserstoff oder Methyl und R"'Methyl oder Äthyl darstellen, mit der Massgabe, dass R nicht eine Carboxylgruppe sein kann, wenn R'Methyl, R"Wasserstoff und R'"Äthyl bedeuten.
Die gemäss dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Verbindungen sind hochwirksame, oral zu verabreichende, geburtenverhindernde Mittel bei Ratten, Mäusen, Kaninchen und Hunden, die mit einer, diese Verbindungen enthaltenden Nahrung gefüttert werden. Insbesondere hemmen sie die Fruchtbarkeit von weiblichen Tieren. Die Verbindungen besitzen keine antiovulatorische, sondern eine antizygotische Wirkung, üben also eine Wirkung auf das befruchtete Ei aus ; sie verhindern die normale Zellteilung der befruchteten Eizelle und wirken auf diese Weise geburtenverhindernd.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mit Phenylmagnesiumbromid zur Reaktion bringt und die erhaltene Verbindung der Formel
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in der R', R"und R'"die vorgenannte Bedeutung haben und Y die Carboxyl- oder eine Carbalkoxygruppe darstellt, dehydratisiert, und für den Fall, dass Y die Carboxylgruppe ist, die Säure in ein
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diert.
Die zweckmässige Reaktionsfolge für die Herstellung der neuen Verbindungen nach dem Verfahren der Erfindung wird wie folgt erläutert :
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Phenylmagnesiumbromid mit Hydroxysäuren gebildet. Das beispielsweise eingesetzte 2-Äthyl-3-methyl-4-carboxycyclohexanon wird nach dem Verfahren gemäss der USA-Patentschrift Nr. 2,582,253 her-
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Eisessig und p-Toluolsulfonsäure umgewandelt.
Bei der dargestellten Reaktionsfolge besteht die Ausgangsverbindung entweder aus 2-Äthyl-3-methyl-4-carboxycyclohexanon oder aus folgenden Cyclohexanonen :
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Die geburtenverhindernde Wirkung von 2-Methyl-3-äthyl-4-phenylcyclohex-4-encarbonsäure und von Äthinylöstradiol wurde nach dem folgenden Verfahren bestimmt :
Eine Versuchsgruppe von Ratten, bestehend aus 10 Weibchen und 4 Männchen, wurde abgesondert.
Die zu testenden Substanzen wurden mit einer Grundnahrung"Purina Laboratory Chow" gemischt, und die abgesonderten Ratten beiderlei Geschlechts wurden mit der die zu prüfende Verbindung enthaltenden Grundnahrung für einen Zeitabschnitt von 7 Tagen gefüttert. Die Ratten wurden dann zur Fortpflanzung im Verhältnis von 2 Männchen zu 5 Weibchen pro Käfig eingesperrt und konnten sich während einer Zeitspanne von 15 Tagen frei befruchten, wobei sie während dieser Zeit mit der Grundnahrung gefüttert wurden, die die zu testende Verbindung enthielt. Die Geschlechter wurden dann abgesondert und nur mit Grundnahrung gefüttert. Eine Kontrollgruppe von Tieren wurde in gleicher Weise behandelt mit der Ausnahme, dass die Grundnahrung nicht die zu testende Verbindung enthielt.
Der tatsächliche Verbrauch der Verbindung durch die zu testenden Ratten wurde aus den Aufzeichnungen der Nahrungsaufnahme berechnet. Das Werfen während einer Zeitspanne von 21 Tagen, die auf die Befruchtungsperiode folgte, wurde beobachtet. Am Ende der Zeitspanne von 21 Tagen wurden die männlichen und weiblichen Ratten in einem Verhältnis von 2 Manchen zu 5 Weibchen pro Käfig zur Befruchtung eingesperrt und das Gebären bzw. Werfen von Jungen beobachtet zur Bestimmung, ob das Mittel irgendeine nachhaltige Wirkung auf die Fähigkeit der Ratten, Junge zu werfen, hatte.
Die geringsten Mengen von 2-Methyl-3-äthyl-4-phenylcyclohex-4-encarbonsäure und Äthinyl- östradiol, die das Gebären bei Ratten verhindern, betrugen 0, 011 und 0, 010 mg/kg Körpergewicht und Tag. Weder die 2-Methyl-3-äthyl-4-phenylcyclohex-4-encarbonsäure noch das Äthinylöstradiol hatten irgendeine nachhaltige Wirkung in bezug auf die Fähigkeit der Ratten, Junge zu werfen.
Es wurden ferner umfassende Unfruchtbarkeitsversuche an Ratten unter Verwendung der Verbindung ORF 4568 (2-Methyl-3-äthyl-4-phenylcyclohex-4-enmethanol) durchgeführt. Diese Versuche waren nicht nur antizygotische Versuche.
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<tb> :Intragastrische <SEP> Prozentsatz <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> in <SEP> Il <SEP> gtkg <SEP> Ra <SEP> tten <SEP> mit
<tb> ORF <SEP> : <SEP> Körpergewicht <SEP> : <SEP> Würfen <SEP> : <SEP>
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<tb> Intragastrische <SEP> Prozentsatz
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> in <SEP> tfg/kg <SEP> Ratten <SEP> mit
<tb> ORF <SEP> : <SEP> Körpergewicht <SEP> : <SEP> Würfen <SEP> :
<SEP>
<tb> 4568 <SEP> 1 <SEP> 100
<tb> 5 <SEP> 33
<tb> 10 <SEP> 0
<tb>
+) = ORF 3858 ist 2-Methyl-3-äthyl-4-phenyl- cyclohex-4-encarbonsäure
Die nachfolgenden Beispiele sind nur zur Erläuterung angegeben und sollen den Schutzbereich der Erfindung nicht begrenzen.
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einer 500 ml-Saugflasche gelöst. Die Lösung wird während des Zusatzes einer frisch hergestellten Lösung von 25 g Natriumhydroxyd in 15 ml destilliertem Wasser und 50 ml Methanol gerührt.
Die Lösung wird unter Vakuum eingeengt und man erhält 16, 5 g einer weissen, festen Masse, die nach Umkristallisation zu einer Ausbeutemenge vpm 10, 55 g des Natriumsalzes der 2-Methyl-3-äthyl-4-phenylcyclohex-4-encarbonsäure vom Fp. = 268 bis 2700C führt.
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2 : 2-Methyl-3-ättyl-4-phenylcyclohex-4-encarbonsäuremethylester :Saugflasche gebracht. Die Mischung wird unter Zusatz von 25, 2 ml Dimethylsulfat gerührt. Das Rühren wird 20 min fortgesetzt, und der Mischung werden 400 ml einer Mischung aus destilliertem Wasser und Eis mit 0, 5 g Kaliumcarbonat zugesetzt. Die Mischung wird 1 h bei -50C stehengelassen, worauf sie filtriert, der Filterkuchen mit Wasser gewaschen und über Nacht an der Luft getrocknet wird. Auf diese
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gesetzt. Es findet eine exotherme Reaktion statt.
Nach dem Kühlen werden die erhaltenen Klumpen zerdrückt und über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsprodukt wird unter Rühren in ein 800 ml-Becher- glas mit 250 mol 5niger Chlorwasserstoffsäure gemischt mit Eis gegossen. Es werden 3 Methylenchlorid-
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In gleicher Weise erhält man 2-Methyl-3-äthyl-4-phenylcyclohex-3-enmethanol vom Fp. = 58 bis 590C (nach Umkristallisation aus Hexan).
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In eine 250 ml-Flasche werden 1, 0 g 2-Methyl-3-äthyl-4-phenylcyclohex-4-enmethanol (hergestellt gemäss Beispiel 3), 100 ml Methylenchlorid und 40 g aktiviertes Mangandioxyd gebracht. Die Suspension wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Es werden zusätzliche 10 g aktiviertes Mangandioxyd zugesetzt, und das Rühren wird weitere 20 h fortgesetzt.
Die Mischung wird filtriert und der Filterrückstand mit Methylenchlorid gewaschen. Nach der Einengung des Filtrats werden 850 mg eines orangegelben Sirups erhalten. Beim Zerreiben mit 50 ml Pentan bleiben 230 mg eines Nebenproduktes zu-
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ÀÀmax = 5, 83 ; 6, 95 ; 7, 26 ; 11, 82 ; 13, 18 ; 14, 28 bL (unverdünnt).
In gleicher Weise erhält man 2-Methyl-3-äthyl-4-phenylcyclohex-3-encarboxaldehyd; die IRKurve des As-Isomers zeigt die folgenden Maxima ÀÀmax = 5,78; 6,81; 7,23; 13,17 14,26 (unverdünnt).
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Reaktion mit Thionylchlorid in das Säurechlorid umgewandelt. Das Säurechlorid wird in 2 ml Methyllenchlorid gelöst, und diese Lösung wird zu 12 Tropfen Pyrrolidin während des Spülens mit Methylenchlorid zugesetzt. Die Phiole wird zur Entfernung des grössten Teils des Lösungsmittels erhitzt. Der Rückstand wird in Hexan und in verdünnten, wässerigem Ammoniumacetat gelöst und einer Kaliumbicarbonatwaschung unterworfen, gefolgt von einer Filtration über wasserfreies Kaliumcarbonat. Die Einengung unter einem Stickstoffstrom führt zu 260 mg eines strohgelben Öls, das beim Kratzen kristallisiert.
Die Kristalle werden mit wenigen Tropfen Pentan auf eine Kachel gepresst. Man erhält 162 mg 2-Methyl-3-äthyl-4-phenylcyclohex-4-encarbonsäurepyrrolidid vom Fp. = 101 bis 106 C.
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Thionylchlorid in das Säurechlorid umgewandelt. Überschüssiges Thionylchlorid wird durch Evakuieren entfernt. Das Säurechlorid wird unter Rühren einer 125 ml-Saugflasche mit 20 ml 1, 2-Dimethoxyäthan zugesetzt, der flüssiges Ammoniak zugefügt wird, bis die Mischung heftig brodelt. Die Mischung wird in einem -50C Bad gekühlt. Dann wird die Mischung 10 min bei Raumtemperatur geschüttelt, und es werden 75 ml destilliertes Wasser unter Rühren zugesetzt. Die Mischung wird über Nacht bei OOC stehengelassen und filtriert mit Wasserwaschungen.
Nach dem Trocknen unter Vakuum werden 390 mg eines
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7 ml Chlorofrm gelöst. Dieser Lösung werden 1, 4 ml Cyclopentanondimethylketal, 3 Tropfen Methanol und 2 mg Sulfosalicylsäure zugesetzt. Die citronengelbe Lösung wird 13 min auf einem Dampfbad erhitzt, bis das Schäumen abnimmt und die Farbe leicht bräunlich wird. Die Lösung wird mit 2 Tropfen N-Äthylmorpholin alkalisch gemacht, zur Entfernung von Chloroform evakuiert und mit 20 ml ammoniakalischen Wasser verdünnt. Die Methylenchloridextrakte werden über wasserfreies Kalium-
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9 ml trockenem 1, 2-Dimethoxyäthan und 0,92 ml 2,3-Dihydropyran gelöst. Ein halber Tropfen 3n- - Chlorwasserstoffsäure wird als Katalysator zugesetzt, und die Lösung wird 3, 5 h auf 500C erhitzt.
Nach der Einengung unter Vakuum werden dem Rückstand 3 Tropfen N-Äthylmorpholin und 15 ml ammoniakalisches Wasser zugesetzt. Die gebildete Ölschicht wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt über wasserfreies Kaliumchlorid filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und führt zu 0, 8 1-(Tetra- hydro-2'-pyranyloxymethyl)-2-methyl-3-äthyl-4-phenylcyclohexen- (4) als trüben gelben Sirup.
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Das Lithiumsalz des 2, 3-Dimethyl-4-carboxycyclohexanons wird wie folgt hergestellt :
90 mMol 2, 3-Dimethyl-4-carboxycyclohexanon in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran werden mit 90 mMol Lithiumhydrid neutralisiert.
In eine 500 ml-Dreihalsflasche mit Rührer werden 81 ml einer 3-molaren Phenylmagnesiumbromid-Ätherlösung gebracht und dazu 130 ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben. Unter Rühren werden 17 g des Lithiumsalzes des 2, 3-Dimethyl-4-carboxycyclohexanons in 110 ml trockenem Tetrahydrofuran der Flasche zugesetzt. Die Mischung wird gerührt und 30 min unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Mischung gekühlt und durch Zusatz von 122 ml 3n-Chlorwasserstoff- säure hydrolysiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und mit Natriumhydroxyd extrahiert. Die alkalischen Extrakte werden mit konz. Chlorwasserstoffsäure bis pH 1 angesäuert. Die Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert und über Aktivkohle und wasserfreiem Magnesiumsulfat filtriert und führt zu 28 g eines goldgelben Sirups.
Der Sirup wird durch Kochen in90 ml Essigsäure mit 200 mg Jod deshydratisiert. Nach 7 min Kochen werden 60 ml Wasser mit 150 mg Natriumbisulfit zugesetzt. Während des Kühlens werden allmählich 30 ml Aceton zugesetzt. Die Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt durch Chro-
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matographie auf Kieselsäure in 2 Fraktionen getrennt. Die fraktionierte Kristallisation führt zu 175 mg 2,3-Dimethyl-4-phenylcyclohex-3-encarbonsäure vom Fp. = 145 bis 150 C, und 340 mg 2, 3-Dime- thyl-4-phenylcyclohex-4-encarbonsäure vom Fp. = 120 bis 1260C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, im Cyclohexenring substituierten 4-Phenylcyclohex-3- bzw. -4-en-Verbindungen der allgemeinen Formeln
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und
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-CHO oder -COOH,dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mit Phenylmagnesiumbromid zur Reaktion bringt und die erhaltene Verbindung der Formel
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in der R', R" und R"' die vorgenannte Bedeutung haben und Y die Carboxyl- oder eine Carbalkoxygruppe darstellt, dehydratisiert, und für den Fall, dass Y die Carboxylgruppe ist, die Säure in ein Metallsalz oder einen Ester oder ein Amid umwandelt oder die 1-Carboxygruppe zur Hydroxymethylgruppe reduziert und gewünschtenfalls die Hydroxymethylgruppe veräthert oder zur Formylgruppe oxydiert.
2. Verfahren zur Herstellung des 2-Methyl-3-äthy 1-4-phenylcyclohex -encarbonsäuremethyl-