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Verfahren zur Herstellung von ungesättigten aliphatischen Verbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ungesättigten aliphatischen Verbindungen. Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel CH,- (CH - (C ; =C- CH -X worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4 und X ein Halogenatom (z. B.
Chlor, Brom oder Jod) be- deuten, in Anwesenheit eines Kupfer- (I)-salzes mit einem Alkohol der allgemeinen Formel CH= C-CH - (CH -OH worin n eine ganze Zahl von 0 bis 8 bedeutet, in einer Grignardreaktion kondensiert und das Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel
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worin m und n die vorstehend angegebene Be- deutung haben, erwünschtenfalls in beliebiger Reihenfolge einer oder mehreren Reaktions- stufen unterwirft, umfassend partielle Hydrierung der Dreifachbindungen zu Doppelbindungen und Halogenierung mittels Phosphortrichlorid, -bromid oder-jodid, gefolgt von einer Carboxylierung der gebildeten Halogenverbindung.
Die Kondensation wird zweckmässigerweise so durchgeführt, dass man zuerst ein Halogenmagnesiumderivat des in der Reaktion verwendeten Alkohols herstellt und dieses Derivat hierauf mit der Halogenverbindung in Anwesenheit eines Kupfer- (I)-salzes, z. B. Kupferchlorid oder vorzugsweise Kupfercyanid, umsetzt. Das Halogenmagnesiumderivat stellt man vorzugsweise in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und bei niederer Temperatur, z. B. 0 , her. Es ist zweckmässig, zur Herstellung des Halogenmagnesiumderivates ein Alkylmagnesiumhalogenid zu verwenden. Da die Alkoholgruppe ebenfalls mitreagiert, ist es notwendig, das Alkylmagnesiumhalogenid in zweimolekularer Menge zu verwenden.
Hierauf wird dieses Derivat mit der Halogenverbindung in Anwesenheit des Kupfersalzes in Tetrahydrofuran mit der Halogenverbindung zur Reaktion gebracht, wobei man zweckmässigerweise die Reaktion bei Rückflusstemperatur durchführt. Vorteilhafterweise arbeitet man in einer Stickstoffatmosphäre.
Die erste Stufe der Umwandlung der Alkohole in die entsprechenden Säuren, die Halogenierung, wird zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Diäthyläther, durchgeführt. Dabei ist es vorteilhaft, mit den Reak- tionskomponenten ein Säurebindemittel, wie z. B.
Pyridin, zuzusetzen. Zum Beispiel kann man eine Lösung von Nonadecatetrainol in Diäthyl- äther, der eine geringe Menge Pyridin enthält, portionenweise mit der Lösung eines Phosphortrihalogenides in Diäthyläther behandeln, und die Reaktion durch Erhitzung am Rückfluss während einiger Stunden vervollständigen.
Die zweite Stufe, die Carboxylierung, kann z. B. durch Umsetzung des Halogenides mit Magnesium und Carboxylierung der gebildeten, Magnesium enthaltenden Verbindung durchgeführt werden.
Dabei ist es vorteilhaft, das Halogenid mit dem Magnesium dann zur Umsetzung zu bringen, wenn das letztere sich in Reaktion mit einem niederen Alkylhalogenid befindet. Diese Art der Reaktion wird zweckmässig in Diäthyl- äther als Lösungs- oder Verdünnungsmittel durchgeführt. Die Reaktion kann auch durch Verwendung von aktivem Magnesium, z. B.
Gilman's Kupfer-Magnesium-Legierung (Rec. trav. 47 [1928], 19) in Anwesenheit einer geringen Menge eines niederen Alkylhalogenides durchgeführt werden.
Auch die vorstehend beschriebene Halogenierung und Carboxylierung wird zweckmässigerweise in einer inerten Atmosphäre durchgeführt, da sowohl die Ausgangsmaterialien als auch die Reaktionsprodukte der Oxydation unterworfen sind.
Die Reduktion der gemäss dem erfindunggemässen Verfahren erhaltenen ungesättigten Alkohole und Säuren zu den entsprechenden Verbindungen, in welchen jede der Dreifachbindungen durch Zweifachbindungen ersetzt ist, kann durch Hydrierung mit einem Katalysator,
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der selektiv die Reduktion der Dreifachbindungen zu Zweifachbindungen katalysiert, durchgeführt werden. Zweckmässigerweise verwendet man blei- vergiftete Palladiumkatalysatoren, die als Lindlar-
Katalysatoren bekannt sind.
Die im erfindungsgemässen Verfahren als Aus- gangsmaterialien verwendeten Halogenverbindun- gen können alle ausgehend von Pentylbromid und Propargylalkohol hergestellt werden. So kann das l-Brom-octin- (2) durch Erhitzen von
Pentylbromid mit einem Di- (magnesiumbromid)- derivat des Propargylalkohols in Anwesenheit von Kupferchlorid und Halogenieren des erhaltenen Octin- (2) -01- (I) mit Phosphortrihalo- genid erhalten werden.
Die höhermolekularen Halogenverbindungen können stufenweise aus den niedermolekularen Verbindungen durch Wiederholung dieser Reaktionsstufen erhalten werden. l-Brom-octin- (2) kann auch durch Reaktion von Acetylen mit Amylbromid in flüssigem Ammoniak, Kondensation des erhaltenen Heptin- (1) mit Formaldehyd in einer Grignardreaktion, Hydrolyse des erhaltenen Magnesiumbromidderivates von Octin- (2) -01- (I) und Behandeln des so gebildeten, Alkohols mit Phosphortribromid in Anwesenheit von Pyridin hergestellt werden.
Die gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren ungesättigten Alkohole sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden ungesättigten Säuren, welche den essentiellen Fettsäuren zuzurechnen sind. Bei verminderter Zufuhr dieser Säuren durch die Nahrung treten Mangelerscheinungen auf. Durch entsprechenden Zusatz dieser Säure zu Lebensmitteln bzw. Futtermitteln kann diese Ausfallerscheinung beseitigt werden. Die Säuren können auch zur Behandlung von entzündlichen oder schuppenden pathologischen Hautveränderungen und in der Therapie der Arteriosklerose Verwendung finden. Die Alkohole selbst sind den entsprechenden Säuren noch überlegen, da einerseits die Umwandlung in die Säure im Organismus erfolgt und anderseits die Alkohole peroral oder percutan besser resorbiert werden als die Säure.
Bei ihrer Anwendung zur Behandlung entzündlicher Prozesse bieten die Alkohole gegenüber den Säuren Vorteile, da die durch sie verursachte Reizung der Haut geringer ist.
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rührt wird. Im Anschluss daran werden 47, 25 g (0, 25 Mol) l-Brom-octin- (2) in 20 ml Tetrahydrofuran während einer halben Stunde zugesetzt und die Reaktionsmischung unter Stickstoff während 24 Stunden am Rückfluss erhitzt, worauf weitere 0, 4 g Kupferchlorid zugesetzt werden und das Erhitzen unter Rückfluss für weitere 36 Stunden aufrechterhalten wird. Man entfernt das Tetrahydrofuran im Vakuum und behandelt den Rückstand mit Eis und Schwefelsäure, extrahiert dreimal mit Äther, wäscht die Extrakte mit Natriumcarbonatlösung und Wasser und trocknet über Natriumsulfat und Natriumcarbonat.
Hierauf verdampft man den Äther und destilliert den Rückstand, wobei 33, 7 g (82%) Undecadiin- (2, 5)-ol- (1) vom Siedepunkt
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0029 mm1, 4825.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Brom- octin- (2) kann auf folgende Weise erhalten werden :
6 l flüssiges Ammoniak werden mit Acetylen gesättigt, indem man Acetylengas während 30 Minuten in die Flüssigkeit einleitet. Unter Rühren und weiterem Einleiten von Acetylen in die Lösung werden 161 g (7 Mole) Natrium während 3 Stunden portionenweise zugesetzt. Nach jedem Zusatz wird die Farbe tief blau ; sobald die Farbe verblasst, wird weiter Natrium zu- gesetzt. Wenn der Zusatz von Natrium vollständig ist, wird die Mischung während weiteren 30 Minuten gerührt und hierauf das Einleiten von Acetylen unterbrochen. 1057 g (7 Mole) Amylbromid werden tropfenweise während 3 Stunden zugesetzt und die Mischung während weiteren 6 Stunden gerührt.
Man lässt den Ammoniak verdampfen, bis sich das Volumen
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lösung langsam zugesetzt werden. Nach Zusatz von 1500 ml Wasser wird die wässerige Phase abgetrennt und das Rohprodukt mit 150 ml Wasser, 120 ml 6n Salzsäure und 150 ml 2 n Natriumcarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen über Kaliumcarbonat/Natriumsulfat wird das Produkt bei Atmosphärendruck destilliert, wobei 573, 6 g (85, 5%) Heptin- (l) vom Siedepunkt 98-1050 erhalten werden ; n = 1, 4095.
Man stellt Äthylmagnesiumbromid her, indem man 786 g (7, 2 Mole) Äthylbromid in 600 ml trockenem Äther unter Rühren tropfenweise während 7 Stunden zu 174 g Magnesiumspänen in 1200 ml trockenem Äther zusetzt, so dass ein leichter Rückfluss aufrechterhalten wird. Man dekantiert die Lösung von überschüssigen Magnesiumspänen und fügt der Äthylmagnesiumbromidlösung während 2 Stunden 690 g (7, 2 Mole) Heptin- (l) zu, rührt während einer weiteren Stunde und erhitzt schliesslich am Rückfluss während 2 Stunden. 330 g Paraformaldehyd werden bei 180-1900 erhitzt und das entstehende Formaldehydgas in die lebhaft gerührte Heptinyl-magnesiumbromidlösung bei 0 eingeleitet. Nach etwa 4 Stunden ist die Reaktion
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vollständig.
Die erhaltene Mischung wird zu 1900 ml 4 n Schwefelsäure und Eis gegossen und die Säuremischung zweimal mit je einem Liter Äther extrahiert. Die Extrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet, der Äther verdampft und der Rückstand durch eine kurze Vigreuxkolonne destilliert. Man erhält 711, 3 g
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6%) Octin- (2) -01- (I)(5, 54 Mole) Octin- (2) -01- (I) in 900 ml trockenem Äther und 112 ml trockenem Pyridin werden tropfenweise unter Kühlung während 50 Minuten 210, 3 ml (2, 21 Mole) Phosphortribromid zugesetzt. Die Mischung wird während 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, gekühlt und unter Rühren zu 2, 25 I Eiswasser gesetzt.
Die Mischung wird dreimal mit je 700 ml Äther extrahiert, die vereinigten Extrakte werden über Calciumchlorid getrocknet und filtriert, und der Äther wird durch Destillation entfernt. Nach De-
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Beispiel 2 : 178, 6 ml (0, 344 Mol) einer 1, 928 n ätherischen Äthylmagnesiumbromidlösung werden durch Abdestillieren von 100 ml Äther konzentriert. Der Rückstand wird gekühlt und mit 100 ml trockenem, peroxydfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Hierauf gibt man zu der gerührten Lösung bei 0 10, 29 g (0, 1836 Mol) Propargylalkohol in 20 ml Tetrahydrofuran tropfenweise während einer Stunde zu. Die Reaktionsmischung rührt man bei Raumtem- peratur während 1¯1/2 Stunden und erhitzt sie während l- Stunden am Rückfluss.
Die Äthanentwicklung ist etwas geringer als die theoretisch berechnete. Die Mischung wird gekühlt, mit 0, 9 g Kupferchlorid versetzt und während einer halben Stunde gerührt. Hierauf setzt man unter Rühren während einer halben Stunde 26, 06 g I-Brom-undecadiin- (2, 5) in 20 ml Tetrahydrofuran zu und erhitzt am Rückfluss unter Stickstoff während insgesamt 60 Stunden, wobei nach den ersten 24 Stunden weitere 0, 4 g Kupferchlorid zugesetzt werden. Nach Entfernen des Tetrahydrofurans im Vakuum wird der Rückstand zu einer Mischung von Eis und Schwefelsäure gesetzt und dreimal mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat und Kaliumcarbonat getrocknet. Man entfernt den Äther und erhält 27 g eines braunen Öls.
Das Öl wird in Petroläther (40-60 ) gelöst und in einem Aceton/Kohlensäurebad gekühlt, worauf sich Tetradecatriin- (2, 5, 8) -01- (1) als Kristalle abscheiden, welche abfiltriert und im Exsiccator über Paraffinwachs getrocknet werden. Man erhält 16 g eines Produktes vom Schmelzpunkt 27, 5-29, 5 o.
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(2, 5)28, 97 g Undecadün- (2, 5)-ol- (1) werden in 125 ml Äther und 0, 45 g Pyridin gelöst. Zu der gerührten Lösung werden bei Raumtemperatur tropfenweise während einer halben Stunde 17, 24 g Phosphortribromid zugesetzt, wobei die Reaktionswärme den Äther gerade auf Rückflusstemperatur hält. Die Reaktionsmischung wird während 3 Stunden in Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Sie wird hierauf gekühlt, in Eis gegossen und dreimal mit Äther extrahiert.
Die Extrakte werden mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers
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Beispiel 3 : 0, 16 Mol einer Standardlösung von Äthylmagnesiumbromid in Äther wird bei etwa 20'unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand bei 0 mit 70 ml trockenem Tetrahydrofuran behandelt. Hierauf werden bei 00 tropfenweise 7, 84 g (0, 08 Mol) Hexin- (5) -01- (I) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die erhaltene Suspension wird am Rückfluss während 1-1/2 Stunden erhitzt, auf 0'abgekühlt und mit 0, 5 g wasserfreiem Kupfercyanid behandelt und hierauf mit 6, 63 g (0, 025 Mol) 1-Brom-tetradecatriin- (2, 5, 8) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt.
Diese und die folgenden Reaktionen werden unter Stickstoff durchgeführt. Die Mischung wird gerührt und am Rückfluss während 18 Stunden erhitzt, worauf man abkühlt und das Reak- tionsgemisch in eine Mischung von 150 ml Wasser, 6, 6 ml konzentrierter Schwefelsäure und Eis giesst. Das erhaltene Öl wird dreimal mit je
100 ml Diäthyläther extrahiert und die Extrakte mit Kaliumcarbonat und Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wird, das beim Stehen kristallisiert.
Nach Umkristallisieren aus 100 ml Leichtpetroleum (Siedebereich 40-60 ) mit einem Zusatz von 5 ml Äther werden 6, 1 g (86, 5%) Eicosatetrain- (5, 8, 11, 14) -01- (1) als cremegefärbte Plättchen vom Schmelzpunkt 47, 5-500 erhalten. Eine weitere Umkristallisation aus 100 ml Leichtpetroleum (Siedebereich 40-60 ), der 15 ml Diäthyläther enthält, hat eine Steigerung des Schmelzpunktes auf 51-52'zur Folge.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Brom- tetradecatriin- (2, 5, 8) kann auf folgende Weise erhalten werden :
Zu 16 g Tetradecatriin- (2, 5, 8) -01- (I) in 80 ml trockenem Äther und 0, 1 g Pyridin werden während einer halben Stunde tropfenweise 2, 72 ml Phosphortribromid in 15 ml Äther unter Durchleiten eines Stickstoffstromes eingetragen. Die Reaktionsmischung erhitzt man am Rückfluss während 3 Stunden auf einem Wasserbad. Hierauf wird die Mischung gekühlt, in Eis gegossen und dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden zweimal mit 2 n Natriumcarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, wobei man Stickstoff über die Lösung
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leitet.
Die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther abgedampft, wobei 18 g eines braunen Sirups von rohem 1-Bromo-tetradecatriin- (2, 5, 8) erhalten werden, welches direkt weiterverwendet werden kann.
Beispiel 4 : Man kondensiert unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 3 angegeben den Grignardkomplex von 6, 72 g (0, 08 Mol) Pentin- (4) -01- (1) mit 6, 63 g (0, 025 Mol) l-Brom- tetradecatriin- (2, 5, 8) in Anwesenheit von wasserfreiem Kupfercyanid um, wobei man nach Umkristallisieren aus 100 ml Leichtpetroleum (Siedebereich 40-60 ), der 10 ml Äther enthält,
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teren Umkristallisation aus 50 ml Leichtpetroleum (Siedebereich 40-60 ), der 15 ml Äther
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chen vom Schmelzpunkt 50, 5-52, 5 .
Eine Lösung von 7, 22 g (0, 0269 Mol) Nonadecantetrain-(4,7,10,14)-ol-(l) in 50 ml trockenem Diäthyläther, welcher 0, 05 ml trockenes Pyridin enthält, wird unter Stickstoff gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 0, 94 ml (0, 01 Mol) Phosphortribromid in 10 ml trockenem Diäthyl- äther so versetzt, dass ein leichter Rückfluss aufrechterhalten wird. Die Lösung wird weiter während 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, hierauf gekühlt, in Eis/Wasser gegossen und dreimal mit je 75 ml Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, zweimal mit je 50 ml 2 n Natriumcarbonat und hierauf mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei die Aufarbeitung unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt wird. Man erhält 6, 52 g rohes l-Brom-nonadecatetrain- (4, 7, 10, 13), das nicht destilliert wird.
Es verfestigt sich beim Stehen unter Stickstoff bei -15 und erweicht langsam beim Stehen bei etwa 20 . Es wird ohne weitere Reinigung für die weitere Reaktion verwendet, wobei die Mengenangaben unter der Annahme, dass es rein sei, berechnet sind.
1, 44 g (0, 06 Mol) Magnesium in 20 ml trockenem Äther werden mit 1, 54 ml (0, 02 Mol) Äthylbromid in 20 ml trockenem Äther in der üblichen Weise zur Bildung von Äthylmagnesiumbromid zur Umsetzung gebracht. Bevor die Reaktion abklingt, wird unter Rühren und genügender Erhitzung, um einen gelinden Rückfluss aufrechtzuerhalten, eine Mischung von 6, 52 g (etwa 0, 02 Mol) rohes 1-Brom-nonadecatetrain- (4, 7, 10, 13) und 1, 54 ml (0, 02 Mol) Äthylbromid in 50 ml trockenem Diäthyläther im Verlaufe
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erhitzt weiter während 6 Stunden (nicht unter Stickstoff) und giesst die Mischung auf einen Brei von trockenem Äther und zerkleinertem festen Kohlendioxyd.
Nach Erwärmung der Mischung auf etwa 200 wird ie mit einer Am- moniumchloridlösung, die 10 g Ammoniumchlorid enthält, behandelt und mit Diäthyläther extrahiert, wobei diese und die folgenden Massnahmen unter Stickstoff durchgeführt werden. Die vereinigten Ätherextraktlösungen werden dreimal mit je 50 ml 2 n Ammoniak, der zur Verhinderung einer Emulgierung Natriumchlorid enthält, behandelt, die Ammoniakextrakte mit 50 ml Diäthyläther gewaschen und hierauf mit 6 n Schwefelsäure auf Congorot angesäuert. Die Diäthylätherextrakte (3x75 ml) dieser Lösung werden getrocknet und eingedampft, wobei 1, 73 g eines rohen kristallinen Produktes erhalten werden.
Dieses wird einmal mit 50 ml und einmal mit 25 ml trockenem Leichtpetroleum (Siede-
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Feststoff gesammelt, mit etwas kaltem Leichtpetroleum (Siedebereich 40-60 ) gewaschen und im Vakuum getrocknet wird (0, 57 g). Umkristallisation aus 10 ml Methanol liefert 0, 35 g (4, 4% vom Ausgangsmaterial) leicht braun ge-
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Schmelzpunktserniedrigung mit authentischem Material).
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Das Ultraviolettspektrum in einer Konzen- tration von 232 mg/l in Äthanol zeigt ein Maxi- 115 mum bei 271 m; s = 540.
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