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Verfahren zur Herstellung von ungesättigten aliphatischen Verbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ungesättigten aliphatischen Verbindungen. Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel CHs- (CH - (C- ; C-CH -X mit einer Verbindung der allgemeinen Formel CH-C-CH2- (C : C-CH2) t- (CH,) b-Y worin s und t je eine ganze Zahl von 0 bis 4 und zusammen eine ganze Zahl von l bis 4 bedeuten, b für eine ganze Zahl von 0 bis 8 steht, X ein Halogenatom (z. B.
Chlor, Brom oder Jod) und Y eine Carboxyl- oder eine sterisch behinderte Orthoestergruppe bedeuten, in einer Grignardreaktion in Anwesenheit von Kupfer oder eines Kupfersalzes kondensiert, die gegebenenfalls vorhandene Orthoestergruppe hydrolysiert und das Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel CH3- (CH - (C=C-CH,) a- (CH2) b-COOH worin a eine ganze Zahl von 2 bis 5 und b eine ganze Zahl von 0 bis 8 bedeuten, erwünschtenfalls in beliebiger Reihenfolge einer oder mehreren Reaktionsstufen unterwirft, umfassend partielle Hydrierung der Dreifachbindungen zu Doppelbindungen, Veresterung, und Reduktion einer erhaltenen Säure zu dem entsprechenden Alkohol.
Von den Halogenverbindungen, die als Ausgangsmaterialien im Verfahren gemäss der Erfindung verwendet werden können, sind die entsprechenden Bromide bevorzugt. Als sterisch behinderten Orthoester verwendet man vorzugsweise die Adamantylverbindung.
Die Kondensation der als Ausgangsverbindungen verwendeten Halogenide mit den Säuren in einer Grignardreaktion wird vorzugsweise in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel durchgeführt. Dabei werden 2 Mole des Grignardreagens verwendet, um den in der Kondensation verwendeten Säurekomplex zu liefern.
Die Kondensation wird zweckmässig unter Verwendung von Kupfer-I-chlorid als Kupfersalz durchgeführt. Durch Verwendung von Kupfer-I-cyanid können die Ausbeuten jedoch noch gesteigert werden. Verwendet man Kupfer- pulver, so liegen die Ausbeuten im selben Be- reich wie bei Verwendung von Kupfercyanid.
Das Kupfer oder das Kupfersalz wird zweckmässigerweise zum Grignardkomplex dann zugesetzt, wenn man die Halogenkomponente zuführt.
Falls eine Hydrolyse des Kondensationsproduktes notwendig ist, wird sie zweckmässigerweise unter Verwendung von wässeriger Schwefelsäure durchgeführt.
Die Umwandlung der Verbindungen mit Acetylenbindungen in die entsprechenden Verbindungen mit Äthylenbindungen kann zweckmässigerweise durch Hydrieren in Gegenwart eines Katalysators, welcher selektiv die Reduktion der Dreifachbindungen zu Doppelbindungen katalysiert, durchgeführt werden (z. B. bleivergiftete Palladiumkatalysatoren, die als Lindlarkatalysatoren bekannt sind).
Die Veresterung sowohl der ungesättigten Säuren mit Acetylenbindungen als auch solcher mit Äthylenbindungen kann durch Erhitzen der Säure mit einem Alkohol in Anwesenheit von Chlorwasserstoff erreicht werden.
Die Reduktion der gemäss dem Verfahren nach der Erfindung erhaltenen Säuren zu den entsprechenden Alkoholen kann durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid und Zersetzung des gebildeten Metallkomplexes erfolgen. Man arbeitet dabei zweckmässig in Äthyläther und erhitzt die Suspension während einiger Stunden. Die Zersetzung des gebildeten Komplexes kann zweckmässigerweise mit Schwefelsäure durchgeführt werden.
Die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten Halogenverbindungen können alle ausgehend von Pentylbromid und Propargylalkohol hergestellt werden. So kann das l-Brom-octin- (2) durch Erhitzen von Pentylbromid mit einem Di- (magnesiumbromid)- derivat des Propargylalkohols in Anwesenheit von Kupferchlorid und Bromieren des erhal-
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unter Verwendung eines Di- (magnesiumbromid)derivates des Propargylalkohols, Kupferchlorid und Phosphortribromid in analoger Weise erhalten werden. Die höher molekularen Halogenverbindungen können stufenweise aus den nieder molekularen Verbindungen durch Wiederholung dieser Reaktionsstufen erhalten werden.
Das folgende Reaktionsschema veranschaulicht die Herstellung der Halogenverbindungen, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden :
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l-Brom-octin- (2) kann auch durch Reaktion von Acetylen mit Amylbromid in flüssigem Ammoniak, Kondensation des erhaltenen Hep- tin- (l) mit Formaldehyd in einer Grignardreaktion, Hydrolyse des erhaltenen Magnesiumbromidderivates von Octin- (2) -01- (1) und Behandeln des so gebildeten Alkohols mit Phosphortribromid in Anwesenheit von Pyridin hergestellt werden.
Die Säuren, die als Ausgangsmaterial im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden, können durch Kondensation einer Säure der allgemeinen Formel CHC-CHs- (CHs) b-COOH worin b die obige Bedeutung hat, mit einem Propargylhalogenid (vorzugsweise Propargylbromid) in einer Grignardreaktion in Anwesenheit von Kupfer oder eines Kupfersalzes gewonnen werden. Um die gewünschte Kettenlänge zu erhalten, kann dieser Vorgang in ähnlicher Weise wiederholt durchgeführt werden. Das folgende Reaktionsschema illustriert diese Darstellungsweise :
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worin b und X die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Adamantylverbindungen, welche als Ausgangsmaterialien im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden, können erhalten werden, indem man ein Nitril der allgemeinen Formel CH=C-CH,- (CHa) b-0-N worin b die oben angegebene Bedeutung hat, durch Behandlung mit einer kalkulierten Menge von Äthanol und Chlorwasserstoff bei niederer Temperatur in ein Iminoätherhydrochlorid umwandelt, das Iminoätherhydrochlorid mit trockenem Äthanol bei etwa 20 C, oder mit Äthanol und Äther bei Rückflusstemperatur reagieren lässt, wobei man den entsprechenden Äthylorthoester erhält, den Äthylorthoester in Äthanol oder Methanol in Anwesenheit von Bortrifluoridätherat oder von Chlorwasserstoff mit cis-I, 3, 5- Trihydroxy-cyc1ohexan unter Bildung des sterisch behinderten Orthoesters umsetzt und,
falls ein sterisch behinderter Orthoester mit weiteren Acetylengruppen gewünscht wird, den erhaltenen Orthoester in einer Grignardreaktion mit einem Propargylhalogenid kondensiert und diese Kondensation bis zum Erhalten der gewünschten Kettenlänge wiederholt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren ungesättigten Säuren sind den essentiellen Fettsäuren zuzurechnen. Bei verminderter Zufuhr dieser Säuren durch die Nahrung treten Mangelerscheinungen auf. Durch entsprechenden Zusatz dieser Säuren zu Lebens-
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extrahiert und die wässerigen Extrakte mit konz. Salzsäure/Eis angesäuert und zweimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Schwefelsäure getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers werden 12, 34 g eines braunen Öles erhalten. Zu dieser rohen Octadecadiin- (9, 12)-säure- (1) werden 100ml einer Mischung von absolutem Äthanol und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure bei 0 C zugesetzt.
Die Lösung wird hierauf während 45 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehen gelassen. Die äthanolische Lösung des Esters wird in Wasser gegossen und dreimal mit Petrol- äther (Siedebereich 40-600 C) extrahiert, zweimal mit 2 n Natriumcarbonatlösung und dreimal mit Wasser gewaschen und hierauf über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfung des Äthers und Destillation des Rückstandes werden 7, 23 g (47,5%)Octadecadiin-(9,12)-säure-(1)-äthylester vom Siedepunkt 124-126 C/0, 00014 mm er-
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zugesetzt und der Ester bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme nachzulassen beginnt.
Man filtriert den Katalysator ab, verdampft das Benzin
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äthanolischem Natriumhydroxyd (2, 8 g Natriumhydroxyd, 7 ml Wasser und 63 ml Äthanol) zugesetzt und über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre stehen gelassen. Man setzt wässerige Schwefelsäure (l : l) zu und verdünnt hierauf mit Wasser. Die erhaltene Lösung wird dreimal mit Benzin (Siedebereich 40-60 C) extrahiert, der Extrakt getrocknet und das Benzin unter Stickstoff abgedampft.
Der Rückstand wird in 100 ml Benzin (Siedebereich 40-60 C) bei-20 C kristallisiert, um Spuren gesättigter Säure zu entfernen.
Nach weiterer Kühlung auf-60 C in einem Kohlensäure/Äthanol-Bad kristallisiert die Linolsäure aus, die abfiltriert wird. Erste Ausbeute : 1, 73 g vom Schmelzpunkt -10 bis -80 C.
Die Destillation dieser 0 ersten Ausbeute liefert 1, 26 g eines Öles vom Siedepunkt 148-152 C/ 0, 0011 mm ; n = 1, 4660, Schmelzpunkt-6 bis-5 C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Brom- octin- (2) kann auf folgende Weise erhalten werden :
6 Liter flüssiges Ammoniak werden mit Acetylen gesättigt, indem man Acetylengas während 30 Minuten in die Flüssigkeit einleitet. Unter Rühren und weiterem Einleiten von Acetylen in die Lösung werden 161 g (7 Mole) Natrium während 3 Stunden portionsweise zugesetzt. Nach jedem Zusatz wird die Farbe tief blau ; sobald die
Farbe verblasst, wird weiter Natrium zugesetzt.
Wenn der Zusatz von Natrium vollständig ist, wird die Mischung während weiteren 30 Minuten gerührt und hierauf das Einleiten von Acetylen unterbrochen. 1057 g (7 Mole) Amylbromid werden tropfenweise während 3 Stunden zu- gesetzt, und die Mischung während weiteren
6 Stunden gerührt. Man lässt den Ammoniak verdampfen, bis sich das Volumen beträchtlich vermindert hat (z. B. auf 2, 5 1), worauf 1500 ml verdünnte Ammoniumhydroxydlösung langsam zugesetzt werden. Nach Zusatz von 1500 ml Wasser wird die wässerige Phase abgetrennt und das Rohprodukt mit 150 ml Wasser, 120 ml 6 n Salzsäure und 150 ml 2 n Natriumcarbonatlösung gewaschen.
Nach Trocknen über Kaliumcarbonat/Natriumsulfat wird das Produkt bei Atmosphärendruck destilliert, wobei 573, 6 g (85, 5%) Heptin- (l) vom Siedepunkt 98-105 C erhalten werden, n = 1, 4095.
Man stellt Äthylmagnesiumbromid her, indem man 786 g (7, 2 Mole) Äthylbromid in 600 ml trockenem Äther unter Rühren tropfenweise während 7 Stunden zu 174 g Magnesiumspänen in 1200 ml trockenem Äther zusetzt, so dass ein leichter Rückfluss aufrechterhalten wird.
Man dekantiert die Lösung von überschüssigen Magnesiumspänen und fügt der Äthyl-magnesiumbromidlösung während 2 Stunden 690 g (7, 2 Mole) Heptin- (l) zu, rührt während einer Stunde und erhitzt schliesslich am Rückfluss während 2 Stunden. 330 g Paraformaldehyd werden bei 180-190 C erhitzt und das entstehende Formaldehydgas in die lebhaft gerührte Heptinyl-magnesiumbromidlösung bei 0 C eingeleitet. Nach etwa 4 Stunden ist die Reaktion vollständig. Die erhaltene Mischung wird zu 1900 ml 4 n Schwefelsäure und Eis gegossen und die Säuremischung zweimal mit je einem Liter Äther extrahiert.
Die Extrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet, der Äther verdampft und der Rückstand durch eine kurze Vigreux-
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3(5, 54 Mole) Octin- (2) -01- (I) in 900 ml trockenem Äther und 112 ml trockenem Pyridin werden tropfenweise unter Kühlung während 50 Minuten 210, 3 ml (2, 21 Mole) Phosphortribromid zugesetzt. Die Mischung wird während 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, gekühlt und unter Rühren zu 2, 25 1 Eiswasser zugesetzt. Die Mischung wird dreimal mit je 700 ml Äther extrahiert, die vereinigten Extrakte werden über Calciumchlorid getrocknet und filtriert, und der Äther : wird durch Destillation entfernt. Nach Destilla-
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Menge des Äthers wird abdestilliert. Die Lösung wird hierauf gekühlt und von Feststoffen befreit.
Hierauf setzt man 9, 1 g (0, 05 Mol) Undecin- (10)-säure-(1) in 20 ml Tetrahydrofuran tropfenweise während einer halben Stunde bei 0 C zu. Die Mischung wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, nach welcher Zeit die Äthanentwicklung abgeschlossen erscheint.
Man setzt 0, 7 g Kupferchlorid zu und lässt während einer Viertelstunde stehen. Hierauf setzt man 9, 45 g (0, 05 Mol) l-Brom-octin- (2) in 25 ml Tetrahydrofuran tropfenweise während 20 Minuten zu und rührt während einer halben Stunde bei Raumtemperatur. Die Mischung wird hierauf unter Stickstoff am Rückfluss während 60 Stunden erhitzt, wobei nach den ersten 24 Stunden weitere 0, 3 g Kupferchlorid zugesetzt werden.
Die Reaktionsmischung giesst man in Eis und Schwefelsäure und extrahiert dreimal mit Äther.
Die Ätherlösung wird viermal mit 2 n Natriumcarbonat extrahiert, die wässerige Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dreimal mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers werden 12, 18 g eines braunen Sirups erhalten. Dieser Sirup wird bei 0 C in einer Mischung von 100 ml Äthanol und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und während 48 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die erhaltene äthanolische Esterlösung wird in Eis gegossen und dreimal mit Benzin (Siedebereich 40-60 C) extrahiert, zweimal mit 2 n Natriumcarbonatlösung und dreimal mit Wasser gewaschen und hierauf über Natriumsulfat getrocknet.
Man verdampft das Benzin und destilliert den Rückstand, wobei 6, 41 g
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neuerlicher Destillation). Eine in ähnlicher Weise hergestellte rohe Säure liefert nach Destillation eine farblose Flüssigkeit vom Siedepunkt 165
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Petroläther (Siedebereich 40 - 60 C) bei 0 C weist eine Probe einen Schmelzpunkt von 38 bis 39 C auf.
3, 45 g Nonadecadiin- (10, 13)-säure- (l)-äthyl- ester werden in 10 ml Benzin (Siedebereich 60-80 C; gereinigt) mit einem Zusatz von 1, 4 g Lindlarkatalysator gelöst. Die Mischung wird bei 23 C bei Atmosphärendruck hydriert. Die Hydrierung wird unterbrochen, sobald die
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und das Benzin abgedampft wird. Der Rückstand liefert nach Destillation 2, 83 g (81%) Äthylhomolinoleat vom Siedepunkt 115-116 C/
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einer 1, 928 n ätherischen Standardlösung von Äthylmagnesiumbromid wird eine Lösung von 6, 93 g (0, 03 Mol+10%) Heptin- (6)-säure- (l) in 15 ml Äther bei 00 C während einer halben Stunde zugesetzt.
Man lässt auf Raumtemperatur ansteigen und rührt die Mischung während weiteren 4 Stunden, bis die Äthanentwicklung abgeschlossen erscheint. Man setzt 50 ml Tetrahydrofuran zu und destilliert 30 ml Äther ab. Weitere 50 ml Tetrahydrofuran werden zugesetzt und 20 ml Äther abdestilliert, sobald sich der grösste Teil des Komplexes in Lösung befindet.
Die Lösung wird abgekühlt und hierauf 0, 5 g Kupferchlorid zugesetzt. Nach weiterem Rühren während einer halben Stunde setzt man 11, 35 g (0, 05 Mol) l-Brom-undecadiin- (2, 5) tropfenweise während einer halben Stunde zu und erhitzt die Mischung am Rückfluss unter Stickstoff während 16 Stunden. Man setzt weitere 0, 39 g Kupferchlorid zu und erhitzt während weiteren 32 Stunden am Rückfluss. Die Reaktionsmischung wird hierauf abgekühlt und in Eis und einen Überschuss von Schwefelsäure gegossen. Die Mischung wird dreimal mit Äther extrahiert und die Extrakte mit Wasser gewaschen. Der Ätherextrakt (I) wird viermal mit 2 n Natriumcarbonat extrahiert, die ätherische Mischung wird über Natriumsulfat getrocknet. Der Carbonatextrakt wird mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt (II) wird hierauf mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Extraktes (II) liefert 9, 61 g einer sauren Fraktion.
Die Verdampfung des Extraktes (I) liefert 7, 1 g einer neutralen Fraktion. Der saure Anteil wird zu einer Mischung von 100 ml Methanol
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den bei Raumtemperatur gehalten. Die methanolische Lösung des Esters wird in 200 ml Wasser gegossen und von ausgeschiedenem Teer abdekantiert. Die wässerige Lösung wird viermal mit Petroläther (Siedebereich 40-600 C) extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Benzins wird der Rückstand destilliert, wobei 3, 34 g (23%) Octadecatriin- (6, 9, 12)-säure- (1)-methylester vom Siedepunkt 140-156 C/0, 0035-0, 005 mm erhalten werden ; nutz = 1, 4883.
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Zusatz von Lindlarkatalysator gelöst. Man hydriert hierauf den Ester bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck.
Nach Abfiltrieren des Katalysators und Verdampfen des Benzins wird der Rückstand destilliert, wobei 1, 1 g (93%) Methyl-Gammalinolenat vom Siedepunkt 130 bis 140 C (Bad)/0, 003 mm erhalten werden ;
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halten werden :
Zu 389 ml (0, 75 Mol) einer 1, 928 n ätherischen Standardlösung von Äthylmagnesiumbromid wer- : den 300 ml trockenes peroxydfreies Tetrahydrofuran zugesetzt und der Äther durch Destillation entfernt. Eine Lösung von 22, 4 g (0, 4 Mol)
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Propargylalkohol in 20 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei 00 C während 1 Stunde tropfenweise zugesetzt. Man rührt die Mischung bei Raumtemperatur während 2 Stunden und erhitzt hierauf während 2 Stunden am Rückfluss.
Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und 0, 9 g Kupferchlorid zugesetzt, worauf während einer halben Stunde gerührt wird. Im Anschluss daran werden 47, 25 g (0, 25 Mol) l-Brom-octin- (2) (hergestellt nach den Angaben von Beispiel 1) in 20 ml Tetrahydrofuran während einer halben Stunde zugesetzt und die Reaktionsmischung unter Stickstoff während 24 Stunden am Rückfluss erhitzt, worauf weitere 0, 4 g Kupferchlorid zugesetzt werden und das Erhitzen unter Rückfluss für weitere 36 Stunden aufrechterhalten wird. Man entfernt das Tetrahydrofuran im Vakuum und behandelt den Rückstand mit Eis und Schwefelsäure, extrahiert dreimal mit Äther, wäscht die Extrakte mit Natriumcarbonatlösung und Wasser und trocknet über Natriumsulfat und Natriumcarbonat.
Hierauf verdampft man den Äther und destilliert den Rückstand, wobei 33, 7 g (82%) Undecadün- (2, 5)-ol- (1) vom Siedepunkt 78-86 C/0, 0029 mm erhalten werden, ng* = 1, 4825.
28, 97 g Undecadün- (2, 5)-ol- (1) werden in 125 ml Äther und 0, 45 g Pyridin gelöst. Zu der gerührten Lösung werden bei Raumtemperatur tropfenweise während einer halben Stunde 17, 24 g Phosphor-tribromid zugesetzt, wobei die Reaktionswärme den Äther gerade auf Rückflusstemperatur hält. Die Reaktionsmischung wird während 3 Stunden in Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Sie wird hierauf gekühlt, in Eis gegossen und dreimal mit Äther extrahiert.
Die Extrakte werden mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers wird der Rückstand destilliert, wobei 31 g (77%)
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magnesiumbromid werden durch Abdampfen von 75 ml Äther konzentriert. Die Lösung wird gekühlt und 80 ml trockenes peroxydfreies Tetrahydrofuran zugesetzt. Hierauf fügt man 12, 18 g Hexin- (5) -säure- (1) in 15 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei 0 C während einer Stunde zu. Die Reaktionsmischung wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eine Stunde am Rückfluss erhitzt, nach welcher Zeit die Äthanentwicklung vollständig erscheint.
Die Reaktionsmischung wird gekühlt, mit 0, 98 g Kupferchlorid versetzt und während einer halben Stunde gerührt. Hierauf setzt man 18 g rohes 1-Brom-tetradecatriin- (2, 5, 8) in 20 ml Tetrahydrofuran zu dem gerührten Hexin- (5)-ylmagnesiumbromid im Laufe einer halben Stunde.
Die Reaktionsmischung wird am Rückfluss während insgesamt 60 Stunden unter Stickstoff erhitzt, wobei nach den ersten 24 Stunden weitere 0, 4 g Kupferchlorid zugesetzt werden. Die Reaktionsmischung wird auf 0 C abgekühlt und zu einer Mischung von eiskalter verdünnter Schwefelsäure und Äther gegossen und zweimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextraktt werden dreimal mit 2 n Natriumcarbonatlösung gewaschen, die alkalischen Extrakte mit konzen-
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Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird unter Stickstoff ver- dampft, wobei 23, 5 g eines braunen Sirups erhalten werden, welcher mit Benzin (40-600 C ; unter Äther behandelt wird und auf 0 C abgekühlt wird. Es bildet sich ein Kristallisat : das abfiltriert und mit kaltem Benzin gewaschen wird.
Nach Trocknen im Exsiccator erhält man 7, 28 g (36%) rohe Eicosatetrain- (5, 8, ll, 14)- säure- (l) vom Schmelzpunkt 69-71 C. Nach Umkristallisation aus Petroläther (40-600 C) ! Äther zeigt die Verbindung einen Schmelzpunkt von 81 bis 82 C.
2, 42 g reine Eicosatetrain- (5, 8, ll, 14)-säure- (1) werden in 150 ml Benzin (Siedebereich 60-80 0 C ; gereinigt) mit einem Zusatz von 0, 8 g Lindlarkatalysator suspendiert. Man hydriert bei 21, 5 C und Atmosphärendruck. Sobald die Wasserstoffaufnahme eine deutliche Abschwächung zeigt, wird die Hydrierung unterbrochen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Benzin unter Stickstoff verdampft, wobei 2, 38 g (95%) Eicosa- tetraen- (5, 8, ll, 14)-säure- (1) (Arachidonsäure) erhalten werden.
3, 5 g dieser Säure werden in 140 ml 10% iger methanolischer Salzsäure gelöst und während 48 Stunden unter Stickstoff stehen gelassen.
Unter geringem Vakuum werden 50 ml Methanol entfernt und der Rückstand in Eis gegossen und dreimal mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden zweimal mit 2 n Natriumcarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers wird der Rückstand destilliert, wobei
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8178, 6 ml (0, 344 Mol) einer 1, 928 n ätherischen Äthylmagnesiumbromidlösung werden durch Abdestillieren von 100 ml Äther konzentriert.
Der Rückstand wird gekühlt und mit 100 ml trockenem, peroxydfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Hierauf gibt man zu der gerührten Lösung bei 0 C 10, 29 g (0, 1836 Mol) Propargylalkohol in 20 ml Tetrahydrofuran tropfenweise während l Stunde zu. Die Reaktionsmischung rührt man
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erhitzt sie während 1 Stunden am Rückfluss. Die Äthanentwicklung ist etwas geringer als die theoretisch berechnete. Die Mischung wird gekühlt, mit 0, 9 g Kupferchlorid versetzt und während einer halben Stunde gerührt.
Hierauf setzt man unter Rühren während einer halben
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Stunde 26, 06 g I-Brom-undecadiin- (2, 5) (erhalten gemäss den Angaben in Beispiel 3) in 20 ml Tetrahydrofuran zu und erhitzt am Rückfluss unter Stickstoff während insgesamt 60 Stunden, wobei nach den ersten 24 Stunden weitere 0, 4 g Kupferchlorid zugesetzt werden. Nach Entfernen des Tetrahydrofurans im Vakuum wird der Rückstand zu einer Mischung von Eis und Schwefelsäure zugesetzt und dreimal mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat und Kaliumcarbonat getrocknet. Man entfernt den Äther und erhält 27 g eines braunen Öls. Das Öl
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über Paraffinwachs getrocknet werden. Man erhält 16 g eines Produktes vom Schmelzpunkt 27, 5-29, 5 C.
Zu 16 g Tetradecatriin- (2, 5, 8) -ol- (I) in 80 ml trockenem Äther und 0, 1 g Pyridin werden während einer halben Stunde tropfenweise 2, 72 ml Phosphortribromid in 15 ml Äther unter Durchleiten eines Stickstoffstromes eingetragen. Die Reaktionsmischung erhitzt man am Rückfluss während 3 Stunden auf einem Wasserbad. Hierauf wird die Mischung gekühlt, in Eis gegossen und dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden zweimal mit 2 n Natriumcarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, wobei man Stickstoff über die Lösung leitet. Die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther abgedampft, wobei 18 g eines braunen Sirups von rohem l-Brom-tetradecatriin- (2, 5, 8) erhalten werden, welches direkt weiter verwendet werden kann.
Beispiel 5 : Zu 3, 18 g Magnesium in 30 ml Tetrahydrofuran werden 13, 67 g Äthylbromid in 30 ml Tetrahydrofuran tropfenweise während einer halben Stunde bei 0 C zugesetzt. Nach Rühren während 2t Stunden bei 200 C fügt man 6, 4 g Pentin- (4) -säure- (I) in 50 ml Tetrahydrofuran während l Stunde bei 0 C zu und rührt hierauf bei 200 C während 2 Stunden. Man versetzt mit 0, 5 g Kupfercyanid und hierauf mit 6, 6 g l-Brom-heptadecatetrain- (2, 5, 8, ll) in 50 ml Tetrahydrofuran, worauf man unter Stickstoff während 20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird konzentriert, auf Eis/2 n Schwefelsäure gegossen und dreimal mit Diäthyläther extrahiert.
Das saure Material wird dreimal mit 2 n Ammoniaklösung extrahiert, mit Äther gewaschen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und viermal mit Äther extrahiert und hierauf über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Äthers wird rohe Docosapentain- (4, 7, 10, 13, 16)-säure- (l) erhalten, welche aus 70 ml Methanol kristallisiert 3, 48 g (50%) farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 98 bis 101 C liefert. Eine analytische Probe schmilzt bei 100-101, 5 C.
2, 2 g dieser Säure werden in 150 ml trockenem Benzol und 3 ml Chinolinbenzollösung (5%) suspendiert und bei 20 C unter Atmosphärendruck mit 0, 5 g Lindlarkatalysator hydriert. Nach Aufnahme von etwa 900 ml Wasserstoff (5 Äquivalente = 850 ml) kommt die Hydrierung beinahe zum Stillstand. Die Lösung wird filtriert, zur Trockne eingedampft und in 50 ml Äthanol, welches 2, 5 g Chlorwasserstoff enthält, gelöst und unter Stickstoff in derDunkelheit während 15 Stunden bei 20 C stehen gelassen. Man erhält 1, 62 g Docosapentaen- (4, 7, 10, 13, 16)-säure- (l)-äthylester vom Siedepunkt 147-152 C/ 0, 01 mm als schwach gelbliches Öl ; ng* = 1, 4841.
Das Ultraviolettspektrum zeigt keine Absorption, während das Infrarotspektrum die erwarteten Banden mit nur einer geringen Spur des transIsomeren aufweist. Alkali-Isomerisation zeigt, dass das Produkt 60% Docosapentaen- (4, 7, 10, 13,- 16)-saure-(1) enthält.
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Weise erhalten werden :
Zu 14, 59 g (0, 6 Mol) Magnesium in 75 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 70, 85 g (0, 65 Mol) Äthylbromid in 100 ml Tetrahydrofuran tropfenweise während I Stunden bei 0 C zugesetzt, nachdem man die Reaktion bei 200 C in Gang gebracht hat.
Nach Rühren bei 20 C während 1¸ Stunden wird die Grignardlösung auf 0 C abgekühlt und im Verlauf einer Stunde mit 16, 8 g (0, 3 Mol) Propargylalkohol in 40 ml Tetrahydrofuran versetzt, während einer halben Stunde bei 20 C gerührt und während
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mit 0, 5 g Kupferchlorid und hierauf mit 26, 5 g : (0, 1 Mol) 1-Brom-tetradecatriin-(2,5,8) in 50 ml Tetrahydrofuran und erhitzt die Mischung in Stickstoffatmosphäre während 20 Stunden am Rückfluss. Nach 17 Stunden werden weitere 0, 5 g Kupferchlorid zugesetzt. Die Mischung : wird etwas eingeengt, gekühlt, auf Eis gegossen und dreimal mit Diäthyläther extrahiert, zweimal mit Natriumcarbonat und dreimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Man verdampft den Äther und kristallisiert das erhaltene gummiartige Produkt aus 20 ml Benzin (40-60 C). Man erhält 17, 8 g (74%) Heptadecatetrain-(2,5,8,11)-ol-(1) als braune Kristalle, die nach zweimaliger Umkristallisation
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liefern. Das Ultraviolettspektrum zeigt keine Absorption während das Infrarotspektrum die erwarteten Banden aufweist.
14, 3 g Heptadecatetrain- (2, 5, 8, ll)-ol- (1) im 150 ml trockenem Äther und 0, 1 g Pyridin werden unter Stickstoff mit 2, 02 ml Phosphortribromid in 25 ml Diäthyläther während 10 Minuten bei 20 C behandelt. Die Lösung wird während drei Stunden am Rückfluss erhitzt, gekühlt, auf Eis 1 gegossen und dreimal mit Äther extrahiert, zweimal mit 2 n Natriumcarbonatlösung, viermal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
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getrocknet. Der Äther wird abgedampft und der Rückstand mit Petroläther (40-60 C) zur Entfernung von explosivem unlöslichem Harz extrahiert.
Nach Destillation erhält man 6, 61 g (36%) 1-Brom-heptacecatetrain-(2,5,8,11) als schwach gelblich gefärbtes Öl vom Siedepunkt
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neuerlicher Destillation zeigt eine Analysenprobe einen Siedepunkt von 160 bis 162 C/
0, 01 mm und einen Schmelzpunkt von 26, 5 bis
28 C ;nD20=1,5281.
Beispiel 6 : 84, 7 ml (0, 16 Mol) einer 1, 889 n ätherischen Äthylmagnesiumbromidlösung wer- den unter vermindertem Druck vom Äther befreit. Man setzt dem erhaltenen Sirup unter
Rühren bei 0 C 100 ml Tetrahydrofuran'und hierauf im Verlaufe von 30 Minuten bei 50 C eine Lösung von 10, 08 g (0, 08 Mol) Heptin- (6)- säure- (1) in 20 ml Tetrahydrofuran zu. Man rührt die Lösung während 1 Stunde bei 0 - 5 C und hierauf 3 Stunden bei etwa 200 C. 0, 5 g Kupferpulver und 11, 35 g (0, 05 Mol) 1-Brom- undecadiin-(2,5) in 20 ml Tetrahydrofuran werden zugesetzt und die Mischung bei etwa 20 C während 4¸ Tagen unter Stickstoff atmosphäre gerührt.
Man filtriert die Lösung und setzt sie zu mit Eis gekühlter verdünnter Schwefelsäure und extrahiert mit Diäthyläther. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden dreimal mit 30 ml 2 n Ammoniaklösung extrahiert. Die alkalischen Extrakte werden angesäuert und mit Äther extrahiert. Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Die gesamte rohe Säurefraktion von 15, 78 g wird in 150 ml Petroläther (Siedebereich 40-60 C) gelöst. Die Lösung wird von einer geringen Menge eines gummiartigen Produktes abdekantiert und auf-5 C abgekühlt. Man erhält 9, 23 g kristallisierte Säure, welche nach Umkristallisieren aus Petroläther 6, 68 g (49%) Octadecatriin-(6,9,12)- säure- (l) vom Schmelzpunkt 51-53 C liefert.
Dieselbe Reaktion, durchgeführt mit Kupferpulver als Katalysator und 48stündigem Erhitzen am Rückfluss, liefert in 21% iger Ausbeute dieselbe Säure.
Beispiel 7 : Zu einer Suspension von 4, 81 g (0, 198 Mol) Magnesium in 30 ml Tetrahydrofuran werden bei 0 C 23, 98 g (0, 22 Mol) Äthylbromid in 50 ml Tetrahydrofuran im Verlaufe von 35 Minuten zugesetzt. Die Lösung wird hierauf bei etwa 20 C während 1 Stunde gerührt und ihr hierauf bei. 0 C im Verlaufe von 20 Minuten 11, 34 g (0, 09 Mol) Heptin- (6)- säure- (l) in 20 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Man rührt hierauf die Lösung bei etwa 20 C während 3 Stunden, setzt 0, 5 g Kupfercyanid und 11, 35 g I-Brom-undecadün- (2, 5) zu und rührt und erhitzt die Mischung am Rückfluss unter Stickstoff während 36 Stunden.
Man verfährt weiter wie im Beispiel 6 angegeben, wobei nach Umkristallisieren aus Petroläther 9, 97 g (73%) Octadecatriin-(6,9,12)-säure-(1) als cremefarbige Nadeln vom Schmelzpunkt 47-51 C erhalten werden.
Beispiel 8 : Man bereitet in üblicher Weise eine Lösung von Äthylmagnesiumbromid ir
100 ml trockenem Tetrahydrofuran aus 4, 22 ! (0, 176 Mol) Magnesium und 19, 2 g (0, 176 Mol Äthylbromid unter 300 C. Man dekantier1 die Lösung von unreagiertem Magnesium at und kühlt sie in einem Eis/Wasser-Bad.
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Lösung von 8, 96 g (0, 08 Mol) Hexin- (5)-säure- (r in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu der gerührten abgekühlten Lösung im Verlauf von 30 Minuten zugesetzt und die erhaltene Lösung im Verlaufe von 2 bis 3 Stunden auf etwa 200 C erwärmt. Man leitet einen geringen Strom trockenen Stickstoffs über die Reaktionsmischung und versetzt die gerührte Suspension mit 0, 5 g trockenem Kupfercyanid und hieraufmit einer Lösung von 6, 63 g (0, 025 Mol) 1-Brom-tetradecatriin-(2,5,8) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran. Man rührt die Mischung und erhitzt während 60 Stunden am Rückfluss, kühlt hierauf ab und giesst auf Eis/Schwefelsäure (100 ml; 2 n) (Abzug) und extrahiert hierauf mit Diäthyläther.
Die Ätherextrakte werden vereinigt und einmal mit 50 ml und zweimal mit 25 ml 2 n Ammoniumhydroxyd extrahiert. Die ammoniakalischen Extrakte werden mit 6 n Schwefelsäure auf Kongorot angesäuert. Das gesamte Säureprodukt wird mit Diäthyläther extrahiert und die Extrakte getrocknet und verdampft, wobei 13, 07 g kristallisiertes Material erhalten werden. Dieses wird in 150 ml siedendem Leichtpetroläther (Siede-
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gewaschen und im Vakuum getrocknet wird.
Man erhält 6, 37 g (86,1%) Eicosatetrain-(5,8,11- 14)-saure-(1) vom Schmelzpunkt 75-79 C. Diese erfordert Umkristallisation unmittelbar vor der Verwendung und soll bei 00 C unter Stickstoff gehalten werden. Verdampfung und Destillation der Mutterlaugen der Säure liefert 4, 29 g wiedergewonnene Hexin- (5) -säure- (I).
Beispiel 9 : Eine ätherische Lösung von Äthylmagnesiumbromid (0, 08 Mol) wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Äther durch 70 ml trockenes Tetrahydrofuran bei 00 C ersetzt. Eine Lösung von 8, 96 g (0, 08 Mol)
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Beispiel 8 angegeben aufgearbeitet, wobei an Stelle von Kupfercyanid 0, 5 g Kupferpulver verwendet wird und die Erhitzungszeit auf 36 Stunden vermindert wird. Man arbeitet durch Zusatz von 36 g Ammoniumchlorid in 150 ml Wasser bei 00 C auf und extrahiert mit Diäthyläther. Die Ätherextrake werden mit Ammoniak wie im Beispiel 8 angegeben extrahiert, die ammoniakalischen Extrakte angesäuert und mit Äther extrahiert.
Diese Extrakte werden getrocknet und verdampft, wobei 5, 83 g rohe Säure erhalten werden, welche nach Kristallisation aus 150 ml Leichtpetroläther (Siede-
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bereich 60-80 C) 3, 2 g (41, 6%) Eicosatetrain- (5, 8, ll, 14)-säure- (1) vom Schmelzpunkt 79 bis 81 C, liefern.
Beispiel 10 : Zu einer Suspension von 1, 95 g (0, 08 Mol) Magnesium in 50 ml trockenem Tetra- hydrofuran werden 9, 59 g (0, 088 Mol) Äthylbromid in 10 ml Tetrahydrofuran während einer dreiviertel Stunde zugesetzt. Nach Ingangsetzung der Reaktion wird die Zugabe bei 0 C durchgeführt. Nach Vervollständigung der Zugabe wird die Lösung bei etwa 20 C während 2 Stunden gerührt. Hierauf setzt man bei-5 C während 1 Stunde 5, 99 g (0, 04 Mol) Nonadiin- (5,8)-saure-(1) in 50 ml Tetrahydrofuran unter
Stickstoff zu. Nach Rühren bei etwa 20 C während 2 Stunden setzt man 0, 5 g Kupfercyanid und 15 Minuten später 4, 54 g (0, 02 Mol) l-Brom-undecadiin- (2, 5) in 20 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 15 Minuten zu.
Die Lösung wird hierauf am Rückfluss während 17 Stunden unter Rühren und Stickstoff erhitzt, hierauf gekühlt und mit einem Überschuss von Schwefelsäure und Eis versetzt. Das Produkt wird dreimal mit 50 ml Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfung des Äthers wird der Rückstand mit Isopropyläther behandelt. Nach Filtration kristallisiert das Reaktionsprodukt bei 0 C als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 73-80 C aus (1, 27 g). Umkristallisieren aus Methanol liefert 0, 87 g (15%) reine Eicosatetrain-(5,8,11,14)-säure-(1) vom Schmelzpunkt 83-84 C als farblose Blättchen. Der Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe zeigt keine Depression.
1, 48 g (0, 005 Mol) Eicosatetrain- (5, 8, 1l, 14) - säure- (l) in 100 ml trockenem Diäthyläther werden tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 0, 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml trockenem Diäthyläther zugesetzt und die erhaltene Suspension während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Suspension wird in Eis abgekühlt, mit 1 ml Äthylacetat und hierauf mit 50 ml 2 n Schwefelsäure versetzt. Man trennt die Schichten, extrahiert die wässerige Phase zweimal mit je 100 ml Diäthyläther und wäscht die vereinigten Ätherlösungen mit 100 ml 2 n Natriumcarbonatlösung und Wasser, worauf man trocknet und eindampft.
Man erhält als Rückstand 1, 4 g rohes Reaktionsprodukt, das man aus 50 ml Petroläther (Siedebereich 40 bis 60 C), welcher 8 ml Äther und Kohle enthält, kristallisiert, wobei 0, 54 g (38, 3%) Eicosa- tetrain- (5, 8, ll, 14)-ol- (1) in Form von cremefarbigen Blättchen vom Schmelzpunkt 50, 5 bis 51, 5 C erhalten werden.
Die als Ausgangsmaterial verwendete Nonadiin- (5,8)-saure-(1) kann auf folgende Weise erhalten werden :
Zu einer Suspension von 10, 2 g (0, 42 Mol) Magnesium in 50 ml Tetrahydrofuran werden 9, 05 g (0, 45 Mol) Äthylbromid in 100 ml Tetrahydrofuran im Verlaufe von It Stunden zugesetzt. Nach Einsetzen der Reaktion wird die Lösung auf 00 C abgekühlt.
Nach Rühren der Lösung bei etwa 20 C während I Stunden
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150 ml Tetrahydrofuran zu und rührt die Mi- schung bei etwa 200 C während li Stunden.
Man fügt 0, 5 g Kupfercyanid und hierauf wäh- rend 15 Minuten 11, 9 g (0, 1 Mol) Propargyl- bromid in 50 ml Tetrahydrofuran zu und er- hitzt hierauf die Lösung am Rückfluss unter
Stickstoffatmosphäre während 21 Stunden. Man kühlt die Mischung ab und giesst sie zu über- schüssiger 2 n Schwefelsäure und Eis. Man extrahiert dreimal mit je 50 ml Äther, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat.
Nach Entfernen des Äthers wird der Rück- stand destilliert, wobei 9, 87 g nichtumgesetzte Hexin- (5) -säure- (I) vom Siedepunkt 87 C/ 0, 35 mm und 8, 01 g (53%) Nonadiin- (5, 8)- säure- (l) vom Siedepunkt 116-117 C/0, 40 mm erhalten werden ; nssO = 1, 4862.
Beispiel 11 : Zu einer Suspension von 1, 27 g Magnesium in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 5, 99 g Äthylbromid in 25 ml Tetrahydrofuran zuerst bei etwa 20 C, und, sobald die Reaktion eingesetzt hat, bei 5 C zugesetzt.
Die Lösung wird während 2 Stunden gerührt und hierauf mit einer Lösung von 10, 41 g 5-[2',4',10'-Trioxa-adamantyl-(3)]-pentin-(1) in 20 ml Tetrahydrofuran im Verlaufe von 20 Minuten bei 0 C zugesetzt. Nach Rühren bei etwa 20 C während 3 Stunden versetzt man mit 0, 5 g Kupfercyanid und hierauf mit 6, 63 g l-Brom-tetradecatriin- (2, 5, 8) in 20 ml Tetrahydrofuran. Die Mischung wird für 20 Stunden am Rückfluss unter Stickstoff erhitzt, abgekühlt zu einer eiskalten Ammoniumchloridlösung zugesetzt, und das Produkt in Diäthyläther extrahiert, welcher mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet wird.
Nach Entfernung des Diäthyläthers erhält man das Rohprodukt, das mit 40 ml 2 n Schwefelsäure, 40 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Äthanol bei 90 C behandelt wird, wobei die Cyclohexantrioxy- (1, 3, 5) -Gruppe entfernt wird. Die Abtrennung des sauren Anteils liefert farblose Kristalle von
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Der Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe zeigt keine Depression.
Der als Ausgangsmaterial verwendete Orthoester kann auf folgende Weise erhalten werden : 23, 28 g (0, 25 Mol) 5-Cyan-pentin- (1) und 12, 66 g (0, 275 Mol) absolutes Äthanol werden auf 00 C abgekühlt. In die Lösung leitet man : 10, 02 g (0, 275 Mol) trockenen Chlorwasserstoff und hält die Mischung während drei Tagen bei 0-5 C. Der entstehende harte Kuchen wird mit trockenem Diäthyläther verrieben, filtriert, mit Diäthyläther gewaschen und im] Vakuum-Exsiccator getrocknet. Man erhält 43, 4 g 1-Imino-1-äthoxy-hexin-(5)-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 1130 C (Zers. ), welches
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57(16, 42 g) durch Filtration ab.
Die Destillation des Filtrates liefert 25, 54 g (50%, berechnet auf Basis des abgeschiedenen Ausgangsmaterials) l, l, l-Triäthoxy-heptin- (6) vom Siedepunkt 103 bis 118 C/14 mm, n = 1, 4348.
In analoger Weise wie in Beispiel 11 beschrieben, wird 1,1,1-Triäthoxy-heptin-(6) mit cis-1, 3, 5-
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erhalten.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von ungesättigten aliphatischen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin a eine ganze Zahl von 2 bis 5, b eine ganze Zahl von 0 bis 8 und Z eine Carboxyl-, Carbalkoxyoder Hydroxymethylengruppe bedeuten und die Dreifachbindungen zu Zweifachbindungen hydriert sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel CH#C-CH2- (C#C-CH2)t-(CH2)b-Y worin s und t je eine ganze Zahl von 0 bis 4 und zusammen eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten, b die vorstehend angegebene Bedeutung hat, X ein Halogenatom und Y eine Carboxyl-oder eine sterisch behinderte Orthoestergruppe bedeuten, in einer Grignardreaktion in Anwesenheit von Kupfer oder eines Kupfersalzes kondensiert,
die gegebenenfalls vorhandene Orthoestergruppe hydrolysiert und das Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel CH3- (CH2)4-(C#C-CH2)#-(CH2)b-COOH worin a und b die vorstehend angegebene Bedeutung haben erwünschtenfalls partiell an den Dreifachbindungen zu Zweifachbindungen hydriert, verestert oder an der Carboxylgruppe zur Hydroxymethylengruppe reduziert, wobei vor oder nach der Veresterung bzw. der Reduktion der Carboxylgruppe eine partielle Hydrierung der Dreifachbindungen zu Zweifachbindungen durchgeführt werden kann.