Verfahren zur Herstellung von ungesättigten aliphatischen Säuren
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ungesättigten aliphatischen Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Halogenverbindung der Formel CH. 3- (CH2) 4- (C = C-CH2),,-X mit einer Organomagnesiumhalogenidverbindung einer Säure der Formel CH = C - CH2 - (C = C - CH2)t - (CH2)b - COOH in welchen Formeln s und t je eine ganze Zahl von 0-4 und zusammen eine ganze Zahl von 1-4 bedeuten, b für eine ganze Zahl von 0-8 steht und X ein Halogenatom, z. B. Chlor, Brom oder Jod, bedeuten, in Anwesenheit von Kupfer oder eines Kupfersalzes kondensiert.
Das Reaktionsprodukt der Formel
CH : j- (CHs) t- (C C-CHs) - (CHt-COOH worin a eine ganze Zahl von 2-5 bedeutet, kann erwünschtenfalls durch partielle Hydrierung der Dreifachbindungen zu Doppelbindungen in eine Säure der Formel CH-(CH2) 4- (CH = CH-CH2) g- (CH,) b-COOH übergeführt werden.
Von den Halogenverbindungen, die als Ausgangsmaterialen im Verfahren gemäss der Erfindung verwendet werden können, sind die entsprechenden Bromide bevorzugt.
Die Kondensation wird vorzugsweise in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel durchgef hrt. Es werden zweckmässig mindestens 2 Mole Grignardreagens, z. B. ein Alkylmagnesiumhalogenid, verwendet, um die Organomagnesiumhalogenidverbindung der Säurekomponente zu gewinnen.
Die Kondensation wird zweckmässig unter Verwendung von Kupfer-I-chlorid als Kupfersalz durchgeführt. Durch Verwendung von Kupfer-I-cyanid k¯nnen die Ausbeuten jedoch noch gesteigert werden. Verwendet man Kupferpulver, so liegen die Ausbeuten im selben Bereich wie bei Verwendung von Kupfercyanid. Das Kupfer oder das Kupfersalz wird zweckmässigerweise zum Grignardkomplex der Säurekomponente dann zugesetzt, wenn man die Halogenkomponente zuführt.
Die Umwandlung der Verbindungen mit Acetylenbindungen in die entsprechenden Verbindungen mit Athylenbindungen kann zweckmässigerweise durch Hydrieren in Gegenwart eines Katalysators, welcher selektiv die Reduktion der Dreifachbindun- gen zu Doppelbindungen katalysiert, durchgeführt werden (z. B. bleivergiftete Palladiumkatalysatoren, die als Lindlarkatalysatoren bekannt sind).
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Halo genverbindungen können alle ausgehend von Pentylbromid und Propargylalkohol hergestellt werden. So kann das 1-Brom-octyn- (2) durch Erhitzen von Pentylbromid mit einem Di- (magnesiumbromid)-derivat des Propargylalkohols in Anwesenheit von Kupferchlorid und Bromieren des erhaltenen Octyn- (2)-ol- (1) mit Phosphortribromid erhalten werden. 1-Brom undecadiyn- (2, 5) kann aus 1-Brom-octyn-(2), welches selbst aus Pentylbromid und Propargylalkohol erhalten wird, unter Verwendung eines Di- (magne- siumbromid)-derivates des Propargylalkohols, Kupferchlorid und Phosphortribromid in analoger Weise erhalten werden.
Die höhermolekularen Halogenverbindungen können stufenweise aus den niedermolekularen Verbindungen durch Wiederholung dieser Reaktionsstufe erhalten werden.
Das folgende Reaktionsschema veranschaulicht die Herstellung der Halogenverbindungen, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden :
EMI2.1
1-Brom-octyn- (2) kann auch durch Reaktion von Acetylen mit Amylbromid in flüssigem Ammoniak, Kondensation des erhaltenen Heptyn- (l) mit Formaldehyd in einer Grignardreaktion, Hydrolyse des erhaltenen Magnesiumbromidderivates von Octyn- (2)- ol- (l) und Behandeln des so gebildeten Alkohols mit Phosphortribromid in Anwesenheit von Pyridin hergestellt werden.
Die Säuren, die als Ausgangsmaterial im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden, k¯nnen durch Kondensation einer Säure der Formel CH-C-CH- (CH2) b-COOH worin b die obige Bedeutung hat, mit einem Propargylhalogenid (vorzugsweise Propargylbromid) in einer Grignardreaktion in Anwesenheit von Kupfer oder eines Kupfersalzes gewonnen werden. Um die gewünschte Kettenlänge zu erhalten, kann dieser Vorgang in ähnlicher Weise wiederholt durchgeführt werden.
Das folgende Reaktionsschema illustriert diese Darstellungsweise :
EMI2.2
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> CH <SEP> e <SEP> C-CH2- <SEP> (CH2) <SEP> b-C <SEP> + <SEP> 2 <SEP> Alkyl-Mg-X
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> oh
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> X-MgC <SEP> e <SEP> C-CH2- <SEP> (CH2) <SEP> b-C\ <SEP> + <SEP> CH <SEP> e <SEP> C-CH2-Br
<tb> <SEP> O-Mg-X <SEP> + <SEP> Cu <SEP> oder <SEP> Cu+
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> CH-C-CH2-C-C-CH2- <SEP> (CHb-C <SEP> + <SEP> 2 <SEP> Alkyl-Mg-X
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> X-Mg-C-C-CH2-C-C-CH2- <SEP> (CHb-C <SEP> + <SEP> CH-C-CH2-Br
<tb> <SEP> O-Mg-X <SEP> + <SEP> Cu <SEP> oder <SEP> Cu+
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> CH-C-CH2- <SEP> (C-C-CH2) <SEP> 2- <SEP> (CH2) <SEP> b-G/+ <SEP> 2 <SEP> Alkyl-Mg-X
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> O
<tb> X-Mg-C-C-CH2- <SEP> (C=C-CH2)
<SEP> 2- <SEP> (CHb-C <SEP> + <SEP> CH-C-CH2-Br
<tb> <SEP> O-Mg-X <SEP> + <SEP> Cu <SEP> oder <SEP> Cu+
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> CH-C-CHQ- <SEP> (C-C-CH2) <SEP> 3- <SEP> (CH2) <SEP> b-C <SEP> + <SEP> 2 <SEP> Alkyl-Mg-X
<tb> <SEP> OH
<tb>
EMI3.1
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen acetylenisch ungesättigten Säuren können als Zwischenprodukte zur Gewinnung von essentiellen Fettsäuren verwendet werden. Bei verminderter Zufuhr der letztern Säuren durch die Nahrung treten Mangelerscheinungen auf. Durch entsprechenden Zusatz dieser Säuren zu Lebensmitteln bzw. Futtermitteln kann diese Ausfallerscheinung beseitigt werden. Die acetylenisch und äthylenisch ungesättigten Säuren können auch zur Behandlung von entzündlichen oder schuppenden pathologischen Hautveränderungen und in der Therapie der Arteriosklerose Verwendung finden.
Beispiel 1
Zu 116, 6 mI (0, 11 Mol) einer 0, 9435 n ästherischen Standardlösung von Athylmagnesiumbromid werden 80 ml trockenes, peroxydfreies Tetrahydrofuran zugesetzt. Man destilliert den Ather ab, bis die Temperatur 460 erreicht. Die Mischung wird auf Oo abge- kühlt und im Verlaufe einer halben Stunde werden 8, 4 g (0, 05 Mol) Decyn- (9)-säure- (l) in Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt, bis die Ahanentwicklung beendet erscheint.
Man setzt 0, 7 g Kupferchlorid zu und rührt die Mischung weiter während einer halben Stunde. 9, 45 g (0, 05 Mol) 1-Brom octyn- (2) werden tropfenweise während einer halben Stunde zugesetzt, die Mischung bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt und hierauf in Stickstoffatmosphäre während 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man setzt zusätzlich 0, 3 g Kupferchlorid zu und erhitzt weiter am Rückfluss während 16 Stunden. Die Reaktionsmischung wird hierauf in eine Mischung von Eis und verdünnter Salzsäure gegossen und dreimal mit Ather extrahiert. Die Ätherlösungen werden viermal mit 2 n Kaliumcarbonatlösung extrahiert und die wässerigen Extrakte mit konz. Salzsäure/Eis angesäuert und zweimal mit Äther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Schwefelsäure getrocknet. Nach Verdampfen des Athers werden 12, 34 g rohe Octade cadiyn- (9, 12) säure- (l) in Form eines braunen bIs erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Brom octyn- (2) kann auf folgende Weise erhalten werden :
6 Liter flüssiges Ammoniak werden mit Acetylen gesättigt, indem man Acetylengas während 30 Minuten in die Flüssigkeit einleitet. Unter Rühren und weiterem Einleiten von Acetylen in die Lösung werden 161g (7 Mole) Natrium während 3 Stunden portionsweise zugesetzt. Nach jedem Zusatz wird die Farbe tief blau ; sobald die Farbe verblasst, wird weiter Natrium zugesetzt. Wenn der Zusatz von Natrium vollständig ist, wird die Mischung während weiteren 30 Minuten gerührt und hierauf das Einleiten von Acetylen unterbrochen. 1057 g (7 Mole) Amylbromid werden tropfenweise während 3 Stunden zugesetzt, und die Mischung während weiteren 6 Stunden gerührt.
Man lässt den Ammoniak ver dampfen, bis sich das Volumen beträchtlich vermindert hat (z. B. auf 2, 5 Liter), worauf 1500 ml ver dünnte Ammoniumhydroxydlösung langsam zugesetzt werden. Nach Zusatz von 1500 ml Wasser wird die wässerige Phase abgetrennt und das Rohrprodukt mit 150 ml Wasser, 120 ml 6 n Salzsäure und 150 ml 2 n Natriumcarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen über Kaliumcarbonat/Natriumsulfat wird das Produkt bei Atmosphärendruck destilliert, wobei 573, 6 g (85, 5 %) Heptyn- (l) vom Siedepunkt 98 bis 105 erhalten werden ; nD = 1, 4095.
Man stellt Athylmagnesiumbromid her, indem man 786 g (7, 2 Mole) Athylbromid in 600 ml trokkenem Ather unter Rühren tropfenweise während 7 Stunden zu 174 Magnesiumspänen in 1200ml trockenem Ather zusetzt, so dass ein leichter Rück- fluss aufrechterhalten wird.
Man dekantiert die Lö- sung von überschüssigen Magnesiumspänen und fügt der Athylmagnesiumbromidlösung während 2 Stunden 690 g (7, 2 Mole) Heptyn- (l) zu, rührt während einer Stunde und erhitzt schliesslich am Rückfluss während 2 Stunden. 330 g Paraformaldehyd werden bei 180-1900 erhitzt und das entstehende Formaldehydgas in die lebhaft gerührte Heptynylmagnesiumbromidlösung bei 0O eingeleitet. Nach etwa 4 Stunden ist die Reaktion vollständig. Die erhaltene Mischung wird zu 1900 ml 4 ? ! Schwefelsäure und Eis gegossen und die Säuremischung zweimal mit je einem Liter Ather extrahiert.
Die Extrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet, der Ather verdampft und der Rückstand durch eine kurze Vigreux-Kolonne destilliert. Man erhält 711, 3 g (78, 6 %) Octyn- (2)-ol- (l) vom Siedepunkt 95-110o/ 35-13 mm ; n25 = 1, 4545.
Zu einer gerührten Lösung von 697, 5 g (5, 54 Mole) Octyn- (2)-ol- (1) in 900ml trockenem Ather und 112ml trockenem Pyridin werden tropfenweise unter Kühlung während 50 Minuten 210, 3 ml (2, 21 Mole) Phosphortribromid zugesetzt. Die Mischung wird während 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, gekühlt und unter Rühren zu 2, 25 Liter Eiswasser zugesetzt. Die Mischung wird dreimal mit je 700 ml Ather extrahiert, die vereinigten Extrakte werden über Calciumchlorid getrocknet und filtriert, und der Äther wird durch Destillation entfernt. Nach Destillation des Rückstandes werden 820 g (78, 4 %)
I-Brom-octyn- (2) vom Siedepunkt 48-56 /0, 15 mm erhalten ; nD = 1, 4887.
Beispiel 2
80 ml trockenes peroxydfreies Tetrahydrofuran werden unter Rühren zu 75 ml (0, 11 Mol) einer 1, 928 n ätherischen Athylmagnesiumbromidlösung zugesetzt und die grösste Menge des Athers wird abdestilliert. Die Lösung wird hierauf gekühlt und von Feststoffen befreit. Hierauf setzt man 9, 1 g (0, 05 Mol) Undecyn- (10)-säure- (l) in 20 ml Tetrahydrofuran tropfenweise während einer halben Stunde bei 0"zou. Die Mischung wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, nach welcher Zeit die Athanentwicklung abgeschlossen erscheint.
Man setzt 0, 7 g Kupferchlorid zu und lässt während einer Vier telstunde stehen. Hierauf setzt man 9, 45 g (0, 05 Mol) I-Brom-octyn- (2) in 25 ml Tetrahydrofuran tropfenweise während 20 Minuten zu und rührt während 3/* Stunde bei Raumtemperatur. Die Mischung wird hierauf unter Stickstoff am Rückfluss während 60 Stunden erhitzt, wobei nach den ersten 24 Stunden weitere 0, 3 g Kupferchlorid zugesetzt werden. Die Reaktionsmischung giesst man in Eis und Schwefelsäure und extrahiert dreimal mit Ather. Die Atherlösung wird viermal mit 2 n Natriumcarbonat extrahiert, die wässerige Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dreimal mit Ather extrahiert.
Der Atherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Athers werden 12, 18 g rohe Nonadecadiyn- (10, 13)-säure- (l) in Form eines braunen Sirups erhalten.
Beispiel 3
Zu 56, 98 ml (0, 1 Mol + 10 %) einer 1, 928 n ätherischen Standardlösung von Athylmagnesiumbromid wird eine Lösung von 6, 93 g (0, 03 Mol+ 10 %) Heptyn- (6)-säure- (l) in 15 ml Ather bei 0 während einer halben Stunde zugesetzt. Man lässt auf Raumtemperatur ansteigen und rührt die Mischung während weiteren 4 Stunden, bis die Athanentwicklung abgeschlossen erscheint. Man setzt 50 ml Tetrahydrofuran zu und destilliert 30 ml Ather ab. Weitere 50 ml Tetrahydrofuran werden zugesetzt und 20 ml Ather abdestilliert, sobald sich der grösste Teil des Komplexes in Lösung befindet. Die Lösung wird abgekühlt und hierauf 0, 5 g Kupferchlorid zugesetzt.
Nach weiterem Rühren während einer halben Stunde setzt man 11, 35g (0, 05 Mol) 1-Brom- undecadiyn- (2, 5) tropfenweise während 1/2 Stunde zu und erhitzt die Mischung am Rückfluss unter Stickstoff während 16 Stunden. Man setzt weitere 0, 39 g Kupferchlorid zu und erhitzt während weiteren 32
Stunden am Rückfluss. Die Reaktionsmischung wird hierauf abgekühlt und in Eis und einen tJberschuss von Schwefelsäure gegossen. Die Mischung wird dreimal mit Ather extrahiert und die Extrakte mit Wasser gewaschen. Der Atherextrakt (I) wird viermal mit 2 n Natriumcarbonat extrahiert, die ätheri- sche Mischung wird über Natriumsulfat getrocknet.
Der Carbonatextrakt wird mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Atherextrakt (II) wird hierauf mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Extraktes (II) liefert 9, 61 g einer sauren Octadecatriyn- (6, 9, 12) säurc- (l) enthaltenden Fraktion.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Brom undecadiyn-(2, 5) kann auf folgende Weise erhalten werden :
Zu 389 ml (0, 75 Mol) einer 1, 928 n ätherischen Standardlösung von Athylmagnesiumbromid werden 300 ml trockenes peroxydfreies Tetrahydrofuran zugesetzt und der Ather durch Destillation entfernt. Eine Lösung von 22, 4 g (0, 4 Mol) Propargylalkohol in 20 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei Oo während I Stunde tropfenweise zugesetzt. Man rührt die Mischung bei Raumtemperatur während 2 Stunden und erhitzt hierauf während 2 Stunden am Rückfluss. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und 0, 9 g Kupferchlorid zgesetzt, worauf während einer halben Stunde gerührt wird.
Im Anschluss daran werden 47, 25 g (0, 25 Mol) l-Brom-octyn-(2) (hergestellt nach den Angaben von Beispiel 1) in 20 ml Tetrahydrofuran während einer halben Stunde zugesetzt und die Reaktionsmischung unter Stickstoff während 24 Stunden am Rückfluss erhitzt, worauf weitere 0, 4 g Kupferchlorid zugesetzt werden und das Erhitzen unter Rückfluss für weitere 36 Stunden aufrechterhalten wird. Man entfernt das Tetrahydrofuran im Vakuum und behandelt den Rückstand mit Eis und Schwefelsäure, extrahiert dreimal mit Ather, wäscht die Extrakte mit Natriumcarbonatlösung und Wasser und trocknet über Na triumsulfat und Natriumcarbonat.
Hierauf verdampft man den Ather und destilliert den Rückstand, wobei 33, 7 g (82 %) Undecadiyn- (2, 5)-ol- (l) vom Siedepunkt 78-86, 0029 Millimeter erhalten werden ; n2^0= 1, 4825.
28, 97g Undecadiyn- (2, 5)-ol- (l) werden in 125ml Ather und 0, 45 g Pyridin gelöst. Zu der gerührten Lösung werden bei Raumtemperatur tropfenweise während Va Stunde 17, 24 g Phosphortribromid zugesetzt, wobei die Reaktionswärme den Ather gerade auf Rückflusstemperatur hält. Die Reaktionsmischung wird während 3 Stunden in Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Sie wird hierauf gekühlt, in Eis gegossen und dreimal mit Ather extrahiert. Die Extrakte werden mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers wird der Rückstand destilliert, wobei 31 g (77 %) 1 Brom-undecadiyn- (2, 5) vom Siedepunkt 86-94 / 0, 003 mm erhalten werden ; n2D = 1, 5100.
Beispiel 4
117, 6 ml (0, 2037 Mol) einer 1, 732 n ätherischen Standardlösung von Äthylmagnesiumbromid werden durch Abdampfen von 75 ml Ather konzentriert. Die Lösung wird gekühlt und 80 ml trockenes peroxydfreies Tetrahydrofuran zugesetzt. Hierauf fügt man 12, 18 g Hexyn-(5-säure-(l) in 15 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei 0"während einer Stunde zu.
Die Reaktionsmischung wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eine Stunde am Rück- fluss erhitzt, nach welcher Zeit die Athanentwicklung vollständig erscheint. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, mit 0, 98 g Kupferchlorid versetzt und wäh- rend einer halben Stunde gerührt. Hierauf setzt man 18 g rohes 1-Bromtetradecatriyn- (2, 5, 8) in 20 ml Tetrahydrofuran zu dem gerührten Hexyn- (5)-ylma- gnesiumbromid im Laufe einer halben Stunde. Die Reaktionsmischung wird am Rückfluss während insgesamt 60 Stunden unter Stickstoff erhitzt, wobei nach den ersten 24 Stunden weitere 0, 4 g Kupferchlorid zugesetzt werden.
Die Reaktionsmischung wird auf 00 abgekühlt und zu einer Mischung von eiskalter verdünnter Schwefelsäure und Ather gegossen und zweimal mit Ather extrahiert. Die Atherextrakte werden dreimal mit 2 n Natriumcarbonatlösung gewaschen, die alkalischen Extrakte mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dreimal mit Ather extrahiert. Der Atherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird unter Stickstoff verdampft, wobei 23, 5 g eines braunen Sirups erhalten werden, welcher mit Benzin (40-600) unter Ather bebandelt wird und auf 0 abgekühlt wird. Es bildet sich ein Kristallisat, das abfiltriert und mit kaltem Benzin gewaschen wird.
Nach Trocknen im Exsiccator erhält man 7, 28 g (36 %) rohe Eicosatetrayn- (5, 8, 11, 14)-säure- (l) vom Schmelzpunkt 69-71 . Nach Umkristallisation aus Petroläther (40-60)/Ather zeigt die Verbindung einen Schmelzpunkt von 81-82 .
2, 42 g reine Eicosatetrayn- (5, 8, 11, 14)-säure- (l) werden in 150 ml Benzin (Siedebereich 60-800 ; gereinigt) mit einem Zusatz von 0, 8 g Lindlarkatalysator suspendiert. Man hydriert bei 21, 50 und Atmo sphärendruck. Sobald die Wasserstoffaufnahme eine deutliche Abschwächung zeigt, wird die Hydrierung unterbrochen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Benzin unter Stickstoff verdampft, wobei 2, 38 g (95 %) Eicosatetraen- (5, 8, 11, 14)-säure- (1) (Arachidonsäure) erhalten werden.
3, 5g dieser Säure werden in 140 ml 10 % iger methanolischer Salzsäure gelöst und während 48 Stunden unter Stickstoff stehen gelassen. Unter geringem Vakuum werden 50 ml Methanol entfernt und der Rückstand in Eis gegossen und dreimal mit Ather extrahiert. Die Extrakte werden zweimal mit 2 n Natriumcarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers wird der Rückstand destilliert, wobei 2, 8 g Methylarachidonat vom Siedepunkt 124-1360/0, 0036 mm erhalten werden ; nD 1, 4755.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 1-Brom tetradecatriyn- (2, 5, 8) kann auf folgende Weise erhalten werden :
178, 6 ml (0, 344 Mol) einer 1, 928 n ätherischen Athylmagnesiumbromidlösung werden durch Abdestillieren von 100 ml Äther konzentriert. Der Rückstand wird gekühlt und mit 100 ml trockenem, peroxydfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Hierauf gibt man zu der gerührten Lösung bei 00 10, 29 g (0, 183 6 Mol) Propargylalkohol in 20 ml Tetrahydrofuran tropfenweise während einer Stunde zu.
Die Reaktionsmischung rührt man bei Raumtemperatur während 1 1/2 Stunden und erhitzt sie während 13/4 Stunden am Rückfluss. Die Äthanentwicklung ist etwas geringer als die theoretisch berechnete. Die Mischung wird gekühlt, mit 0, 9 g Kupferchlorid versetzt und während einer halben Stunde gerührt. Hierauf setzt man unter Rühren während einer halben Stunde 26, 06 g 1-Brom-undecadiyn- (2, 5) (erhalten gemäss den Angaben in Beispiel 3) in 20 ml Tetrahydrofuran zu und erhitzt am Riickfluss unter Stickstoff während insgesamt 60 Stunden, wobei nach den ersten 24 Stunden weitere 0, 4 g Kupferchlorid zugesetzt werden.
Nach Entfernen des Tetrahydrofurans im Vakuum wird der Rückstand zu einer Mischung von Eis und Schwefelsäure zugesetzt und dreimal mit Ather extrahiert. Der Atherextrakt wird mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat und Kaliumcarbonat getrocknet.
Man entfernt den Ather und erhält 27 g eines braunen Ols. Das t1 wird in Petroläther (40-60O) gelöst und in einem Aceton/Kohlensäurebad gekühlt, worauf sich Tetradecatriyn- (2, 5, 8)-ol- (l) als Kristalle abscheiden, welche abfiltriert und im Exsiccator über Paraffinwachs getrocknet werden. Man erhält 16 g eines Produktes vom Schmelzpunkt 27, 5-29, 5¯.
Zu 16 g Tetradecatriyn- (2, 5, 8)-ol-(1) in 80 ml trockenem Ather und 0, 1 g Pyridin werden während einer halben Stunde tropfenweise 2, 72 ml Phosphortribromid in 15 ml Ather unter Durchleiten eines Stickstoffstromes eingetragen. Die Reaktionsmischung erhitzt man am Rückfluss während 3 Stunden auf einem Wasserbad. Hierauf wird die Mischung gekühlt, in Eis gegossen und dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden zweimal mit 2 n Natriumcarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, wobei man Stickstoff über die Lösung leitet.
Die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und der Ather abgedampft, wobei 18 g eines braunen Sirups von rohem 1-Brom tetradecatriyn- (2, 5, 8) erhalten werden, welches direkt weiter verwendet werden kann.
Beispiel S
Zu 3, 18 g Magnesium in 30 ml Tetrahydrofuran werden 13, 67 g Athylbromid in 30 ml Tetrahydrofuran tropfenweise während 1/2 Stunde bei 00 zugesetzt. Nach Rühren während 2 1/2 Stunden bei 200 fügt man 6, 4 g Pentyn- (4)-säure- (l) in 50 ml Tetrahydrofuran während 1 Stunde bei 00 zu und rührt hierauf bei 200 während 2 Stunden. Man versetzt mit 0, 5 g Kupfercyanid und hierauf mit 6, 6 g 1 Brom-heptadecatetrayn- (2, 5, 8, 11) in 50 ml Tetrahydrofuran, worauf man unter Stickstoff während 20 Stunden am Rückfluss erhitzt.
Die Mischung wird konzentriert, auf Eis/2 n Schwefelsäure gegossen und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Das saure Material wird dreimal mit 2n Ammoniaklösung extrahiert, mit Äther gewaschen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und viermal mit Ather extrahiert und hierauf über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Entfernung des Athers wird rohe Docosapen tayn- (4, 7, 10, 13, 16)-säure- (l) erhalten, welche aus 70 ml Methanol kristallisiert und 3, 48 g (50 %) farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 98-101o liefert.
Eine analytische Probe schmilzt bei 100-101, 50.
2, 2 g dieser Säure werden in 150ml trockenem Benzol und 3 ml Chinolinbenzollösung (5 %) suspendiert und bei 200 unter Atmosphärendruck mit 0, 5 g Lindlarkatalysator zur Docosapentaen- (4, 7, 10, 13, 16)-säure- (l) hydriert. Nach Aufnahme von etwa 900 ml Wasserstoff (5 ¯quivalente = 850ml) kommt die Hydrierung beinahe zum Stillstand.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Brom heptadecatetrayn- (2, 5, 8, 11) kann auf folgende Weise erhalten werden :
Zu 14, 59 g (0, 6 Mol) Magnesium in 75 ml trokkenem Tetrahydrofuran werden 70, 85 g (0, 65 Mol) ¯thylbromid in 100 ml Tetrahydrofuran tropfenweise während 1 1/2 Stunden bei 0 zugesetzt, nachdem man die Reaktion bei 200 in Gang gebracht hat.
Nach Rühren bei 20O während 1 1/2 Stunden wird die Grignardlösung auf Oo abgekühlt und im Verlauf einer Stunde mit 16, 8 g (0, 3 Mol Propargylalkohol in 40 ml Tetrahydrofuran versetzt, während 1/2 Stunde bei 200 gerührt und während 1 1/2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man versetzt mit 0, 5 g Kupferchlorid und hierauf mit 26, 5 g (0, 1 Mol) 1-Bromtetradecatriyn- (2, 5, 8) in 50 ml Tetrahydrofuran und erhitzt die Mischung in Stickstoffatmosphäre wÏhrend 20 Stunden am Rückfluss. Nach 17 Stunden werden weitere 0, 5 g Kupferchlorid zugesetzt.
Die Mischung wird etwas eingeengt, gekühlt, auf Eis gegossen und dreimal mit Diäthyläther extrahiert, zweimal mit Natriumcarbonat und dreimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man verdampft den Ather und kristallisiert das erhaltene gummiartige Produkt aus 20 ml Benzin (40-600).
Man erhält 17, 8 g (74 %) Heptadecatetrayn- (2, 5, 8, lI)-ol- (l) als braune Kristalle, die nach zweimaliger Umkristallisation aus Benzin (60-800) schwach cremegefärbte Nadeln vom Schmelzpunkt 56-570 liefern. Das Ultraviolettspektrum zeigt keine Absorption während das Infrarotspektrum die erwarteten Banden aufweist.
14, 3 g Hepdadecatetrayn- (2, 5, 8, 11)-ol-(1) in
150 ml trockenem Äther und 0, 1 g Pyridin werden unter Stickstoff mit 2, 02 ml Phosphortribromid in 25 ml Diäthyläther während 10 Minuten bei 200 behandelt. Die Lösung wird während drei Stunden am Rückfluss erhitzt, gekühlt, auf Eis gegossen und dreimal mit Ather extrahiert, zweimal mit 2n Natriumcarbonatlösung, viermal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft und der Rückstand mit Petroläther (40-600) zur Entfernung von explosivem unlöslichem Harz extrahiert.
Nach Destillation erhält man 6, 61 g (36%) 1-Brom-heptadecatetrayn-(2, 5, 8, 11) als schwach gelblich gefärbtes O1 vom Siedepunkt 145 bis 155 /0, 01 mm n2D = 1, 5315. Nach neuerlicher Destillation zeigt eine Analysenprobe einen Siedepunkt von 160-1620/0, 01 mm und einen Schmelzpunkt von 26, 5-28¯ ; rrn = 1, 5281.
Beispiel 6
84, 7 ml (0, 16 Mol) einer 1, 889 n ätherischen Sithylmagnesiumbromidlösung werden unter vermindertem Druck vom Äther befreit. Man setzt dem erhaltenen Sirup unter Rühren bei Oo 100 ml Tetrahydrofuran und hierauf im Verlaufe von 30 Minuten bei 5o eine Lösung von 10, 08 g (0, 08 Mol) Heptyn-(6)-säure-(1) in 20 ml Tetrahydrofuran zu.
Man rührt die Lösung während einer Stunde bei 0-5¯ und hierauf 3 Stunden bei etwa 200. 0, 5 g Kupferpulver und 11, 35 g (0, 05 Mol) 1-Brom-unde cadiyn- (2, 5) in 20 ml Tetrahydrofuran werden zugesetzt und die Mischung bei etwa 200 während 4 1/2 Tagen unter Stickstoffatmosphäre ger hrt. Man filtriert die Lösung und setzt sie zu mit Eis gekühlter verdünnter Schwefelsäure und extrahiert mit Däthyl- äther. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden dreimal mit 30 ml 2 n Ammoniaklösung extrahiert.
Die alkalischen Extrakte werden angesäuert und mit Ather extrahiert. Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Die gesamte rohe Säurefraktion von 15, 78 g wird in 150 ml Petroläther (Siedebereich 40-60 ) gelöst. Die Lösung wird von einer geringen Menge eines gummiartigen Produktes abdekantiert und auf-58) abgekühlt. Man erhält 9, 23 g kristallisierte Säure, welche nach Umkristallisieren aus Petroläther 6, 68 g (49 %) Octa decatriyn-(6, 9s12)-säure-(1) vom Schmelzpunkt 51 bis 53O liefert.
Dieselbe Reaktion, durchgeführt mit Kupferpulver als Katalysator und 48stündigem Erhitzen am Rückfluss, liefert in 21 % iger Ausbeute dieselbe saure
Beispiel 7
Zu einer Suspension von 4, 81 g (0, 198 Mol) Magnesium in 30 ml Tetrahydrofuran werden bei OL, 23, 98 g (0, 22 Mol) Athylbromid in 50 ml Tetrahydrofuran im Verlaufe von 35 Minuten zugesetzt.
Die Lösung wird hierauf bei etwa 200 während 1 Stunde gerührt und ihr hierauf bei 0 im Verlaufe von 20 Minuten 11, 34 g (0, 09 Mol) Heptyn- (6)- säure- (l) in 20 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Man rührt hierauf die Lösung bei etwa 200 während 3 Stunden, setzt 0, 5 g Kupfercyanid und 11, 35 g 1 Brom-undecatiyn- (2, 5) zu und rührt und erhitzt die Mischung am Rückfluss unter Stickstoff während 36 Stunden.
Man verfährt weiter wie im Beispiel 6 angegeben, wobei nach Umkristallisieren aus Petrol äther 9, 97 g (73 %) Octadecatriyn- (6, 9, 12)-saure- (1) als cremefarbige Nadeln vom Schmelzpunkt 47 bis 51"erhalten werden.
Beispiel 8
Man bereitet in üblicher Weise eine Lösung von Athylmagnesiumbromid in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran aus 4, 22 g (0, 176 Mol) Magnesium und 19, 2 g (0, 176 Mol) Athylbromid unter 300. Man de kantiert die Lösung von unreagiertem Magnesium ab und kühlt sie in einem Eis/Wasser-Bad.
Eine Lösung von 8, 96 g (0, 08 Mol) Hexyn-(5)-säure-(1) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu der gerührten abgekühlten Lösung im Verlauf von 30 Minuten zugesetzt und die erhaltene Lösung im Verlaufe von 2-3 Stunden auf etwa 200 erwärmt. Man leitet einen geringen Strom trockenen Stickstoffs über die Reaktionsmischung und versetzt die gerührte Suspension mit 0, 5 g trockenem Kupfercyanid und hierauf mit einer Lösung von 6, 63 g (0, 025 Mol) 1 Brom-tetradecatriyn- (2, 5, 8) in 20 ml trockenem Te trahydrofuran. Man rührt die Mischung und erhitzt während 60 Stunden am Rückfluss, kühlt hierauf ab und giesst auf Eis/Schwefelsäure (100 ml ;
2 n) (Abzug) und extrahiert hierauf mit Diäthyläther. Die Atherextrakte werden vereinigt und einmal mit 50 ml und zweimal mit 25 ml 2 n Ammoniumhydroxyd extrahiert. Die ammoniakalischen Extrakte werden mit 6 n Schwefelsäure auf Kongorot angesäuert.
Das gesamte Säureprodukt wird mit Diäthyläther extrahiert und die Extrakte getrocknet und verdampft, wobei 13, 07 g kristallisiertes Material erhalten werden. Dieses wird in 150ml siedendem Leichtpetrol äther (Siedebereich 60-800) gelöst und in einem Eis/ Salz-Bad abgekühlt, wobei Eicosatetrayn- (5, 8, 11, 14)säure- (l) enthalten wird, die gesammelt, mit etwas kaltem Petroläther (Siedebereich 40-600) gewaschen und im Vakuum getrocknet wird.
Man erhält 6, 37 g (86, 1 %) Eicosatetrayn- (5, 8, 11, 14)-saure- (1) vom Schmelzpunkt 75-79O. Diese erfordert Umkristallisation unmittelbar vor der Verwendung und soll bei 00 unter Stickstoff gehalten werden. Verdampfung und Destillation der Mutterlaugen der Säure liefert 4, 29 g wiedergewonnene Hexyn- (5)-säure- (l).
Beispiel 9
Eine ätherische Lösung von Athylmagnesiumbromid (0, 08 Mol) wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Ather durch 70 ml trockenes Tetrahydrofuran bei Oo ersetzt. Eine Lösung von 8, 96 g (0, 08 Mol) Hexyn- (5)-säure- (l) in trockenem Tetrahydrofuran wird bei Oo zugesetzt und hierauf wie in Beispiel 8 angegeben aufgearbeitet, wobei anstelle von Kupfercyanid 0, 5 g Kupferpulver verwendet wird und die Erhitzungszeit auf 36 Stunden vermindert wird.
Man arbeitet durch Zusatz von 36 g Am moniumchlorid in 150 ml Wasser bei 00 auf und extrahiert mit Diäthyläther. Die Atherextrakte werden mit Ammoniak wie im Beispiel 8 angegeben extrahiert, die ammoniakalischen Extrakte angesäuert und mit Ather extrahiert. Diese Extrakte werden getrocknet und verdampft, wobei 5, 83 g rohe Säure erhalten werden, welche nach Kristallisation aus 150 ml Leichtpetroläther (Siedebereich 60-800) 3, 2 g (41, 6 %) Eicosatetrayn- (5, 8, 11, 14)-säure- (l) vom Schmelzpunkt 79-810, liefern.
Beispiel 10
Zu einer Suspension von 1, 95 g (0, 08 Mol) Magnesium in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 9, 59 g (0, 088 Mol) Athylbromid in 10 ml Tetrahydrofuran während 3/4 Stunden zugesetzt. Nach Ingangsetzung der Reaktion wird die Zugabe bei Oo durchgeführt. Nach Vervollständigung der Zugabe wird die Lösung bei etwa 200 während 2 Stunden gerührt. Hierauf setzt man bei-5 während einer Stunde 5, 99 g (0, 04 Mol) Nonadiyn-(5, 8)-säure-(1) in 50 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zu.
Nach Rühren bei etwa 200 während 2 Stunden setzt man 0, 5 g Kupfercyanid und 15 Minuten später 4, 54 g (0, 02 Mol) 1-Bromundecadiyn- (2, 5) in 20 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 15 Minuten zu.
Die Lösung wird hierauf am Rückfluss während 17 Stunden unter Rühren und Stickstoff erhitzt, hierauf gekühlt und mit einem Uberschuss von Schwefel- säure und Eis versetzt. Das Produkt wird dreimal mit 50 ml Ather extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfung des Athers wird der Rückstand mit Isopropyl äther behandelt. Nach Filtration kristallisiert das Reaktionsprodukt bei 00 als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 73-800 aus (1, 27 g).
Umkristallisieren aus Methanol liefert 0, 87 g (15 %) reine Eicosate trayn- (5, 8, 11, 14)-säure- (l) vom Schmelzpunkt 83 bis 840 als farblose Blättchen. Der Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe zeigt keine Depression.
Die als Ausgangsmaterial verwendete Nonadiyn (5, 8)-saure- (1) kann auf folgende Weise erhalten werden :
Zu einer Suspension von 10, 2 g (0, 42 Mol) Magnesium in 50 ml Tetrahydrofuran werden 49, 05 g (0, 45 Mol) Athylbromid in 100ml Tetrahydrofuran im Verlaufe von 1 va Stunden zugesetzt. Nach Ein setzen der Reaktion wird die Lösung auf 0O abgekühlt. Nach Rühren der Lösung bei etwa 200 wÏhrend 1 1/2 Stunden werden im Verlaufe von 1 1/2 Stunden 22, 4 g (0, 2 Mol) Hexyn- (5)-säure- (l) in 50 ml Tetrahydrofuran bei-5 zugesetzt. Hierauf setzt man weitere 150 ml Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung bei etwa 20¯ wÏhrend 1 1/2 Stunden.
Man fügt 0, 5 g Kupfercyanid und hierauf wÏhrend 15 Minuten 11, 9 g (0, 1 Mol) Propargylbromid in 50 ml Tetrahydrofuran zu und erhitzt hierauf die Lösung am Rückfluss unter Stickstoffatmosphäre während 21 1/2 Stunden. Man kühlt die Mischung ab und giesst sie zu überschüssiger 2 n Schwefelsäure und Eis. Man extrahiert dreimal mit je 50 ml Ather, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat.
Nach Entfernen des Äthers wird der Rückstand destilliert, wobei 9, 87 g nichtumgesetzte Hexyn- (5)- säure- (l) vom Siedepunkt 870/0, 35 mm und 8, 01 g (53 %) Nonadiyn- (5, 8)-säure- (l) vom Siedepunkt 116-117 /0, 40 mm erhalten werden ; nD = 1, 4862.