DE965404C - Verfahren zur Herstellung von 2-Methylcyclopentandion-(1,3) - Google Patents

Description

AUSGEGEBEN AM 6. JUNI 1957

S 465/9 IVb/i2 ο

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-MethyIcyclopentandion-(i, 3), einem wertvollen Zwischenprodukt, bei der Synthese von Steroidverbindungen.

Das 2-Methylcyclopentandion-(i,3) wurde erstmalig von Cornforth und Earl (J. Chem. Soc, 1940, S. 1443) aus Abbauprodukten des Sarcostins isoliert; es wurde später von Orchin und Butz (J. Am. Chem. Soc, Bd. 65, 1943, S. 2296) durch Hydrierung des 3-Methylcyclopentantrion-d, 2, 4)-monohydrats in äthanolischer Lösung in Gegenwart von Adams-Platinkatalysator hergestellt.

Diese Reaktion ergibt eine Ausbeute von nur 15% an 2-Methylcyclopentandion-(i,3), neben 4-Oxy-2-methylcyclopentandion-(i,3) als Hauptprodukt.

Es wurde nun gefunden, daß bei der Einwirkung einer Verbindung der Formel R—NH—NH₂, in der R" Wasserstoff oder den Rest—CONH₂ oder—CSNH₂ bedeutet, auf 3-Methylcyclopentantrion-(i, 2,4) selektiv nur die istaudige Carbonyl-i-gruppe reagiert, wobei das Sauerstoffatom durch die Gruppe =N—NHR ersetzt wird. Das gebildete Produkt ergibt beim Erhitzen in einer Lösung eines Alkalihydroxyds in einem Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von

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wenigstens 170⁰, vorzugsweise einem Glykol, das AlkaHsalz des 2-Methylcyclopentandions-(i, 3) (Enolform), woraus man das 2-Methylcyclopentandion-(i, 3) durch Ansäuern isolieren kann.

CH₃

O R-NH-NH₂

CH3

Χ« sCH₂

O (M = AlkaHmetaU)

CH,

Säure

CH₂

-CH₂

MO

Das bei dieser Reaktion als Ausgangsmaterial verwendete 3-Methylcyclopentantrion-(i, 2, 4) kann leicht nach O. Diels, S. Sielisch und E. Müller (Ber. d. deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 39, 1906, S. 1328) durch Kondensation von Oxalsäurediäthylester mit Methyläthylketon in Gegenwart von Natrium hergestellt werden. Der bei der Reaktion intermediär gebildete Glyoxylsäureester wird durch eine Säure hydrolsiert und ergibt das 3-Methylcyclopentantrion-(1, 2, 4)-monohydrat (s. auch Orchin und Butz, a. a. 0.).

Als Verbindung R—NH—NH₂ kann man Hydrazin (R = H), beispielsweise in Form des Hydrats, Semicarbazid (R = CONH₂) oder Thiosemicarbazid (R = CSNH₂) in Form ihrer Salze verwenden. Das Lösungsmittel, in dem man das Hydrazon oder

Semicarbazon zersetzt, kann beispielsweise Äthylenglykol, ein Propandiol oder ein Butandiol sein; man arbeitet vorzugsweise bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.

Die Reaktion kann in einer Stufe durchgeführt werden, indem man gleichzeitig das Trion, die Verbindung R—NH—NH₂, das Alkalihydroxyd und das Lösungsmittel erhitzt. Diese Arbeitsweise wird besonders dann angewandt, wenn man Hydrazin verwendet. Das intermediär gebildete Hydrazon wird nach Maßgabe seiner Bildung zersetzt. Man kann auch, falls Hydrazin verwendet wird, eine alkalische Hydrazonlösung in Glykol frisch zubereiten und sie in eine Lösung des Alkalihydroxyds in Glykol, die zum Sieden erhitzt ist, gießen. Auf diese Weise werden ausgezeichnete Ausbeuten erhalten.

Eine andere vorteilhafte Arbeitsweise besteht darin, als Verbindung R—NH—NH₂ Semicarbazid in Form des Hydrochlorids anzuwenden, .das in der Kälte Das gesamte Verfahren kann durch die folgenden Gleichungen schematisch wiedergegeben werden:

CH₃

/C Ν —NH-R MOH

CH C

I I

C CH₉

CH_S

CH2

sCH₂

mit dem Trion unter Bildung eines Monosemicarbäzons reagiert; dieses wird isoliert und dann mit dem Alkalihydroxyd, das in dem Lösungsmittel gelöst ist, vorzugsweise auf den Siedepunkt der Reaktionsmischung erhitzt. Diese Arbeitsweise ergibt bei jedem Arbeitsgang hohe Ausbeuten, so daß die Gesamtausbeute ausgezeichnet ist.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Die Teile bedeuten Gewichtsteile, wenn nichts anderes angegeben ist. Die Volumteile verhalten sich zu Gewichtsteilen wie ecm zu g.

Beispiel 1

280 Teile s-Methalcyclopentantrion-i, 2, 4-monohydrat werden in der Kälte in 2000 Volumteilen 95volumprozentigem Alkohol gelöst. Man gibt 2000 Teile Wasser und dann eine Lösung von 220 Teilen Semicarbazidhydrochlorid und 300 Teilen kristallisiertem Natriumacetat in 2000 Teilen Wasser zu. Das i-Monosemicarbazon des 3-Methylcyclopentantrions-(i, 2,4) fällt aus. Man nitriert es ab und trocknet es im Vakuum (330 Teile).

150 Teile dieses Semicarbazone werden in 1500 Volumteile Äthylenglykol, in dem 150 Teile Kaliumhydroxyd gelöst wurden, eingeführt. Man erhitzt die Mischung unter Rückfluß (150° Badtemperatur); es entwickelt sich reichlich Stickstoff und Ammoniak, und die Reaktionsmischung wird leicht braun. Man erhitzt dann das Gemisch noch 14 Stunden auf 170 bis 200° und verjagt dann fast das gesamte Glykol durch Destillation im Vakuum. Man läßt die Mischung abkühlen, nimmt sie in Wasser auf, säuert durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure bis auf einen p_H-Wert von 7 und dann mittels verdünnter Salzsäure bis auf einen p_H-Wert von 3 an. Nach dem Abfiltrieren des

gebildeten Niederschlages und Trocknen desselben erhält man 85 Teile 2-Methylcyclopentandion-(i, 3), was einer Ausbeute von 86%, bezogen auf das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Methylcyclopentantrion-(i, 2, 4), entspricht. Das aus siedendem Wasser umkristallisierte Produkt schmilzt bei 214 bis 215⁰ (Koflerbank).

Beispiel 2

280 Teile 3-Methylcyclopentantrion-(i, 2, 4)-monohydrat werden in der Kälte in 2000 Volumteilen 95 %ig^em Alkohol gelöst. Man gibt 1000 Teile Wasser zu und gießt in diese Lösung eine Lösung von 242 Teilen Semicarbazidhydrochlorid und 300 Teilen kristallisiertem Natriumacetat in 2000 Teilen Wasser ein. Das ausfallende Semicarbazon wird abfiltriert und bei ioo° getrocknet (314 Teile).

64 Teile dieses Semicarbazone werden in eine Lösung aus 64 Teilen Kaliumhydroxyd in 640 Volum-

teilen technischem Äthylenglykol eingeführt, und man erhitzt das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß auf dem Ölbad, das auf 180 bis 195 ° gebracht wurde. Bei etwa i8o° findet eine heftige Gasentwicklung statt. Man verjagt dann das Glykol durch Destillation im Vakuum (13 mm Hg), wobei man die Temperatur des Bades fortschreitend von 180 auf 200° steigert, . Der Rückstand wird in 200 Teilen Wasser aufgenommen und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf einen p_H-Wert von 3 gebracht. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 31,7 Teile 2-Methylcyclopentandion-(i, 3), das nach dem Umkristallisieren aus siedendem Wasser bei 2io° schmilzt.

Beispiel 3

294 Teile des Semicarbazons, das gemäß Beispiel 2 erhalten wurde, werden 5 Stunden in 3200 Volumteilen wasserfreiem Äthylenglykol, das mit 2o.4Teilen Kaliumhydroxyd versetzt wurde, auf 170 bis 172° erhitzt.

Die zuerst starke Gasentwicklung hört rasch auf. Das Glykol wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit konzentrierter Salzsäure auf einen p_H-Wert von 3 angesäuert. Der gebildete Niederschlag von 2-Methylcyclopentandion-(i, 3) wird abfiltriert, gewaschen und. bis zur Gewichtskonstanz getrocknet (133 Teile). Aus den Mutterlaugen und den Waschwässern kann man durch Einengen im Vakuum und Extraktion mit Äther eine weitere Menge von 5 Teilen Dion gewinnen. ■

Beispiel 4 ·

14 Teile 3-Methylcyclopentantrion-(i, 2, 4)-monohydrat werden in eine Lösung von 19 Teilen Kaliumhydroxyd und 17 Volumteilen 67%igem Hydrazinhydrat in 150 Teilen Äthylenglykol gegossen, wobei sich diese Lösung in einer Apparatur befindet, die mit einem automatischen Wasserabscheider und einem Rückflußkühler versehen ist. Man erhitzt das Gemisch

auf dem Ölbad auf 170⁰; bei etwa 130⁰ (Badtemperatur) findet Gasentwicklung statt; sie wird bei 170⁰ stärker. Man erhöht dann die Badtemperatur auf 195 bis 205° und erhitzt das Gemisch insgesamt 8 Stunden. Das Glykol destilliert teilweise ab, wobei das Wasser und das überschüssige Hydrazinhydrat mitgerissen werden. Man destilliert dann den Rest des Glykols im Vakuum ab. Der Rückstand wird in 200 Teilen Wasser aufge-' nommen und mit konzentrierter Salzsäure auf einen p_H-Wert von 3 angesäuert. Man extrahiert die erhaltene Lösung fortlaufend mit Äther und kann aus dem Ätherextrakt 3 Teile 2-Methylcyclopentandion-(1,3) isolieren.

Beispiel 5

Man bereitet eine alkalische Lösung des 3-Methylcyclopentantrion-(i, 2, 4)-hydrazons in Glykol frisch aus folgenden Bestandteilen:

3-Methylcyclopentantrion-(i, 2,4)-monohydrat 9,0 Teile

Technisches Äthylenglykol 35,0 Volumteile Lösung A

98 %iges Hydrazinhydrat 3,7 Teile

Kaliumhydroxyd 3,5 Teile

Weiterhin bringt man die folgende Lösung B zum

Sieden unter Rückfluß:

Kaliumhydroxyd 3,5 Teile

Technisches Äthylenglykol 70,0 Volumteile

Man gießt die Lösung A in die Lösung B, wobei der Wasserdampf nach Maßgabe seiner Bildung mittels eines automatischen Wasserabscheiders kondensiert wird. Nach Beendigung der Reaktion destilliert man das Glykol im Vakuum ab. Der blaßbraune, pulvrige Rückstand wird in 50 Teilen Wasser aufgenommen und die entstandene Lösung mit Salzsäure auf einen p_H-Wert von 2 angesäuert. Das 2-Methylcyclopentandion-(i, 3) fällt sofort aus, man filtriert es und trocknet es im Vakuum und erhält 4,5 Teile Produkt vom F. = 214⁰, das man noch durch einfaches Umkristallisieren aus siedendem Wasser reinigen kann.

Claims (1)

1. PaTENTANSPKUCH:

   Verfahren zur Herstellung von 2-Methylcyclopentandion-(i, 3) aus 3-Methylcyclopentantrion-(1,2,4), dadurch gekennzeichnet, daß man dieses gleichzeitig oder nacheinander in bekannter Weise mit einer Verbindung der Formel R—NH—NH₂ umsetzt, in der R Wasserstoff oder den Rest -CONH₂ oder -CSNH₂ bedeutet, das erhaltene Reaktionsprodukt durch Erhitzen in einer Lösung eines Alkalihydroxyds in einem Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von wenigstens 170⁰, wie Äthylenglykol, zersetzt und das erhaltene 2-Methylcyclopentandion-(i, 3) gegebenenfalls durch Umkristallisieren reinigt.

   S «09 738/385 12. (709 532/289 5. 57)