AT250581B - Verfahren zur Herstellung von 2α-Methylandrostan-Derivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von 2a-Methylandrostan-Derivaten 
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 :gruppierung ist,   RI für   Wasserstoff oder die Methylgruppe steht und   R" Wasserstoff   oder ein Acylradikal mit   2 - 10   Kohlenstoffatomen ist. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind wegen   ihrer niedrigen, androgenen Wirksamkeit   und ihrer hohen Wirksamkeit als Stoffwechsel-Stimulantien für die Therapie wertvoll. 



     Erfindungsgemäss wird als Ausgangsmaterial 17, 17-Äthylendioxy-5a-androstan-3ss-ol verwendet.   Diese Verbindung wird durch Oxydation mit Chromsäure und Schwefelsäure in Dimethylformamid als Lösungsmittel in das 17,17-Äthylendioxy-5a-androstan-3-on umgewandelt. Diese Verbindung ergibt durch Um- 
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 den leicht und schnell durch Lösen in Äthylalkohol und Reduktion bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart von Palladiumkohle und HCl als Katalysator in   2a-Methyl-5a-androstan-3,   17-dion umgewan-   delt. Durch Umsetzung mit Pyrrolidin   ergibt diese Verbindung das entsprechende 3-Enamin, das durch Reduktion mittels Lithiumaluminiumhydrid in das 17ss-Oxy-Derivat umgewandelt wird.

   Durch Hydrolyse wird hieraus das entsprechende 3-Keton erhalten, woraus wieder durch Reaktion mit Hydrazin oder Aminoguanidin die entsprechenden 3-Hydrazone, 3-Azine und 3-Guanylhydrazone hergestellt werden. 



     2&alpha;-Methyl-3-pyrrolidyl-5&alpha;-androst-3-en-17-on   wird durch Umsetzung mit Methylmagnesiumbromid in das   17a-Methyl-17ss-oxy-derivat   umgewandelt. Dieses ergibt durch Hydrolyse das   entsprechende3-Ke-   ton, woraus durch Behandlung mit Hydrazin oder Aminoguanidin die   entsprechenden3-Hydrazone, 3-Azine   und 3-Guanylhydrazone erhalten werden. 



   Durch Lösen der 3-Azine in Pyridin und Umsetzung mit Anhydriden von aliphatischen Säuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen werden die 17-Ester dieser aliphatischen Säuren erhalten. 



   In dem nachfolgenden Schema sind die beschriebenen Umwandlungen in allgemeiner Form wieder- 

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 den FDiefolgendenBeispieledienenzurweiterenErläuterungderErfindung, ohnediesejedochhieraufzubeschränken. 



     Beispiel l :   a)   17,17-Äthylendioxy-5&alpha;-androstan-3-on  
7 Teile 17,   17-Äthylendioxy-5&alpha;-androstan-3ss-ol   werden in 200 Teilen, N-Dimethylformamid gelöst. Nach Kühlen der Lösung auf 00 C werden 15 Teile einer Chromschwefelsäurelösung zugegeben. (Die Chromschwefelsäurelösung wird durch Lösen von 66,75 Teilen Chromsäureanhydrid in 50 Teilen Wasser, Zugabe von   57, 5 Teilen Schwefelsäure   vom spez. Gewicht 1, 48 und Verdünnung der Mischung mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 250 Teilen hergestellt.) Nach weiteren 10 min werden 10 Teile Pyridin zugegeben und danach wird mit viel Wasser verdünnt.

   Die Ausbeute beträgt   6,     5 Teile 17, 17-Äthylendioxy-5ct-an-   drostan-3-on, das einen Schmelzpunkt von 182 bis 1850 C und   [a] D = 5. 50   (in Chloroform) hat. b) 2-Formyl-17,   17-äthylendioxy-5&alpha;-androstan-3-on     Eine Lösung von 7 Teilen 17,17-Äthylendioxy-5&alpha;-androstan-3-on   in 140 Teilen wasser- und thiophenfreiem Benzol wird unter Durchleiten eines Stickstoffstromes und unter Rühren mit einem Gemisch aus 28 Teilen Äthylformiat und 7 Teilen Natriummethylat versetzt. Nach 5 h wird mit Äthyläther verdünnt und die Lösung mehrmals mit 350   cm3   Wasser extrahiert. Zu den vereinigten wässerigen Extrakten werden 35 Teile primäres Natriumphosphat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird mit 200 Teilen Chloroform extrahiert.

   Der Chloroformauszug wird sodann zur Trockne eingedampft und das erhaltene Produkt aus Aceton umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 5, 6 Teile   2-Formyl-17,17-äthylendioxy-5&alpha;-androstan-3-on,   das einen Schmelzpunkt von 180 bis 1820 C und   [ < x]   =   +   160 (in Chloroform) hat. 



   Zum gleichen Ergebnis gelangt man, wenn eine Lösung von 7 Teilen   17,17-Äthylendioxy-5&alpha;-andro-   stan-3-on in 140 Teilen wasser- und thiophenfreiem Benzol mit 28 Teilen Äthylformiat und 7 Teilen Natriumhydrid umgesetzt und das Reaktionsgemisch in vorstehender Weise aufgearbeitet wird. c)   2-Formyl-5a-androstan-3,   17-dion
1 Teil   2-Formyl-17,17-äthylendioxy-5&alpha;-androstan-3-on   wird inlO Teilen   90% iger Essigsäure   gelöst. 

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  Die Lösung wird 20 min auf dem Wasserdampfbad erhitzt und dann mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 0, 78 Teile   2-Formyl-5 a-an-     drostan-3, 17-dion,   das einen Schmelzpunkt von 194 bis 1960C und [al D = +1200 (in Chloroform) hat. 
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 dieser Lösung werden 5 Teile 4n Salzsäure zugegeben. Das Produkt wird sodann mittels Wasserstoff reduziert, wobei 2,5 Teile tige Palladiumkohle als Katalysator verwendet werden. Innerhalb von 2 h werden 740 Teile Wasserstoff aufgenommen (752 mm/Hg, 280C). Der Katalysator wird abfiltriert und die filtrierte Lösung wird zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Produkt wird aus Schwefeläther umkristallisiert.

   Die Ausbeute beträgt 3,2 Teile   2a-Methyl-5a-androstan-3,   17-dion mit einem Schmelzpunkt von 152 bis   1540C   und [al   D   =   +1040   (in Chloroform). e) 2a-Methyl-3-N-pyrrolidyl-5a-androst-3-en-17-on
3, 5 Teile   2a-Methyl-5a-androstan-3, 17-dion   werden 24h zusammen mit 50 Teilen Benzol, 3, 5 Teilen Pyrrolidin und 0, 1 Teil p-Toluolsulfonsäure am   Rückflusskühler   zum Sieden erhitzt. Das während der Reaktion gebildete Wasser wird abgetrennt. Das Reaktionsgemisch wird sodann zur Trockne eingedampft. 
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 zugegeben. Nach 4stündigem Sieden am Rückflusskühler werden die nicht umgesetzten Anteile der Grignard-Verbindung zersetzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann mit Äther extrahiert und die Ätherlösung wird zur Trockne eingedampft.

   Das gewonnene Material wird eine Stunde zusammen mit 20 Teilen Äthanol, 1, 28 Teilen Aminoguanidincarbonat und 10,6 Teilen einer   10% gen   Lösung von KOH in Methylalkohol am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Nach Filtration wird die Lösung zum Teil eingedampft und sodann mit Wasser verdünnt. Das erhaltene Produkt wird schliesslich aus Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 0, 9 Teile   2c < , 17a-Dimethyl-5a-androstan-17   ss-ol-3-guanylhydrazon mit einem Schmelz- 
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C1 Teil   2&alpha;-Methyl-3-N-pyrrolidyl-5&alpha;-androst-3-ewn-17-on   wird in 16 Teilen wasserfreiem Benzol gelöst und die Lösung wird in 13 Teile einer 32,   8% eigen   Lösung von Methylmagnesiumbromid in Äther geschüttelt. Die Mischung wird 4 h am Rückflusskühler erhitzt.

   Nicht umgesetzte Grignard-Verbindung wird sodann zersetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung zur Trockne 
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 Eine Lösung von 1   Teil 2&alpha;-Methyl-3-N-pyrrolidyl-5&alpha;-androst-3-en-17-on   in 16 Teilen wasserfreiem Benzol wird zu 23 Teilen einer 32, 8%igen Lösung von Methylmagnesiumbromid in Äther gegeben. Nach Sieden am Rückfluss für 4h wird der nicht umgesetzte Anteil der Grignard-Verbindung zersetzt, das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt zur Trockne eingedampft und das erhaltene Material 2 h mit 5 Teilen Äthanol und 0, 1 Teil   85% gem   Hydrazinhydrat am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Sodann wird Wasser hinzugegeben und das abgeschiedene Produkt aus Methanol umkristallisiert. Die Aus- 
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   Zu ähnlichen Ergebnissen gelangt man bei nachstehender Arbeitsweise :   1 Teil 2&alpha;-Methyl-3-N-pyrrolidyl-5&alpha;-androst-3-en-17-on   wird in 16 Teilen wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wird sodann zu 23 Teilen einer   32, 8% gen   Lösung von Methylmagnesiumbromid in Äther gegeben und das Gemisch wird 4 h am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Die nicht umgesetzten Anteile der Grignard-Verbindung werden sodann zersetzt, das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert, die Ätherlösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand 4 h mit 10 Teilen Chlorform und 2 Teilen 98% igem Hydrazinhydrat am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Die Chloroformschicht wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft.

   Der Rückstand wird schliesslich aus Methanol umkristalli- 
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 c)   2 < x-Methyl-5 < x-androstan-17ss-heptanoyloxy-3-on-azin  
2 Teile   2&alpha;-Methyl-5&alpha;-androstan-17ss-ol-3-on-azin   werden in 4 Teilen Pyridon   gelöst, die   Lösung mit
2 Teilen Önanthsäureanhydrid versetzt und das Gemisch 2 h am Rückflusskühler erhitzt. Nach Zugabe von
Wasser wird das Lösungsmittel durch Wasserdampfdestillation abgetrieben und die zurückbleibende Mii schung mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird sodann zur Trockne eingedampft und der
Rückstand aus Methanol umkristallisiert.

   Die Ausbeute beträgt 2, 1 Teile   2&alpha;-Methyl-17ss-heptanoyloxy-     -5a-androstan-3-on-azin   mit einem Schmelzpunkt von 206 bis 2080 C und   [a] D = +1120 (in Chloro-   form). d)   2&alpha;-Methyl-5&alpha;-androstan-17ss-decanoyloxy-3-on-azin   0, 5 Teile   2a-Methyl-5a-androstan-17ss-ol-3-on-azin   werden in 5 Teilen Pyridin gelöst. Der Lösung werden 1, 2 Teile Caprylsäureanhydrid zugesetzt. Die Mischung wird 4 h zum Sieden erhitzt und sodann auf   00 C abgekühlt.   Nach Zugabe von Wasser wird das Lösungsmittel durch Wasserdampfdestillation ab- getrieben, die zurückgebliebene Mischung mit Chloroform extrahiert, die Chloroformschicht gesammelt und zur Trockne eingedampft und das zurückbleibende Produkt schliesslich aus Methanol umkristallisiert. 



    Die Ausbeute beträgt 0,45 Teile 2&alpha;-Methyl-5&alpha;-androstan-17ss-decanoyloxy-3-on-azin mit   einem Schmelz- punkt von 194 bis 1960C und la = +104  (in Chloroform). 
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Claims (1)

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   :7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das 3-Pyrrolidylderivat mit einem Überschuss an Hydrazinhydrat in Chloroformlösungzum 3, 3'-ain umgesetzt wird.