CH470331A - Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzhydrylidencycloalkanen mit östrogener und hypophysenhemmender Wirkung, bei denen die östrogene Wirkung im Verhältnis zu der hypophysenhemmenden Wirkung relativ schwach ist. - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzhydrylidencycloalkanen mit östrogener und hypophysenhemmender Wirkung, bei denen die östrogene Wirkung im Verhältnis zu der hypophysenhemmenden Wirkung relativ schwach ist.

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CH470331A
CH470331A CH1567A CH1567A CH470331A CH 470331 A CH470331 A CH 470331A CH 1567 A CH1567 A CH 1567A CH 1567 A CH1567 A CH 1567A CH 470331 A CH470331 A CH 470331A
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Herbert Barany Ernst
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Ferrosan Ab
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Description


  



  Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzhydrylidencycloalkanen mit östrogener und hypophysenhemmender Wirkung, bei denen die östrogene Wirkung im Verhältnis zu der hypophysenhemmenden Wirkung relativ schwach ist.



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Benzhydrylidencycloalkanen, die eine pharmakologische Aktivität besitzen, die sich in Östrogenität, Antiöstrogenität und Hemmung von Gonadotropinen aus der Hypophyse äussern kann. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeichnen sich dadurch aus, dass ihre östrogene Wirkung im Verhältnis zu ihrer hypophysenhemmenden Wirkung relativ schwach ist, was in vielen Fällen bei der pharmakologischen Anwendung der neuen Verbindungen vorteilhaft ist.



   Die gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen haben die allgemeine Formel
EMI1.1     
 in der R einen gradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen bedeutet.



   Die neuen Verbindungen sind als   p,p'Dihydroxy-      benzhydrylidencyclo alkane    zu betrachten.



   In den erfindungsgemäss hergestellten Benzhydryli  denverbindungen    der allgemeinen Formel I ist R ein geradkettiger oder verzweigter Alkylenrest (Polymethylenrest), der 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält. Als Beispiel für geeignete Alkylenreste seien genannt: Trimethylen,   1oder    2-Methyltrimethylen,   1,3-Dimethyltrime-    thylen, Tetramethylen,   2-iSthylentetramethylen,      1 ,4-Di-    methyltetramethylen, Pentamethylen,   l-Methylpentame-    thylen, 1 ,5-Dimethylpentamethylen, 3-Methylpentamethylen,   2,3 -Dimethylpentamethylen,      2-Methyl-4,4-dime-    thylpentamethylen, 3-Isopropylpentamethylen, Hexamethylen, 1 ,6-Dimethylhexamethylen, Heptamethylen und Octamethylen.



   Gemäss der Erfindung werden die substituierten Benzhydrylidencycloalkane dadurch hergestellt, dass man aus einer Verbindung der Formel
EMI1.2     
 in der Ra Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6   Kohlenstoff atomen,    eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe und in der Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bedeuten und in der eines der Symbole R3 und R4 Wasserstoff und das andere der Symbole R3 und R4 eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, die Verbindung   R3-R4    zur Abspaltung gebracht wird, worauf anschliessend Rb und auch   Ra,    soweit es nicht Wasserstoff bedeutet,

   durch Alkalieinwirkung zur Abspaltung gebracht wird. Die Abspaltung von Rs-R4 kann in manchen Fällen vorteilhafterweise unter Erwärmung und/oder in Gegenwart von Wasser- oder säurebindenden Mitteln erfolgen.



   Gemäss einer besonders geeigneten Ausführungsform der Erfindung geht man von einer Verbindung der Formel II aus, in der   R3    eine Hydroxylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom ist, d. h. von einem Carbinol   (13enzhydrol)    der Formel 
EMI2.1     
 in der R, Ra und Rb die angegebene Bedeutung haben.



  Gemäss der Erfindung werden die gewünschten Benzhydrylidencycloalkane aus einem solchen Carbinol der Formel llA durch in der Regel in der Wärme erfolgende Abspaltung von Wasser unter Bildung einer Doppelbindung hergestellt. Die Dehydratisierung der   Carbinole    (Benzhydrole) erfolgt sehr leicht.

   In manchen Fällen ist im Anschluss an die Freisetzung des Benzhydrols aus dem durch die Einwirkung des Grignard-Reagenzes erhaltenen Produkt nur eine leichte Erwärmung not  wendlg.    In manchen Fällen ist eine stärkere Erwärmung erforderlich und in anderen Fällen wird die Wasserabspaltung zweckmässigerweise   in Gegenwart von wasserabspal-    tendenMittelnvorgenommen, wobei auch die verschiedenen Mittel zur Erleichterung der Wasserabspaltung stärkere Erwärmung oder Anwendung von wasserabspaltenden   Mitteln - miteinander    kombiniert werden können.



   Die in Frage stehenden Carbinole der Formel   llA    werden zweckmässigerweise durch eine Grignard-Reaktion hergestellt. Man kann auch die Carbinole durch eine andere metallorganische Reaktion, z. B. unter Anwendung von   Lithium- und    Cadmiumverbindungen, herstellen.



   A. Z. B. verwendet man Ketone der Formel
EMI2.2     
 Diese Ketone können ihrerseits auf an und für sich bekannte Weise hergestellt werden, indem man eine Säure der Formel
EMI2.3     
 oder das entsprechende Chlorid mit Phenol oder einem Phenylalkyläther in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. Aluminiumtrichlorid oder Bortrifluorid, umsetzt.



   Ketone der Formel III können auch durch Oxydation der entsprechenden Alkohole, beispielsweise durch Anwendung von   Chromtrioxyd    oder Kaliumpermanganat als Oxydationsmittel, hergestellt werden.



   Als Beispiel für geeignete Ketone der Formel m können genannt werden: p-Hydroxyphenylcyclobutylketon,   p-Methoxyphenyl-2,4-dimethylcyclobutylketon,    p Methoxyphenylcyclopentylketon, p-Benzyloxyphenylcyclohexylketon, p-Hydroxyphenyl-(4-methylcyclohexyl)keton und p-Hydroxyphenylcyclononylketon.



   Die Ketone der Formel III werden zur Reaktion mit der Grignard-Verbindung gebracht, die die Formel
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 hat, mit der Ausnahme, dass Rb nicht Wasserstoff sein darf, und in der X Chlor, Brom oder Jod bezeichnet.



  Diese Grignard-Verbindungen werden auf übliche Weise dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
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 zur Reaktion mit Magnesium in einer geeigneten Form, wie Magnesiumspäne, in einem Äther, wie   Diäthyläther    oder   rl      exrahyuroluran,    bringt.



   Nach Umsetzung der Ketone der Formel III mit der Grignard-Verbindung der Formel VI auf übliche Weise, gewohnlich in   Ätherlösung,    kann die gebildete Ma  gnesiumkomplexverbindung    wie üblich zwecks Bildung des gewünschten Carbinols, z. B. durch Zusatz von Wasser oder verdünnten Säuren, wie verdünnte Salzsäure, oder einer wässrigen Ammoniumchloridlösung, zersetzt weruen. Das so gebildete Carbinol der   allgemeinen    Formel II braucht, damit es für die erfindungsgemässe Herstellung der Benzhydrylidencycloalkane Anwendung finden kann, nicht in reinem Zustand isoliert zu werden.



  Es ist ausreichend, das Carbinol aus der wasserhaltigen Reaktionsmischung durch Extraktion mit einem   geeig    neten organischen Lösungsmittel für das Carbinol, wie höhere aliphatische Alkohole, Äther, Ketone, Kohlenwasserstoff und halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B.



  Butylalkohol, Isoamylalkohol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Methylisobutylketon, Petroläther, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Tetrachlorkohlenstoff oder Trichlor äthylen, zu isolieren. Die Extraktion wird zweckmässigerweise bei Zimmertemperatur ausgeführt; der erhaltene Extrakt kann z. B. mit wasserfreiem Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat oder durch azeotropes Abdestillieren des Wassers und eines Teiles des Lösungsmittels, z. B. als Butanol-Wasser, getrocknet werden. Der getrocknete Extrakt kann weiterhin von Verunreinigungen befreit werden, z. B. durch Filtration durch adsorbierende Stoffe, wie Aluminiumoxyd. Nach Abdunsten des Lösungsmittels kann das Carbinol auch durch Destillation im Hochvakuum, oder wenn es eine feste Verbindung ist, durch Umkristallisation gereinigt werden.



  Der Eindunstungsrückstand wird jedoch zweckmässigerweise ohne vorangehende Reinigung direkt als Ausgangsmaterial für die Herstellung der Benzhydrylidencycloalkane gemäss der Erfindung angewandt.



   B. Man kann auch von einem Benzophenon aus gehen, das die Formel
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 hat. Diese Ketone können in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt werden, dass eine Säure der Formel
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 zur Reaktion mit Phenol oder einem Phenylalkyläther in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Aluminiumtrichlorid oder Bortrifluorid, gebracht wird. Die Ketone der Formel VII können auch durch Oxydation entsprechender Benzhydrole oder Diphenylmethane hergestellt werden. Als Beispiel besonders geeigneter Ketone können genannt werden:   p,p'-Dimethoxybenzophenon,    p,p' Dibenzyloxybenzophenon und p-Hydroxy-p'-methoxybenzophenon.



     DieseBenzophenone    der Formel VII können mit einer Grignard-Verbindung, die die Formel
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 hat, in der R und X die angegebene Bedeutung haben, zur Reaktion gebracht werden. Diese Grignard-Verbindungen können, wie oben unter A, beschrieben worden ist, hergestellt werden. Beispiele geeigneter Grignard Verbindungen dieser Art sind: Cyclohexylmagnesiumbromid, 2,3- oder   3,4-Dimethylcyclohexylmagnesium-    bromid und Cyclooctylmagnesiumjodid. Die bei der Reaktion gebildete Magnesiumkomplexverbindung und die hierbei erhaltenen Carbinole der allgemeinen Formel II werden auf die gleiche Weise, wie oben unter A. angegeben, isoliert.



   C. Man kann auch von Estern ausgehen, die die Formel
EMI3.2     
 haben, in der R die angegebene Bedeutung hat und R7 den Rest eines geeigneten Alkohols, vorzugsweise eines niederen aliphatischen Alkohols, wie der Rest von Methanol oder Äthanol, darstellt. Die erwähnten Ester der allgemeinen Formel VIII können auf übliche Weise aus einer entsprechenden Säure und einem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B.



  Schwefelsäure, oder aus dem entsprechenden Säurechlorid und Alkohol hergestellt werden. Als Beispiele für geeignete Ester der Formel VIII können genannt werden: Cyclobutancarbonsäureäthylester, 2,4-Dimethylcyclobutancarb onsäuremethylester,   3 -Methylcyclo-    pentancarbonsäuremethylester, 2, 5-Dimethylcyclopentancarbonsäurebutylester, 3 ,4-Dimethylcyclohexancarbonsäureäthylester, Cycloheptancarbonsäureäthylester, Cyclooctancarbonsäurepropylester und Cyclononancarbonsäuremethylester.



   Die Ester der allgemeinen Formel VIII werden mit 2 Mol einer Grignard-Verbindung umgesetzt, die die allgemeine Formel V hat. Die Reaktion wird auf gleiche Weise ausgeführt und die Reaktionsmischung, so wie dies unter A. für die Herstellung des gewünschten Carbinols der Formel II beschrieben ist, aufgearbeitet.



   D. Als Ausgangsverbindung kann man auch ein Carbinol der allgemeinen Formel II verwenden, in der   Rs    Wasserstoff und R4 eine Hydroxylgruppe ist. Diese Carbinole werden durch eine metallorganische Reaktion, die jedoch nicht identisch mit der gemäss A. ist, hergestellt. Gemäss dieser Ausführungsform wendet man vorzugsweise eine organische Lithiumverbindung an, insbesondere eine solche der Formel
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 in der Ra und Rb je   einen Ätherrest    der oben angegebenen Art bedeuten. Die erwähnte Lithiumverbindung wird mit einem Keton umgesetzt, das die allgemeine Formel
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 hat, in der R die angegebene Bedeutung zukommt. Als Beispiel für geeignete Ketone können Cyclohexanon, 4-Methylcyclohexanon und Cyclononanon genannt werden.



   Die Lithiumverbindung kann aus dem entsprechenden Diphenylmethan und Phenyllithium hergestellt werden. Obwohl eine andere Methode angewandt wird und das erhaltene Carbinol der Formel II eine Hydroxylgruppe an dem Cycloalkylkohlenstoffatom anstatt an dem Diphenylmethankohlenstoffatom, so wie dies bei den gemäss den Ausführungsformen A. bis C. erhaltenen Carbinolen der Fall ist, aufweist, kann das gebildete Carbinol auf gleiche Weise wie diese anderen Carbinole isoliert und ebenfalls auf die gleiche Weise für die erfindungsgemässe Herstellung von Benzhydrylidencycloalkanen angewandt werden.



   Gemäss einer besonders geeigneten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens geht man, wie oben angegeben, von einer Verbindung der Formel II aus, bei der eine der Gruppen   R3    und R4 eine Hydroxylgruppe und die andere ein Wasserstoffatom ist. Dieses Carbinol wird zweckmässigerweise direkt in Form des Eindunstungsrückstandes angewandt, der aus dem bei der Herstellung des Carbinols zuerst gewonnenen Extrakt erhalten wird. Die Eindunstung dieses Extraktes kann unter variierenden Bedingungen, was die Zeit, die Temperatur und den Druck betrifft, ausgeführt werden und diese Bedingungen sind daher gewöhnlich keineswegs kritisch. Die   Abdunstung    des Lösungsmittels wird jedoch zweckmässigerweise bei relativ niedriger Temperatur und im Vakuum ausgeführt, z.

   B. bei einer Temperatur bis zu   50     im Wasserstrahlvakuum. In gewissen Fällen, z. B. wenn das für die Extraktion angewandte Lösungsmittel einen Siedepunkt oberhalb 500 im Vakuum hat, kann dies zu einer partiellen Dehydratisierung der angewandten Verbindungen Anlass geben.



  Eine vollständige oder partielle Dehydratisierung kann auch eintreten, wenn die oben angegebenen metallorganischen Komplexverbindungen mittels starker Säuren und unter unzureichender Kühlung zersetzt werden. In diesem Fall besteht das extrahierte Benzhydrylidencycloalkan aus einem Rohprodukt oder aus einer Mischung desselben mit dem entsprechenden Carbinol.



  Die für die Isolierung dieses Reaktionsproduktes geeigneten Lösungsmittel sind die gleichen wie die für die Isolierung des reinen Carbinols unter A. beschriebenen Lösungsmittel.



   Die Dehydratisierung wird zweckmässigerweise ganz einfach dadurch ausgeführt, dass man die Erhitzung des Rückstandes, der bei der Eindunstung des Carbinolex traktes erhalten wird, bei einer Temperatur zwischen 50 und   300"    bei Atmosphärendruck oder im Vakuum fortsetzt. Man wendet zweckmässigerweise Vakuum an, um die Abtrennung des abgespaltenen Wassers zu erleichtern, aber der Druck im   Dehydratisierungsgefäss    ist auf keine Weise kritisch.

   Die Dchydratisierung durch Erhitzen wird zweckmässigerweise bei einem Druck von 5-200 mm Hg ausgerührt und vorzugsweise im Wasserstrahlvakuum.   Die Zeit,    aie für die   Dehydrati-    sierung   erforuerllch    ist, beruht auf der Menge des zu behandelnden Carbinols, aber es ist zweckmassig, die Reaktion so schnell wie möglich, d. h. in 1-30 Minuten, auszuführen, damit unerwünschte Nebenreaktionen vermieden werden. Jedes geeignete Gefäss für die Ausführung von Destillationen kann angewandt werden.



  Wenn die Menge, die dehydratisiert weruen soll, verhältnismässig gross ist, kann jedoch eine Reaktionszeit von bis zu zwei Stunden oder länger notwendig sein. In einem solchen Fall ist es zweckmässiger, eine spezielle Apparatur für die kontinuierliche Dehydratisierung anzuwenden, bei der nur eine kurze Erhitzungszeit für die über eine Erhitzungsfläche strömende Flüssigkeit notwendig ist.



   Wie schon erwähnt, begünstigt die Anwendung höherer Temperaturen und aie Zugabe von wasserabspaltenden Mitteln die Dehydratisierung. Als geeignete wasserabspaltende Zusätze seien erwähnt: Schwefelsäure, Phosphorsäure,   Fhosphortribromid,    Phosphorpentachlorid, Phosphorpentaoxyd in siedendem Benzol. Alkalibisulfat, z. B.   Natrium- und    Kaliumbisulfat, Kaliumpyrosulfat, Jod in Xylol, Bromwasserstoff in Essigsäure, p Toluolsulfonsäure, Amidoschwefelsäure, Ameisensäure und Essigsäure, und Anhydride niederer aliphatischer Carbonsäuren mit 1-6 Kohlenstoffatomen, z. B. Essigsäureanhydrid, und auch die entsprechenden Acylchloride, z. B. Acetylchlorid.



   Die Dehydratisierung des Carbinols kann auch durch Erwärmen in wasserhaltigen oder alkoholhaltigen Alkalihydroxydlösungen, z. B. unter Anwendung von Natrium- oder Kaliumhydroxyd, gelöst in Wasser oder in niederen Alkoholen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, oder unter Anwendung von entsprechenden Kalium- oder Natriumalkoholaten ausgeführt werden.



   Gemäss einer modifizierten Ausführungsform des oben erwähnten Dehydratisierungsverfahrens verwendet man Ester des Carbinols mit organischen oder anorganischen Säuren als Ausgangsmaterial. Diese Ester haben die Formel
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 in der Ra, Rb und R die bei Erörterung der Formel II angegebene Bedeutung haben.



   Die Carbinolgruppe kann insbesondere mit niederen aliphatischen Carbonsäuren, z. B. Essigsäure, aber auch mit Mineralsäuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure, verestert sein.



   Die Ester mit niederen aliphatischen Carbonsäuren werden in der Regel durch Umsetzung von Carbinolen der allgemeinen Formel II mit den in Frage stehenden Carbonsäuren oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben, wie einem Carbonsäureanhydrid, z. B. Essigsäureanhydrid, oder einem Carbonsäurechlorid, z. B.



  Acetylchlorid, hergestellt. Die Ester mit Halogenwasserstoftsäuren können durch Umsetzung des Carbinols, beispielsweise mit Chlorwasserstoff oder mit Thionylchlorid, hergestellt werden.



   Es ist möglich, das gewünschte Benzhydrylidencycloalkan direkt aus dem Ester durch Erhitzen auf die Weise zu erhalten, die im Zusammenhang mit der Dehydratisierung der entsprechenden Carbinole beschrieben worden ist. Die direkte Abspaltung der Verbindung   Rs-R4    kann in Gegenwart von alkalisch reagierenden Stoffen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd in Wasser oder Alkohol,   Natrium-oder    Kaliumcarbonat in Wasser und Natrium- oder Kaliumalkoholat in Alkohol, ausgeführt werden. Organische Basen, wie Pyridin, Chinolin und Diäthylanilin, sind speziell für die Abspaltung der Verbindung   R3-R4    geeignet, wenn diese Chlorwasserstoff ist.



   Die so gebildeten   Benzliydrylidencycloalkane    können auf übliche Weise isoliert werden, z. B. durch Destillation im Vakuum bei 0,001-5 mm und vorzugsweise bei   0,01-0,2    mm Hg. Das Produkt kann weiterhin durch Umfällung oder Umkristallisierung gereinigt werden. Wenn Katalysatoren oder andere Stoffe bei der Dehydratisierung angewandt worden sind, wird die Reaktionsmischung zweckmässigerweise mit Wasser behandelt und angesäuert, worauf das gebildete Benzhydrylidencycloalkan mit einem geeigneten Lösungsmittel aus der Gruppe, die für die Isolierung der Carbinole der Formel II angewandt wird, extrahiert wird. Der Extrakt wird zweckmässig mit Wasser gewaschen und getrocknet, wonach das Lösungsmittel abgedunstet wird. Das Benzhydrylidencycloalkan kann dann auf die oben beschriebene Weise destilliert werden.



   Die gewünschten Benzhydrylidencycloalkane werden in Form von Flüssigkeiten oder festen Stoffen in guter Ausbeute und in reinem Zustand erhalten.



   Aus den auf die oben beschriebene Weise erhaltenen Mono- oder Di-äthern werden die Alkylgruppe oder -gruppen durch Alkali-Einwirkung abgespalten. Ein geeignetes Verfahren besteht in der Behandlung mit Alkalihydroxyden, z. B.   Natrium- und    Kaliumhydroxyd.



  Vorzugsweise geschieht die Alkali-Einwirkung in Gegenwart eines inerten polaren organischen Lösungsmittels, gewöhnlich einem niederen Alkohol mit 1-8 Kohlenstoffatomen, z.   B. Äthanol    und Propanol, oder einem Glykoläther, z. B. Triäthylenglykol, in wasserhaltigem oder wasserfreiem Zustand bei einer Temperatur zwischen dem Siedepunkt des Lösungsmittels und ungefähr   150-250".    Der Druck hängt selbstverständlich von dem angewandten Lösungsmittel ab. Die niederen Alkohole setzen die Anwendung eines Druckgefässes voraus, das einem Druck bis zu ungefähr 100 Atmosphären widersteht, während Triäthylenglykol bei Atmosphärendruck angewandt werden kann. Das erhaltene   p,p'-Dihydroxybenzhydrylidencycloalkan    kann z.

   B. auf folgende Weise isoliert werden:
Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und mit einer geeigneten Säure, wie verdünnte Salzsäure oder Essigsäure, neutralisiert. Das gebildete Benzhydrylidencycloalkan wird mit einem Lösungsmittel extrahiert, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die im Zusammenhang mit der Extraktion des entsprechenden Carbinols beschrieben ist. Diese Lösung wird z. B. mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmit tel wird dann abdestilliert und das Benzhydrylidencycloalkan kann im Vakuum destilliert werden, vorzugsweise bei   0,001-0,1    mm Hg. Die Substanz kann aber auch direkt ohne Reinigung zur weiteren Synthese, Verätherung oder Veresterung Anwendung finden. Die Dihydroxyverbindung kann auch   umkristallisiert    werden.



   Die vorliegende Erfindung   umfasst    auch die Verwendung uer gemäss Patentanspruch 1 hergestellten Verbindungen der Formel   1,    in der R einen gradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 3-8   Kohlenstoflato-    men bedeutet, zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen mit veresterten Phenolgruppen, wobei die Verbinaungen der Formel I mit   em- oder    mehrbasischen   alipflatischen,    cycloaliphatischen, aromatischen oder   arallphatischen    Carbonsauren oder Schwefelsäure oder einer Phosphorsäure, vorzugsweise mit   gerauketti-    gen oder   verzwclgten      Alkan-ouer    Alkancarbonsäuren mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen,

   cycloaliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren verestert werden.



   Bei der Herstellung der Ester kann man die Säuren selber anwenden. Man kann auch mit Vorteil reaktionsfähige Derivate, wie Acylchloride und Anhydride, anwenden. Die Veresterung kann in Gegenwart von gewöhnlichen Veresterungskatalysatoren, wie Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Kationenaustauscherharzen mit Sulfonsäuregruppen ausgeführt werden. Die Veresterung kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Pyridin,   Åaurchge-    führt werden.



   Als Beispiel für geeignete Säuren zur erfindungsgemässen Herstellung von Estern seien erwähnt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Phenylpropionsäure, Buttersäure, tertiäre Butylessigsäure, Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Bernsteinsäure, Ölsäure, Stearinsäure,   Äthoxyessigsäure,      Äthyhnercaptoessigsäu-    re, Milchsäure, Hexahydrophthalsäure, Pivalinsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure.



   Die Ester können auf die gleiche Weise wie die entsprechenden Dihydroxyverbindungen isoliert werden: Die Reaktionsmischung wird mit Wasser behandelt und der Ester mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die im Zusammenhang mit der Isolierung des früher hergestellten Benzhydrols beschrieben ist. Der Extrakt wird getrocknet, worauf das Lösungsmittel im Vakuum abgedunstet und der Ester im Vakuum bei 0,01 bis 0,1 mm Hg destilliert wird. Nach der Destillation kann der Ester umkristallisiert werden.



   Die gemäss der Erfindung hergestellten neuen Verbindungen können als therapeutische Mittel und als Zwischenprodukte für die Herstellung von therapeutischen Mitteln angewandt werden. Die hergestellten Benzhydylidencycloalkane haben das Vermögen, die Ausscheidung verschiedener Gonadotropine aus der Hypophyse bei Mann und Frau zu beeinflussen, ohne dass sie gleichzeitig kräftige Östrogene sind. Einige der Benzhydylidencycloalkane bewirken eine sich günstig auswirkende Herabsetzung der bei postmenopausalen Frauen noch bestehenden Bildung von Östrogenen, wahrscheinlich durch Einwirkung auf die Nebennierenrinde. Gewisse der Verbindungen haben eine antagonistische Wirkung gegenüber den peripheren Wirkungen der Östrogene.

   Diese Eigenschaften, die einzeln oder in Kombination auftreten können, machen die Verbindungen zu wertvollen Mitteln bei der Behandlung von verschiedenen Krankheitszuständen. Ein besonderer Vorteil der Verbindungen ist es, dass sie, da sie nicht vom Steroidtyp   smd,    durch Stoffwechsel nicht in Verbindungen mit androgener,   cortlcoiuer    oder   progestationa-      ler    wirkung umgewandelt werden können. In dieser Beziehung   unterschelden    sich die neuen Verbindungen von   Steroiden    mit sonst ähnlichen Wirkungen.



   Beim Mann sind einige der neuen Verbindungen wertvoll bei der   Bekämprung    von Prostatacancer und von Hauterkrankungen, wie Akne, in welchen Fällen eine Reduktion der Produktion von Androgenen erwünscht ist. Da einige   úer    Verbindungen die   Sskretion    solcher   Cionadotropme    hemmen, die   SpWrmatogcnese    verursachen, können sie zur Verringerung der   Frucht-    barkeit von Männern verwendet werden. Gewisse der neuen Verbindungen mögen sich auch als nützlich tür die Herabsetzung des Sexualtriebes bei Sexualverbrechern erweisen. werner können die neuen Verbindungen in speziellen Fällen der Hypertrophie der Prostata und manchmal auch bei Diabetes verwendet werden.

   Bei allen diesen Anwendungen beim Mann ist aie relativ geringe östrogene Wirksamkeit der neuen Verbindungen   lin    ausgesprochener Vorteil, da eine Feminisation ja unerwünscht ist.



   Bei der Frau sind die neuen Verbindungen in einer Reihe von gynäkologischen Störungen wertvoll, und zwar nicht nur vor den   Obergangsjahren,    sondern auch während der   t)bergangsjahre    und danach. Bei vielen diesen Störungen hat das Vermögen aer neuen Verbindungen, die Gonadotropin-Ausscheidung zu hemmen, ohne dass sie gleichzeitig starke Östrogene sind, es ermöglicht, therapeutisch erwünschte Ergebnisse zu erzielen. Bei Patienten in den   Übergangsjahren    vermindern die neuen Verbindungen die depressiven Zustände.



  Bei der menstruierenden Frau sind   ciie    neuen Verbindungen nützlich bei der Behandlung von Vormenstruationsspannungen. In Fällen von Hyperöstrogenismus können die neuen Verbindungen wegen ihrer hypophysenhemmenden und peripher antiöstrogenen Wirkung verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind nützlich in Fällen von Dysmenorrhöe, Metropathia haemorrhagica cystica, chronischer cystischer Mastitis, Mastodynie und Endometriose. Da die neuen Verbindungen die normale und gestörte Ovulation und die Funktion des Gelbkörpers beeinflussen, können einige von ihnen bei der Behandlung von Sterilitäts- und Fertilitätsproblemen angewandt werden. In geeigneten Dosen können die neuen Verbindungen zur Hemmung der Lactation verwendet werden.

   Wegen ihres peripheren antiöstrogenen Effektes und ihres Vermögens, die Produktion von Östrogenen in den Eierstöcken und den Nebennieren zu verringern, sind einige der neuen Verbindungen nützlich in der Behandlung von hormonabhängigen Cancern bei der Frau, z. B. von Brustcancer oder Cancer des Genitaltraktes. In besonderen Fällen haben sie sich auch nützlich bei der Behandlung von Diabetes der Frau erwiesen.



   Da die neuen Verbindungen auch noch weitere metabolische Wirkungen verschiedenen Ausmasses haben, können sie in Fällen von Hypercholesterolaemie, bei Arteriosklerose, Alopezie, Thyreotoxicose und Struma nützlich sein.



   Die vorstehend angegebenen Wirkungen sind überwiegend eine Folge der schwachen östrogenen Wirkung im Verhältnis zur hypophysenhemmenden Wirkung. Die östrogene Wirkung wurde gemäss Allen Doisy auf die Weise bestimmt, dass die Substanz an zwei aufeinanderfolgenden Tagen kastrierten weiblichen Ratten injiziert wurde. Die Tiere wurden 48 und 72 Stunden nach der ersten Injektion untersucht und der Zustand des vaginalen   Epitels    bestimmt. Die Dose o ist diejenige in mg per Tag, die einen kompletten Östrus in   5O0/o    der Ratten erzeugte. Die Dose p für die hypophysenhemmende Wirkung wurde durch Messen der Hemmung, die die Verbindungen auf das Wachstum der ventralen Prostata von männlichen Ratten gerade vor Eintritt der Sexualreife ausübten, bestimmt.



  Den Ratten wurde das betreffende Mittel während 5 Tagen gegeben. Am 8. Tag wurden die Ratten getötet und der Zustand der ventralen Prostata bestimmt. p ist dann die Dose in mg, die einen Gewichtsverlust von   45%    des Trockengewichtes der ventralen Prostata im Vergleich zu den Kontrollversuchen verursachte. Die gemessenen Werte wurden unter Berücksichtigung des Gewichtes der Ratte korrigiert. Durch den Test wurde in erster Linie die Hemmung der Sekretion des Gonadotropins LH bestimmt. Solche Substanzen, die einen hohen Wert des Quotienten o/p haben, besitzen einen im Verhältnis zum hypophysenhemmenden Effekt schachen östrogenen Effekt.



   Die folgende Tabelle zeigt die Vergleichswerte mit ähnlichen Verbindungen, die von Longfellow (US-Patentschrift 2 429 556), Chinoin (britische Patentschrift 537 976) und Solmssen (Chem. Reviews, Bd. 37, Seite 558) beschrieben sind.



  Longfellow o mg p mg o/p
EMI6.1     
 Chinoin
EMI6.2     
 Solmssen
EMI6.3     
 Verbindung hergestellt gemäss der Erfindung
EMI6.4     
 (Ac bedeutet den Acetylrest)
Die Tatsache, dass bei den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Quotient o/p einen sehr viel höheren Wert hat als bei den ähnlichen anderen Verbindungen, beweist, dass sie eine relativ schwächere östrogene Wirkung im Verhältnis zur hypophysenhemmenden Wirkung haben als die vorbekannten Verbindungen.



   Die Verabreichung der erfindungsgemäss hergestellten therapeutisch wirksamen Verbindungen kann als solche oder zusammen mit geeigneten Trägern, die vom pharmakologischen Standpunkt aus zweckmässig sind, erfolgen. Der Träger wird in Abhängigkeit von der Verabreichungsart und der pharmakologischen Eigenschaften der in Frage stehenden Verbindungen ausgewählt. Der behandelnde Arzt hat die anzuwendende Dosis unter Berücksichtigung des zu behandelnden Falles zu wählen, aber im allgemeinen werden die er findungsgemäss hergestellten Verbindungen in ungefähr derselben Dosis angewandt wie ähnliche Verbindungen für die Behandlung ähnlicher Krankheitszustände.



   Für die perorale Verabreichung können die Verbindungen in Form von Tabletten, die die üblichen Zusätze und Füllmittel, wie Stärke oder Milchzucker, enthalten, gegeben werden. Auch wässrige Suspensionen und sonstige Zubereitungen können verwendet werden und enthalten gewöhnlich die üblichen süssmachenden und geschmackgebenden Zusätze. Bei der Behandlung gewisser Krankheitserscheinungen können die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen auch lokal appliziert werden unter Verwendung der üblichen Grundsubstanzen für Salben oder sonstige Einreibepräparate.



  Die Verbindungen können auch parenteral verwandt werden, wobei die Herstellung derartiger Präparate gemäss der üblichen pharmazeutischen Praxis erfolgt.



   Beispiel 1    Ä. p,p'-Dimethoxyb enzyhydiylldencyclohexcn   
Zu einer   Grignard-Lösung    von 29 g Magnesium (1,2 Mol) und 225 g 4-Methoxybrombenzol (1,2 Mol) in 500   ml    trockenem   Äther    wurden tropfenweise unter kräftigem Rühren 63 g Cyclohexancarbonsäureäthylester (0,4 Mol) in 500 ml trockenem   Äther    gelöst, zugesetzt. Nach beendetem Zusatz wurde die Reaktionsmischung 2,5 Stunden unter Umrühren und Rückfluss gekocht und dann abgekühlt; darauf wurde eine Lösung von 10 Mol Ammoniumchlorid in 2 Liter Wasser zugesetzt.

   Die ätherische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und destilliert, wobei das aus dem primär gebildeten tertiären Carbinol durch Wasserabspaltung gebildete p,p'-Dimethoxybenzhydrylidencyclohexan einen Siedepunkt von 195 bis   207     bei 0,3 mm Hg aufweist. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol war der Schmelzpunkt der Verbindung 110 bis   1110.    Ausbeute: 82 g   (660/0).   



   B.   p,p'-Dihydroxybenzhydrylidencyclohexan   
Eine Lösung von 10 g   p,p'-Dimethoxy-benzhydryli-    dencyclohexan (0,033 Mol) und 25 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Äthanol wurde in einem Autoklaven auf 2000 12 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung wurde die Reaktionsmischung in 500 ml Wasser gegossen und mit Äther gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 6n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert, worauf die Verbindung kristallisierte. Die Kristalle wurden durch Absaugen auf dem Filter gewonnen und mit   500/ob    igem (Volumen/Volumen) Äthanol gewaschen. Nach Umkristallisation aus Cyclohexan war die Ausbeute 7 g (770/0) und der Schmelzpunkt 242 bis 2450.



   Beispiel 2
A.   p-Hydroxy-p'-methoxybenzhydrylidencyclohexan   
Zu einer Grignard-Lösung aus 110 g Magnesium 4,5 Mol) und 840 g p-Bromanisol (4,5 Mol) in einem Liter wasserfreiem Äther wurden tropfenweise unter kräftigem Rühren 307 g p-Hydroxyphenylcyclohexylketon (1,5 Mol), aufgelöst in einem Liter wasserfreiem   Äther,    zugesetzt. Nach beendetem Zusatz wurde die Reaktionsmischung 2,5 Stunden unter Umrühren und   Rückfluss    gekocht und dann gekühlt; darauf wurden 15 Mol Ammoniumchlorid, aufgelöst in 3 Liter Wasser, zugesetzt. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und destilliert, wobei das aus dem primär gebildeten tertiären Carbinol durch Wasserabspaltung gebildete p-Hydroxy-p'-methobenzhydrylidencyclohexan entsteht.

   Die Ausbeute an dem Produkt, das bei 180 bis   1900    und einem Druck von 0,1 mm Hg siedete, war 370 g   (84 /o).    Die Substanz wurde aus einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Petroläther umkristallisiert. Der Schmelzpunkt war 145 bis 1460.



   B. p,p'-Dihydroxyb   enzhydrylidencyclohexan   
Eine Mischung von 118 g p-Hydroxy-p'-methoxybenzhydrylidencyclohexan (0,4 Mol), 120 g Kaliumhydroxyd in Pastillenform und 500 ml Triäthylenglykol wurde 4 Stunden bei   220     gerührt. Als die Reaktionsmischung in Wasser gegossen wurde, kristallisierte die Verbindung und die Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Verbindung wurde dann aus einer Mischung von   Athanol    und Petroläther umkristallisiert. Die Ausbeute war 104 g (930/0). Der Schmelzpunkt war 235 bis   236".   



   Beispiel 3
A.   p, p'-Dimethoxybenzhydrylidencycloheptan   
Diese Verbindung wurde aus Cycloheptancarbonsäureäthylester, wie in Beispiel 1A beschrieben, hergestellt. Der Siedepunkt war 225 bis 2350 bei 0,03 mm Hg. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmolz das Produkt bei 64 bis   66".    Ausbeute:   650/o.   



   B.   p,p'-Dihydroxyb enzhydrylldeiicycloheptan   
Diese Verbindung wurde aus   p,p'-Dimethoxybenz-    hydrylidencycloheptan, wie in Beispiel 1B beschrieben, hergestellt. Nach Umkristallisation aus einer Mischung aus   Äthanol    und Benzol war die Ausbeute   75 /o    und der Schmelzpunkt 195 bis   198".

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzhydrylidencycloalkanen mit östrogener und hypophysenhemmender Wirkung, bei denen die östrogene Wirkung im Verhältnis zur hypophysenhemmenden Wirkung relativ schwach ist, der Formel EMI7.1 in der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass aus einer Verbindung der Formel EMI7.2 in der Ra Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe und in der Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bedeuten und in der eines der Symbole Rs und R4 Wasserstoff und das andere der Symbole Rs und R4 eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, die Verbindung Rs-R4 zur Abspaltung gebracht wird, worauf anschliessend Rb und auch R3, soweit es nicht Wasserstoff bedeutet, durch Alkalieinwirkung zur Abspaltung gebracht wird.
    II. Verwendung der gemäss Patentanspruch I hergestellten Verbindungen der Formel EMI8.1 in der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen mit veresterten Phenolgruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I mit ein- oder mehrbasischen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäuren oder Schwefelsäure oder einer Phosphorsäure verestert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Abspaltung von R3-R4 durch Wärmeeinwirkung und/oder in Gegenwart von wasseroder säurebindenden Mitteln erfolgt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Abspaltung der Reste Ra und Rb durch Alkali-Einwirkung in Gegenwart eines inerten polaren organischen Lösungsmittels, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen dem Siedepunkt des Lösungsmittels und 150 bis 250C C und einem Druck von 1 bis 50 Atmosphären, durchgeführt wird.
CH1567A 1960-11-22 1961-11-08 Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzhydrylidencycloalkanen mit östrogener und hypophysenhemmender Wirkung, bei denen die östrogene Wirkung im Verhältnis zu der hypophysenhemmenden Wirkung relativ schwach ist. CH470331A (de)

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