DE2259283C2

DE2259283C2 - 18,19-Dinor-13beta-alkylpregna-4,9,11triene, Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2259283C2
Application number: DE2259283A
Authority: DE
Inventors: Robert Dr. Paris Bucourt; Andre Noisy-Le-Sec Pierdet
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1971-12-08
Filing date: 1972-12-04
Publication date: 1982-03-18
Also published as: JPS576437B2; FR2162269A1; BE792321A; DE2259283A1; FR2162269B1; GB1366028A; US3818054A; JPS4947360A; CH561738A5; NL7216679A

Description

Die Erdndung betrifft 18,19-Dinor-13j?-alkyIpregna-4,9,11-triene, ein Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Substanzen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Die Erfindung betrifft Vff-Methyl-lS^-din kylpregna4,9,ll-triene der allgemeinen Formel I

man ein Ketal der allgemeinen Formel II

(D

CH,

worin R tine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt Eine bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel

Die Verbindungen der allgemeinen formel I besitzen eine sehr intensive exogene antiandrogene Wirkung, so daß sie in der Humantherapie verwendet werden können. Sie unterscheiden sich von den bekannten 19-Nor-pregna-trien-3,20-dionen durch eine merkliche Milderung der zentralen Eigenschaften. Sie entfalten nur in geringem Maße antihypophysiLe Eigenschaften mit überwiegend LH-Wirkung und zeigen nur bei erhöhten Dosierungen antiöstrogene W? kungen.

Das erfindungsgemäße 7«-Methyl-19-nor-d^4A"-pregnatrien-3,20-dion zeigte gegenüber dem 19-Nor-J«.ii.pregnatrien-3,20-dion (repräsentative Verbindung der DE-AS 12 42 612, die im Gegensatz zur erfindungsgemäßen Verbindung keine 7<x-Methylgmppe enthält) eine eindeutig ausgeprägtere antiandrogene Aktivität, eine eindeutig schwächere antiöstrogene Aktivität und eine überlegene antigonadotrope Aktivität und progestomimetische Aktivität bei einer Dosis von 20Oy (s. Vergleichsbeispiel im experimentellen Teil).

Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten.

Diese Zusammensetzungen können in Form von in Ampullen oder Mehrfachdosenfläschchen vorliegenden injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, in Form von umhüllten Tabletten, Gei-Kügelchen, Emulsionen oder Suppositorien vorliegen.

Die nützliche Dosierung erstreckt sich zwischen 20 und 100 mg des Wirkstoffs und erreicht beim Erwachsenen 20 bis 400 mg des Wirkstoffes täglich. Die pharmazeutischen Formulierungen, wie die injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, die Tabletten, die umhüllten Tabletten, die Emulsionen und Suppositorien werden unter Anwendung von in der Pharmakotechnik üblichen Verfahrensweisen hergestellt.

Die genannten Zusammensetzungen sind zur Bekämpfung von pathologischen Zuständen der Akne vulgaris (Mitesser, pustulöscn Papeln, Tuberkel-Pusteln und Tiefennotuli) der Gesichts- und der Kopfhaut-Seborrhoe und Prostata-Adenomen geeignet.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß

C-CH₃

(II)

CH₃

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und R, und R, Alkylgruppen bis 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten oder gemeinsam einen Alkylenring mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, sauer hydrolysiert, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

C-CH₃

(III)

CH₃

erhält, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, man das gebildete Produkt mit einem Hydroperoxydationsmittel behandelt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

HOO

C-CH,

(IV)

erhält, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, man die erhaltene Verbindung mit einem Reduktionsmittel behandelt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V

HO

C-CH₃

(V)

CH,

erhält, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, man diese Verbindung durch Einwirkung einer anorganischen Säure dehydratisiert und die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I isoliert.

Das Verfahren kann insbesondere unter Anwendung der im folgenden angegebenen Bedingungen durchgeführt werden:

a) Die Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel II erfolgt mit Hilfe einer organischen Carbonsäure, wie z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Zitronensäure oder Weinsäure in wäßrigem Medium oder in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie eines Alkohols, wie z. B. Methylalkohol, Äthylalkohol oder in Gegenwart eines nicht-polaren Lösungsmittels, wie Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Benzol. Die Hydrolyse kann auch durch Funktionsaustausch mit einer «-Aldehydsäure oder einer ac-Ketonsäure erfolgen. Säuren dieser Art sind insbesondere Glyoxalsäure, Brenztraubensäure oder Tartronsäure.

Man kann auch einen Aldehyd oder ein Keton in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie z. B. Formalin in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure einsetzen.

b) Die Hydroperoxydation der Verbindung der allgemeinen Formel III erfolgt durch Einleiten von Sauerstoff oder Luft in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triäthylamin oder Pyridin.

c) Als Reduktionsmittel, mit dem man die Verbindung der allgemeinen Formel IV behände)·, verwendet man ein Alkylphosphit, ein Alkylsulfid oder ein Alkalijodid, wie Kaliumiodid, in Gegenwart einer Alkancarbonsäure, wie Essigsäure.

d) Die Dehydratisierung der Verbindung der allgemeinen Formel V wird mit Hilfe einer starken anorganischen Säure, gegebenenfalls in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels bewerkstelligt Als starke Säure verwendet man z. B. Perchlorsäure oder Schwefelsäure, während man als polares Lösungsmittel Acetonitril oder Trifluoracetarrnd einsetzt

Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet es auch die im folgenden angegebenen Verbindungen zu erhalten:

Verbindungen der allgemeinen Formel IV

HOO

CH₃

(3V)

CH₃

worin P die oben angegebene Bedeutung besitzt.
Verbindungen der allgemeinen Formel V

HO

(V)

CHj

Verbindungen der allgemeinen Formel III
R COCH₃

(III)

O CH₃

κι worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können nach an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden.

r, Zur Herstellung eines 3-Ketal-7ff-methyI-20-oxo-13>alkyl-18,19-dinor-pregna-5(10),9(ll)-diens' der allgemeinen Formel ΙΓ

R COCH₃

CH₃

won:: die Gruppen R, R, und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, setzt man ein 3-Ketal-7ff-methyl-17-oxo-l3jß-alkyl-gona-5(10),9(ll)-dien der allgemeinen Formel VI

(VI)

CH₃

worin R, R, und R₂ die oben angegebenen Ledeutungen besitzen, mit einem Triaryläthylphosphoniumhalogenid in basischem Medium um, so daß man ein j-Kctal-7a-methyl-18,19-dinor-13>alkyl-pregna-5(10), 9(II),I7(2O)-Iricn der allgemeinen Formel VII

(VII)

K₁O
U₂O

worin R, K₁ und R, Jic »hen angegebenen Bedeutunge.i besitzen, crhiill, cl;is r,i;m mil Horan und dann mit WasscrslofTpcroxyd umsul/.l, so daß man ein 3-Ketal-7a-m(Mhyl-2()-hydroxy-IK₁I^-(Ii; tor-13/^-iilkylpregna-5(10),9(ll)-dicn der allgemeinen Formel VIII

Oll

CH-CH₃

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt.

(VIII)

CII,

worin R R. und R; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält und man diese Verbindung mit einem Oxydationsmittel umsetzt, so daß man d;is gewünschte 3-Ketal-20-Oxo-18.I9-dinor-l 3/?-alky! -pregna-5(|0),9(1 l)dien erhält

Das folgende Beispiel soll die Erfindung weiter erläutern.

Beispiel

1.20-Dioxo-7A-methyl-1^t)-n(ir-pregna-4.9.l I -trien STUFE V

S. 3-Dimethoxv-7vmethyl l9-nor-pregna-5(10).9(ll).l7(20) -inen

Man löst 2.04 g Knltum-tert.-butylat uvi! h Γ■">,-· Triphenyläthylphosphoniiimbroniul in 30 cm ictrahy droluran. erhitzt die M;··. hung wahrend 1 5 Minuten zum Sieden am Rückfluß, kunlt auf 2·· C ab. g-.nt .' κ 3.3-Dimethcixy-7 ν methyl-1 7-oxo-ostra-5(IO).9(l 1) üicn (beschrieben in der GB-PS II 27 747) zu und rührt während 15 Minuten bei Raumtemperatur. Man gießt die Losung in eine Mischung aus Eis und Wasser. destilliert das Tetrahydrofuran im Vakuum bei 40" C" ab. extrahiert mit Benzol, wäscht die Benzolphasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockene ein. Man erhält 7.4 g einer Mischung aus 3.3-Dimethoxy 7 vmcthvl-19-nor-pregna-5(10).9(! 1).17-(20)-tnen und 3-Metho\y-7\-methyl-19-nor-prcgna-3.5(IO).9(1 l).l 7(2O)-tetraen. die man. so wie sie ist. in der nächsten Stufe einsetzt.

Zur Herstellung der reinen 3.3-Dimetho\.y-Verbindung Chromatographien man den Rückstand über Siliciumdioxid, wobei man mit einer Benzol'Äihylacetat-Mischung (9/1) eluiert und kristallisiert aus lsoprop\ lather urn

Die Verbindung hegt \or η F<>mi w>n farblosen Kristallen. ■ : e r: Vhanol. Benz·' Äther und -V.i^n löslich und in ^ as^er unlöslich sind. F" = 94 C Drehwert: [x] =-1)4 (c=\*-·· Äthariol da«· Γ¹·« Pyridin enthält.

STlJf EC:

ber.. C 80.65 H 10.00"'·-

gef.: C 80.4 H 10.0^pv.

STI .FEB:

3-Οχ(·~ vrr.eihyi-19-nor-pregn^öi \>))>i{\ i).\ 7(2O)-trie π

Man löst 12.76g der Mischung au«- 3.3-Dimeth<>y.-7 \-merhyi-19-nor-pregna· 5(1'J)."(! '. ).l 7(2^l"i;-!rie'ⁿ :r.·.: 3-Methoxy-7 vme!h.y|-pregna-3.5(!O).9(1 i ).!7(20)-te;raen in 150 cm⁵ Essigsaure, gibt 50 cm= destilliertes Wv-ser hinzu und rühr' -.-ahrend ! Stunde und 30 M;-.:-er bei Raumtemperar-'r Man s:ci\ :n eine Mivcr.ung ,i-⁵-Eis und Wasser, saugt ab. -A-ä^h' den Niederscnlag d!s zur Neutralität der Waschwässer prt Wj^se- und tocknet ihn jm Vakuum. Man erhält '■ '2_£- 3-Oxo-7\-methyl-i9-nor-presna-5('0).9(n).i7!20j-;r tr. das mar: so wie es is; in der nä:hs:en Stufe verwende¹.

Die Verbind ing iiegt or in Form von farb-Osen Kristallen, die :h Aikohoien und Btr/oi löslich und in Wasser unlöslich sind. F = 80" C.

(JV-Spek:rum' -\inanoi) Max.bei 2·* 1 nrns = S8 950

3,3-Ä thy leiulioxy-7 χ-methyl-19-nor-prcgna-5(IO),9(ll).l7(20)-trien

Man erhitzt eine Mischung aus 11.12 g i-()xo-7*-me· Ihyl 19-nor-pregna-5(10).9( Il ).17(2O)trien, 550 cm¹ Benzol. 550cm' Methylüthyldioxolan und 11 cm' Äthylenglykol unter Rühren /um Sieden am Rückfluß, gibt !34 mg p-ToliiftlsulfoMsäurc hinzu und hält während 3 Stunden auf 45 Minuten am Rückfluß. Man kühlt auf 20^rC ab, gibt 50 cm¹ einer wäßrigen gesättigten N;itriumbicarbonatlösung hinzu und rührt während i0 Minuten unter Stickstoff. Man dekantiert die wäßrige Phase, die man erneut in Benzol extrahiert ab wäscht die organischen Phasen mit Wasser, dann mit einer wäßrigen gesättigten Natriumhicarbonatlrisung, trocknet über Natriumsulfat und dampft z.ur Trockne ein. M,in kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther um und erh.ili H.Ib \g 3.3-Äthylen-dioxy-7 vmethyl- 19-norpregna-5(10).9(l i).17(2O)-t'rien. F= 124 C.

Durch Eindampfen der Mutterlaugen und Chromatographien des Rückstandes erhält man eine zweite Charge des Produktes mit einer Ausbeule von 7%. so daß sich insgesamt eine A"sbeute von 74.5% ergibt. F = 124" C.

Die Verbindung Iiegt vor in F-'orni von farblosen Kristallen, die in Äthanol. Benzol und Chloroform löslich und in Wasserunlöslich sind. F= 124 C.

Drehwert: [\] = +151
Benzol enthält.

(c=\^ah. Äthanol das

yMHi.-O:= 340.49.
her.: C 81.1 3 H 9.47%

gef.: C 81.1 H 9.3%

STl¹FED:

3.3-Athy!endioxy-7 \-meth\ l-20\-hydrnxy-19-nor-pregna-5(IO).9(] l)-dien

Man löst 16.27 g 3.3-Äth\lendioxy-7\-methyl-l9-norpregna-5(10).9(l l).17(2O)-trien in 65cm^J Tetrahydrofuran unter Rühren und unter Stickstoff. Man kühlt die Lösung auf eine Temperatur von 0" bis -^5"C ab. gibt 129cm^! einer Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran hinzu, die 1.5! g Borhydrid pro 100 em^; enthält und rührt während 1 Stunde und 10 Minuten bei 0"C unter Sticks'off. Man kühl- auf -5'C ab. gib; 24 cm' Wasser und dann eine Lösung von 24cm^! Wasser. 24cm^; Natriumlauge und Γ1 cm- Äthanol hinzu. Man setzt da^n ■iScnv Wasserstoffperoxyd !'10VoI.) hinzu und rührt wahrend 1 Stunde bei 0^: C. Man gießt in eine Mischung aus Eis und Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockene ein. Man Chromatographien der Rückstand über Siliciumdioxyd. wobei man mit einer Benzol Äthylacetat-Mischung (5/5) eluiert. Nach dem Verdampfen des Eluuonsmittels erhält man :-.967 g 3.3-Äthvler:dioxy-7\-methyl-20x-hydroxy-19-nor-pregna-5(1Q).9{l 1 )-dien. das man so wie es ist in der nächsten Stufe verwendet.

iR-Spektmm (Chloroform)

Anwesenheit von Ketal-. 20A-Hydroxy- und C = C-Banden.

UV-Speklruin	( λ(ΙιηηηΙ)	/.	3S4.	d. hi IX «mi.
InIl. um	232 nm	I:	Vu.
Miiv bei	237 ηm	E	5 I¹».
Mii\. bei	243 inn	i:	350
Intl. urn	25 I inn

STUFF I·::

3.3-Äthylen-dioxy-7 \-mc thy I-20 'λ (!!)difii

Man crhit/t eine Mischung .ins IK· ! ' vmethvl^Ovlndroxv-l^-nor-pregnii

i -Äthylendiow i-5(!O).9(1 I)(IiCIi. 113cm' Cyclohexanon iinil 1930cm' Toluol unter Stickstoff /um Sieden am Rückfluß und destilliert 200 cm¹ des Lösungsmittels ab. Man gibt eine Lösung von 17,4 g Aluminiuniisopropylai in I Liter Toluol hin/u, indem man i Liier lii^ LÜMiiigsmiüeis uink'Miiiicii. "vutii bringt auf Raumtemperatur und gibt unter Rühren und unter inerter Atmosphäre eine Lösung von b'3 g Kaliumcarbonat und 130 g Kaliumnatriumtartrat in 1300 cm¹ Wasser hinzu. Man destilliert die Lösungsmittel mit Hilfe von Wasser.i.impf ab. kühlt ab, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vt.kuum zur Trockene ein. Man Chromatographien den Rückstand über Siliciumdioxyd, wobei man mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (7/3) eluiert. Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels erhält man 9.035 g

3,j-Äthylendioxy-7^-methyl-20-oxo-l9-nor-pregna-5{10),9(l l)-dien in Form eines festen farblosen Produktes, das in Alkoholen. Benzol und Aceton löslich und in Wasserunlöslich ist, F= 114'C.

IR-Spektrum (Chloroform)

Anwesenheit von nicht-konjugierten Ketonbanden bei 1696 cm ' und von Ketalbanden.

STUFK F:

3.20-Dio\o-7 vmethyl-19-nor-pregna-5(10).9(l l)-dien

Man löst 9.2 g 3.3-Äthylendioxy-7-x-methyl-20-nxol9-nor-pregna-5(10).9(ll)-dien in 92 cm^! 75%iger Essigsäure unter Rühren und unter inerter Atmosphäre, und erhitzt die Lösung 3 Stunden und 30 Minuten auf 55^rC. Man kühlt ab. gießt in Wasser und neutralisiert durch Zugabe von Natriumbicarbonat. Man extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält 8,179 g S^O-Dioxo^a-methyl-ig-nor- pregna-5(10),9(l!)-dien, das man so wie es ist in der nächsten Stufe einsetzt.

Die Verbindung liegt vor in Form eines festen hell-gelben Produktes, das in Alkoholen und Benzol löslich und in Wasserunlöslich ist, 108°C.

IO

STlIFi: O:

3,20-Dioxo-7 vmethyl-1 i/J-hydroperoxy-19-nor-pregna-4.9-dien

Man löst untei Rühren und bei Raumtemperatur «,lh g J.20-[)ioxn-7 vni(Mhyl-l9-nor-pregna-5(IO).9(l I)-dicn in 82 cm' Äthanol, das tⁿ/o Triethylamin enthält. Man leitet wahrend 20 Stunden Sauerstoff in die Lösung fin, saugt dann ab. wäscht den Niederschlag mit eisgekühltem Äthanol und trocknet im Vakaiim. Man erhalt 4.8 38 g 3.20-Dioxo-7 vmethyl-11,9-hyt'mperoxy-11-nor pregiiii-4,9-dien.

Durch F.imliimpfen der Mutterlaugen im Vakuum !■rhält man eine /weite Charge von 4,6g. so daß sich eine (iesiimtaiisbeuie von 7h"/ii ergibt.

Die Verbindung liegt vor in Form eines festen hell-gelben Produktes, das in Äthanol und Benzol löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich ist. F = 250 'C.

IR-Spektrum (Chloroform)

Anwesenheit von nicht-konjugierten Ketonbanden bei 1702cm ^:, scm konjugierten Ketonbanden bei 1661 cm '. von C = C-Banden bei 1608 cm ^: und von C)H Banden bei 3520 cm .

TV-Spektrum (Äthanol)

M.ix.bci 213 nm //
Mix. bei 241-242 nm /:'
Max bei 2^l>7 mn E

- 145. ■--■ 143. ^- 572. d. h. ι I¹I ΊΚ).

STUFEN:

3.20-Diox<j-7 vmethyl-1 l/?-hydroxy 19-nor-pregna-4.9-dien

Man bringt unter inerter Atmosphäre 4.825 g 3.20-Dioxo-7t-methyl-'i l^-hydroperoxy-19-nor-pregna-4.9-dien in 24 cm^J Methanol in Suspension und gibt 2.Ί cm' Trimethylphosphit hinzu. Man rührt während 40 Minuten, wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen läßt, gießt die Reaktionsmischi ng in eine Mischung aus 240 cm¹ Wasser und 12 cm³ Wasserstoffperoxyd (110 Vol.) und rührt während 15 Minuten. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockene ein. Man erhält 4.53 g 3.20-Dioxo-7\-methyl-l l,3-hydroxy-19-nor-pregna-4.9-dien in

Form eines festen farblosen Produktes, das in Äthanol und Benzol löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich ist, F = 248°C.

IR-Spektrum (Chloroform)

Anwesenheit von nicht-konjugierten Ketonbanden

,bei 1702 cm-¹ mit Ketonbanden mit «-ständigen Methylgruppen bei 1355 cm-' und komplexen Dienonbanden bei 1661 cm"¹, von C = C-Banden bei 1608 und 1585 cm -' und von OH-Banden.

UV-Spektrum (Äthanol)

Infl. um 239 nm E] _ = 548. Max. bei 242 nm £T; j_ = 561. Max. bei 301 nm E _ = 69. UV-Spektrum (Äthanol)
Max. bei 213 nm £;_;_,

Max. bei 237 nm £;";,
Max. bei 298-299 nm B':_

= 157. = 149, = 594. d. h. f = 19 500.

Il

STlJFK I:

3,20-1)ίοχο-7·\-methyl-19-nor-prcgna-4,9,1 l-trien

Man rührt eine Mischung aus 5,16 g 3.20-Dioxo-7 v mcthyl-l 1 ^-hydroxy-19n(ir-pregna-4,9-dien, 900 cm¹ McthylcMchlnriil. 22cm^! Acelutiilril und 8,4cm¹ Perchlorsäure während 2 Minuten und )0 Sekunden hei Raumtemperatur, gießt dann die erhaltene Lösung in eine wäßrige Natriumbicarbonatlösiing. dekantiert die organische Phase ab. extrahiert die wäßrige Phase erneu' mit Methvienchlorid. wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet iibt'r Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockene cm. Nach der llmkristallisation des Rückstandes au-- 2.2-Dimetho\ypropan erhält man 3.494 g 3.20-Dioxo-7\-mcthvl-19-nor-pregna-4,9.11-trien in Form von schwachgelben Kristallen, die in Alkoholen und Ben/ol löslich und in Wasser unlöslich sind. F= I 3.! C.

Drehwert:H = + 17.5' (V== 0.5%. Äthanol).
Analyse:C>.H>O:= 310.42.

bcr.:
gef.:

C 81.24
C 81,3

H 8,44%
H 3.4%

Vergleichsbeispicl
A. Anligonadotrope Aktivität

Die antigonadotrope Aktivität von 7vMethyl-19-nor-J⁴""-pregnatrien-3.20-dion (Produkt A) und l9-Nor-zl⁴"-^ll-prcgnatrien-3.20-cliori (Produkt B = Vergleichsprodukt gemäß DF. AS 1242612) wurde an geschlcchtsreifen Ratten mit einem Gewicht von etwa 200 g durch subkutane Verabreichung in einem Volumen von 0.2 ml in Lösung in Sesamöl. das 5% Benzylalkohol, enthielt, bestimmt. Man führte 12 Behandlungen während 14 Tagen bei einer täglichen Dosis von 1 mg je Tier durch. Am i5. Tag wurden die Tiere durch Karotiden-Ausblutenlassen getötet, und man entnahm und wog die Samenblasen, die Prostata, die Hoden und die Niebennieren. Die [Ergebnisse sind in

a bei Ie

	l.idiclK	I linien	S.I 111 LMl hl.IV L¹Il	l'rnvt.ii.i	NeheniiiL-reii
		;ii πιμ	in mi:	in mi:	in ιΐιμ
Konirolle	I)	290(1	76l.(i	462.6	42.6
Produkt Λ	200 )·	2W)0	591.1	363.9	36.7
			(-22",I	1-21 ,)
	I mn	2700	397.9	240.3	39.0
			(-48".,)	1-48",)
Kontrolle	0	2700	455.2	305.6	39.4
Produkt B	200 )	2(i7O	559.6	305.3	39.4
	1 mn	2580	259.5	232.3	37.4
			(-45"-)	(-24'..)

B. Exogene antiandrogene Aktivität

Diese Aktivität wurde mit Testosteronpropionat an kastrierten männlichen Ratten nach der Lerner-Methode, beschrieben von Dorfman in Methods in Hormone Research. II. S. 320. bestimmt. Man kastrierte 4 Wochen alte männliche Ratten und begann am nächsten Tag mit der Behandlung, die 7 Tage dauerte. Am 8. Tag wurden die Tiere getötet, und die Prostata, die Samenblasen und der Levator ani wurden entnommen. Die beiden Produkte wurden in Form von Lösungen in Sesamöl, das 5% Benzylalkohol enthielt, verwendet und getrennt subkutan verabreicht. Die Testprodukte wun'en bei einer Dosis von I mg verabreicht, und das Testosteronpropionat wurde bei einer Dosis von 50·/ verabreicht Eine Kontrollgruppe erhielt lediglich das Lösungsmittel, eine zweite Gruppe erhielt subkutan 50 ;.· Testosteronpropionat, eine dritte Gruppe erhielt subkutan 50 >·. 200y oder lmg 7<x-Methyl-19-nor-J⁴'^i!!-pregnatrien-3.20-dion oder 400·/ oder 1 mg 19-NOr-J"¹¹-pregnatrien-3,20-dion. und die vierte Gruppe erhielt subkutan 50 γ Testosteronpropionat und 50 γ, 200 γ oder 1 mg des Testprodukts A oder 400 γ oder 1 mg des Testprodukts B. Die Ergebnisse sind in der Tabelle Il angegeben.

Tabelle II	Tägliche Dosen	Frischer Levator ani in mg	Samenblüsen in mg	Prostata in mg
Gruppe	0	37.1	16.9	19.2
Kontrolle	50}·	48.7	122.5	156.6
Testosteronpropionat	50 γ	31.7	12.5	19.3
Test-Produkt A	50 γ + 50 y	49.3	84,2 (-21%)	118.7 (-26%)
Test-Produkt A + Testosteronpropionat

22 59 283	13	ι IM IS₁ ¹IZIIMl¹	I '' si. Ik¹I I ¹^ .Hi ;i im	14	I ),.. . ■■	Γι..-!..!.ι
(,MUM-. I ι·. ι .'■ I > . ■ ^	in inu		Il ;.	Hl ¹ML¹
	42.3	S. IMK¹IIhI., sjll		l\5
Tesl-Produkt A 200 )		Mi um.·
Test-Produkt A 200 i¹	64.2	7.9	10	105.2 ( -33 '■■)
t- Testosteronpropionat + 50 )'	v.. l		10	r.o
Kontrolle ο	tn.;.	82.2	+ 0.2"	11 9.s
I osio-iemnpropionai 50 j	«".2	Hi.5	30	44.')
I esi-1'rndüisl A 1 niji		!dl.')	30
'I'est-Produkt A	3 S.-J	30.2	+ 0.2"	(id.')
t resiiisieninpriipHiM.il · s(i j			OA	I III I
	1S.0	>l.l	VO	'».4
Kiiiilnille	31.0	ί 4') ι	90	"0.3
lesiiiste,onpropion.it so j	22.6	10.2	+ 0.2"	12.4
Test-Produkt B Inn )		41.8
lest-Produkt H	26.')	11.4	0	58.3
¹ lesiosteninpropionat 400 )			0.27	(Γι
+ 50 I	21.3	41.6		12.S
Tesi-I'rodiikt B 1 mg			iO
Test-Produkt B	-ι- ι	12.2	10	53.8
*- Testosteronpropioiiüt 1 mg			+ 0.27	ι 23 ι
+ 50 j		s ^ ~·	30	ί ' ■ .¹¹HIl
C. Antiöstrogene Aktivität			30
Die antiöstrogene Aktivität der Produkte wurde an		^0.27	{ ι. λ . :ϋ η !Dl:
geschlechtsunreifen Mäusen nach der von Rubin [F.ndo..		90
Bd. 49 (1951). S. 429] inspirierten Technik und dem	Test-Produkt A	90	14.1
verwandten Test von Dorfman et al. [Methods in Hormone Research. Bd. Il (1962) S. 118] bestimmt. Das	Test-Produkt Λ
verwendete Östrogen war Östradiol. Mäuse mit einem	+ Östradiol		57.0
Alter von 19 bis 21 Tagen erhielten eine tägliche	Test-Produkt A		13.5
subkutane Injektion während 3 Tagen von Östradiol	Test-Produkt A
allein, dem Testprodukt allein oder Östradiol und dem	- Östradiol		51.4
Testprodukt. Im letztgenannten Fall wurden die beiden	"T t η ι ι - ■ \
Steroide an verschiedenen Stellen injiziert. Die Mäuse	Test-Produkt A	Ι6.>
wurden am 4. Tag getötet, und der Uterus wurde	Test-Produkt A
entnommen und gewogen. Das östradiol wurde in einer	+ Östradiol	43.0
Sesamöl-Lösung. die 5% Benzylalkohol enthielt, bei		(-28 )
einer Gesamtdosis von 0.27 y verabreicht, wobei jede	Kontrolle	9.1
Injektion ein Volumen von 0.1 ml je Maus aufwies. Das	Östradiol	61.9
Testprodukt wurde in der gleichen Lösung bei einer
Gesarntdosis von 10. 30 oder 9Oy verabreicht, wobei	Test-Produkt B	9.8
jede Injektion ein Volumen von 0.1 ml je Maus aufwies.	Test-Produkt B
Die Ergebnisse sind in der Tabelle III angegeben.	+ Östradiol	53.1
	Test-Produkt B	11.6
Tabelle III	Test-Produkt B
Grupp; i)o<en Durchschnitt	+ Östradiol	45.2
in ν liches Uterus-	Test-Produkt B	14.0
Gewicht in mg	Test-Produkt B
	+ Östradiol	31.2
Knntrf.llc- (Ί In 6		(-50" λ)
Östradiol 0.27 60.2

15 16

D. Progestomimetische Aktivität ⁵,° ⁰J,¹" ™ >" ΐ^Τ™¹?? 'κ ^N ⁱⁿ °^liv£^nö1

" das 5% Benzylalkohol enthielt, behandelt. Die Tiere

Die progestcmimetische Aktivität wurde nach dem wurden am 6. Tag getötet, und der Uterus wurde

Clauberg-Test an geschlechtsunreifen Ratten, die zuvor entnommen und hinsichtlich einer Proliferation vor durch eine subkutane Verabreichung einer Tagesdosis -, endometrischen Spitzen bzw. Streifen, die für die

von 10}' östradiolbe;.zoat während 5 Tagen sensibili- progestomimetische Aktivität charakteristisch ist, in

siert worden waren, bestimmt. Die Tiere wurden dann MacPhil-Einheiten untersucht. Die Ergebnisse sind in

während 5 Tagen durch subkutane Verabreichung von der Tabelle IV angegeben.

Tabelle IV	Tagliche Dosis in y	MacPhil- Einheiten
Produkt	50 200 50 200	0,5 2,5 2,4 3.0
Λ B

Schlußfolgerung _Ai - · - · · j · ■_

ne Aktivität, eine eindeutig schwächere antiöstrogene

Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß das Produkt 25 Aktivität und eine überlegene antigonadotrope Aktivi-A im Vergleich zu dem entsprechenden 7-entmethylier- tat und progestomimetische Aktivität bei einer Dosis ten Produkt B eine eindeutig ausgeprägte antiandroge- von 200 γ besitzt.

Claims

Patentansprüche:

1. 7,
11-triene der allgemeinen Formel:

R C-CH₃

CH₃

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt.

2. S^O-Dioxo-Ta-methyl-W-nor-pregna-^, 11-trien.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ketal der allgemeinen Formel

C-CH₃

15

CHj

worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R, und R₂ Alkylgruppen mit I bis 5 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, sauer hydrolysiert, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

C-CH₃

erhält, worin R die oben angegebene Bedeutung be- -,-, sitzt, man die gebildete Verbindung mit einem Hydroperoxydationsmittel umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

HOO

C-CH₃

erhält, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, man die erhaltene Verbindung mit einem Reduktionsmittel umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

HO

C-CH₃

CH₃

erhält, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, und die Verbindung durch Einwirkung einer anorganischen Säure dehydratisiert und die gewünschte Verbindung isoliert.

4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2 enthalten.

5. Verbindungen der allgemeinen Formel

HOO

C-CH₃

CH₃

worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.

6. Verbindungen der allgemeinen Formel

HO

C-CH₃

worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.

7. Verbindungen der allgemeinen Formel

COCH₃

CH₃

worin R die im Anspruch I angegebene Bedeutung besitzt.

CH,