DE2259283A1 - 18,19-dinor-13beta-alkylpregna-4,9,11triene, verfahren zur herstellung dieser verbindungen sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

18,19-dinor-13beta-alkylpregna-4,9,11triene, verfahren zur herstellung dieser verbindungen sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2259283A1
DE2259283A1 DE2259283A DE2259283A DE2259283A1 DE 2259283 A1 DE2259283 A1 DE 2259283A1 DE 2259283 A DE2259283 A DE 2259283A DE 2259283 A DE2259283 A DE 2259283A DE 2259283 A1 DE2259283 A1 DE 2259283A1
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Andre Pierdet
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

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Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann
Dr. R. Koenlgsberger - Dlpi.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln Jun.
PATENTANWÄLTE
TELEFON: SAMMEL-NR. 225341
TELEX 529979
TELEGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER
8 MÜNCHEN 2,
BRÄUHAUSSTRASSE 4/.III
CASE Π 501
ROUSSEL -UCLAF
"i8,19-Dinor-13ß-alkylpregna-4,9,11-triene, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen"
Die Erfindung betrifft 18,19-Dinor-13ß-alkylpregna^4,9,11-triene, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Substanzen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die Erfindung· betrifft insbesondere 7cc-Methyl-i8,i9~dinor-13ß-alkylpregna-4,9,11-triene der-allgemeinen Formel I
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(D
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R' ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel OR" bedeuten, in der R" ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen darstellt.
Eine bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel I ist 3,20-Dioxo-7a-methyl-19-nor-pregna-4,9|11-trien.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine sehr intensive exogene antiandrogene Wirkung, so daß sie in der Humantherapie verwendet werden können. Sie unterscheiden sich von den bekannten 19-Nor-pregna-trien-3,20-dionen durch eine merkliche Milderung der zentralen Eigenschaften. Sie entfalten nur in geringem VIaBg antihypophysäre Eigenschaften mit überwiegend LH-Wirkukg und zeigen nur bei erhöhten Dosierungen antiöstrogene Wirkungen.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten.
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Diese Zusammensetzungen können in Form von in Ampullen oder Mehrfachdosenflaschchen vorliegenden injizierbaren Lösungen · oder Suspensionen, in Form von umhüllten Tabletten, GeI-Kügelchen, Emulsionen oder Suppositorien vorliegen.
Die nützliche Dosierung erstreckt sich zwischen 20 und 100 mg des.Wirkstoffs und erreicht beim Erwachsenen 20 bis 400 mg des Wirkstoffes täglich. Die pharmazeutischen Formulierungen, wie die injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, die Tabletten,, die umhüllten Tabletten, die Emulsionen und Suppositorien werden unter Anwendung von in der Pharmakotechnik üblichen Verfahrensweisen hergestellt.
Die genannten Zusammensetzungen sind zur Bekämpfung von pathologischen Zuständen der Akne vulgaris (Mitesser, pustulösen Papeln, Tuberkel-Pusteln und Tiefennotuli) der Gesichts- und der Kopfhaut-Sebοrrhoeund Prostata-Adenomen geeignet.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ketal der allgemeinen Formel II
(II)
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worin R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R-j und Ro Alkylgruppen bis 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten oder gemeinsam einen Alkylenring mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, sauer hydrolysiert, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
(III)
erhält, worin R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, man das gebildete Produkt mit einem Hydroperoxydationsmittel behandelt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
HOO
(IV)
erhält, worin R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, man die erhaltene Verbindung mit einem Reduktionsmittel behandelt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen
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Formel V
HO
(V)
erhält, worin R und- R1 die oben angegebenen Bedeutungen hesitzen, man diese Verbindung durch Einwirkung einer anorganischen Säure dehydratisiert und die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I isoliert.
Das Verfahren kann insbesondere unter Anwendung der im folgenden angegebenen Bedingungen durchgeführt werden:
a) Die Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel II erfolgt mit Hilfe einer organischen Carbonsäure, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Zitronensäure oder Weinsäure in wäßrigem Medium oder in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie eines Alkohols, wie z.B. Methylalkohol, Äthylalkohol oder in Gegenwart eines nicht-polaren Lösungsmittels, wie Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Benzol. Die Hydrolyse kann auch durch Funktions-' austausch mit einer a-Aldehydsäure oder einer a-Ketonsäure, erfolgen. Säuren dieser Art sind insbesondere Glyoxalsäure,, Brenztraubensäure oder Tartronsäure.
Man kann auch einen Aldehyd oder ein Keton in Gegenwart einer anorganischen oder organische Säure, wie z.B. Formalin in Gegenwart von Chlorv/asserstoffsäure einsetzen.
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b) Die Hydroperoxydation der Verbindung der allgemeinen Formel III erfolgt durch Einleiten von Sauerstoff oder Luft in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triäthylamin oder Pyridin.
c) Als Reduktionsmittel, mit dem man die Verbindung der allgemeinen Formel IV behandelt, verwendet man ein Alkylphosphit, ein Alkylsulfid oder ein Alkalijodid, wie Kaliumiodid, in Gegenwart einer Alkancarbonsäure, wie Essigsäure.
d) Die Dehydratisierung der Verbindung der allgemeinen Formel V wird mit Hilfe einer starken anorganischen Säure, gegebenenfalls in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels bewerkstelligt. Als starke Säure verwendet man z.B. Perchlorsäure oder Schwefelsäure, während man als polares Lösungsmittel Acetonitril oder Trifluoracetamid einsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet es auch die im folgenden angegebenen Verbindungen zu erhalten:
Verbindungen der allgemeinen Formel IV
HOO
(IV)
worin R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
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Verbindungen der allgemeinen Formel V
HO
C-CH,
(V)
worin R und R1 .die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Verbindungen der .allgemeinen Formel III
COCH, -R1
(III)
worin R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können nach an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden.
Zur Herstellung eines 3~Ketal-7a-Methyl-20-oxo-13ßalkyl-18,i9-dinor-pregna-5(10),9(11 )-die'ns der allgemeinen
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Formel II1
COCH,
(II1)
worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet und die Gruppen R, und Rp die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, setzt man ein 3-Ketal-7a-Methyl-17-oxo-13ß-alkyl-gona-5(10X9(11)-dien der allgemeinen Formel VI
(VI)
worin R, R^ und Rp die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Triaryläthylphosphoniumhalogenid in basischem Medium um, so daß man ein 3-Ketal-7a-Methyl-i8,i9-dinor- ^ß-alkyl-pregna-SOcO^OO^^CO-trien der allgemeinen Formel VII
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CH-CH,
(VII)
worin R, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält, das man mit Boran und dannmit Wasserstoffperoxyd umsetzt, so daß man ein 3-Ketal-7α-Methyl-20-hydroxy-18,19-dinor-13ß-alkyl-pregna-5(10)t9(11 )-dien der allgemeinen Formel VIII
CH-CH,
(VIII)
worin R,. R1 f R2 und Rr die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält und man diese Verbindung mit einer Oxyda- : timsetzt, so daß man das -gewünschte 3-Ketal- .
9-dinor-13ß-alkyl^pregnä--5( 10),9( 11 )-dien er-~ hält, -,or-i --■::■- .-. .; : -· ;■■-■- ■■■.-::
Die Verbindungen der allgemeinen. Formel II'
COCH
(II1)
worin R, R-, und Rp die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R' eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, können dadurch erhalten werden, daß man ein 3-Ketal-7a-llethyl-18,19-dinor-13ß-alkyl-pregna-5(10),9(11),17(20)-trien der allgemeinen Formol VII mit einem hydroxylierenden Oxydationsmittel umsetzt, so daß man ein 3-Ketal-7a-Hethyl-17a-hydroxy~18,19~dinor-13ß-alkyl-20-oxo-pregna-5(iO),9(11)-dien der allgemeinen Formel II" erhält
das man gewünschtenfalls- mit einer organischen Carbonsäure oder einen funktionellen Derivat einer derartigen Verbindung verestern kann oder das man gewünschtenfalls mit einen
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BAD ORIGINAL
Dehydratisierungsmittel umsetzt, so daß man ein 3-Ketal-
7a-Methyl-18,19-dinor-13ß-alkyl-20-oxo-pregna-(5(iO) 9(11),16(1'7)-trien der allgemeinen Formel XI
(XI)
erhält, das man mit einem Alkalimetall reduziert, worauf man das im Verlauf der Reaktion gebildete Carbanion mit einem Alkylhalogenid in Gegenv/art eines Alkalimetalls umsetzt, so daß man ein 3-Ketal-7a-Methyl-13ß,-17a-dialkyl-20-oxo-i8,i9-pregna-5(10) ,9(1-1)-dien der allgemeinen Formel
erhält, worin R, R1 und R2 die. oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R1 eine/Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet. ' -- ■ ;: ■- -. .
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Das folgende Beispiel soll die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel
3,'20-Dioxo-7a-methyl-19-nor-pregna-4,9,11-trien
STUFE A: 3, 3-Dimethoxy-7a-methyl-19-nor-pregna-5(10) ,9(11), 17(20)-trien
Man löst 2,04 g Kalium-tert.-butylat und 6,75 g Triphenyl-
athylphsophoniumbromid in 30 cm Tetrahydrofuran, erhitzt die Mischung während 15 Hinuten zum Sieden am Rückfluß, kühlt auf 200C ab, gibt 2 g 3,3-Dimethoxy-7a-methyl-17-oxo-Östra-5(1O),9(11)-dien (beschrieben in der britischen Patentschrift Nr. 1 127 747) zu und rührt während 15 Hinuten bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in eine Mischung aus Eis und Wasser, destilliert das Tetrahydrofuran im Vakuum bei 400C ab, extrahiert mit Benzol, wäscht die Benzolphasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und .dampft zur Trockene ein. Man erhält 7,4 g einer Mischung aus 3,3-Dimethoxy-7«-methyl-19-nor-pregna-5(10),9(11), i7(20)-trien und 3-Methoxy-7a-methyl-19-nor-pregna~3,5(10), 9(11),17(20)-tetraen, die man, so wie sie ist, in der nächsten Stufe einsetzt.
Zur Herstellung der reinen 3,3-Dimethoxy-Verbindung chromatographiert man den Rückstand über Siliciumdioxyd, wobei man mit einer Benzol/Äthylacetat-Hischung (9/1) eluiert und kristallisiert aus Isopropyläther um.
Die Verbindung liegt vor in Form von farblosen Kristallen, die in Äthanol, Benzol, Äther und Aceton löslich und in Was-
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ser unlöslich sind, F = 940C.
Drehwert: [α]^° = +154° (c = 1 % Äthanol das 1 % Pyridin enthält.
Analyse: C?3H34°2 = 342,50
C H-
ber.: 80,65 10,00 %
gef.: 80,4 10,0 %
STUFE B: 3-0xo-7a-methyl-i9-nor-pregna-5(10),9(11),17(20)-trien
Man löst 12,76 g der Mischung aus 3,3-Dimethoxy-7a-methyli9-nor~pregna-5(iO),9(11),i7(20)-trien und 3-Methoxy-7amethyl-pregna-3,5(10),9(11),17(20)-tetraen in 150 cm3 Essigsäure, gibt 50 cm destilliertes Wasser hinzu und rührt während 1 Stunde und 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man gießt in eine Mischung aus Eis und ¥asser, saugt ab, wäscht den Niederschlag bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält 11,12 g 3-0xo-7ct-methyl-19-nor-pregna-5(10),9(11),17(20)-trien, das man so wie es ist in der nächsten Stufe verwendet. .
Die Verbindung liegt vor in Form von farblosen Kristallen, die in Alkoholen und Benzol löslich und in Wasser unlöslich sind, F = 8O0C.
UV-Gpcktrvm (Äthsr.o 1)
Max. bei 241 nm £=18 950.
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STUFE C: 3,3-Äthylendioxy-7a-methyl-19-nor-pregna-5(10), 9(11),17(20)-trien
Man erhitzt eine Mischung aus 11,12 g 3-Oxo-7ot-methyl-19-nor-pregna-5(10),9(11),17(20)-trien, 550 cm Benzol,
3 3 ··
550 cm Methyläthyldioxolan und 11 cm Athylenglykol unter Rühren zum Sieden am Rückfluß, gibt 334 mg p-Toluolsulfonsäure hinzu und hält während 3 Stunden auf 45 Minuten am Rückfluß. Man kühlt auf 2O0C ab, gibt 50 cnr5 einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlosung hinzu und rührt während 30 Minuten unter Stickstoff. Man dekantiert die wäßrige Phase, die man erneut in Benzol extrahiert ab wäscht die organischen Phasen mit V/asser, dann mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlosung, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockene ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther um und erhält 8,163 g 3,3-Äthylen-dioxy-7a-methyl-19-nor-pregna-5(10),9(11),17(20)-trien, F = 124°C.
Durch Eindampfen der Mutterlaugen 'und Chromatographieren des Rückstandes erhält man eine zweite Charge des Produktes mit einer Ausbeute von 7 %r so daß sich insgesamt eine Ausbeute von 74,5 % ergibt, F = 1240C.
Die Verbindung liegt vor in Form von farblosen Kristallen, die in Äthanol, Benzol und Chloroform löslich und in ¥asser unlöslich sind, F = 1240C.
Drehwert: [cc]q° = +151° (c = 1 %, Äthanol das 1 %·Benzol enthält.
Analyse: C2-II^2O2 = 340,49
C 13 9, H Ci
/3
ber.: 81, 1 9, 47 n/
gef.: 31, 3
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_ 15 ~
STUFE D; 3,3-Äthylendioxy-7«-methyl-20a-hydroxy-19-norpregna»5(10) ,9.(11)-dien
Man löst 16,27 g 3,3-A'thylendioxy-7a-methyl-19-nor-pregna-5(1Ο),9(11) s17(2O)-trien in 65 cm·5 Tetrahydrofuran unter Rühren und unter Stickstoff. Man kühlt die Lösung auf eine Temperatur von 0° bis +5°C ab,, gibt 129 cnr einer Lösung von Diboran in Tetrahydrufuran hinzu, die 1,51 g Borhydrid pro 100 cnr enthält und rührt während 1 Stunde und 10 Minuten bei 00C unter Stickstoff. Man kühlt auf ~5°C ab, gibt 24 cm·5 Wasser und dann eine Lösung von 24 cnr Wasser., 24 crrr Natriumlauge und 71 eirr Äthanol hinzu. Man setzt dann 48 cnr Wasserstoffperoxyd (110 VoIo) hinzu und rührt während 1 Stunde bei 00C. Man gießt in eine Mischung aus Eis und Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wassera trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockene ein» Man Chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxyd, wobei man mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (5/5) eluiert« Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels erhält man l4s967 g 3i>3-^thylendioxy-7a-methyl-20a-hydroxy«-19-nor=pregna-5(10)i)9(ll)'»dien<) das,man so wie es ist in der nächsten Stufe verwendet»
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von Ketal-, 2Oor-Hydroxy- und C=C-Bandeno
UV-Spektrum (Äthanol)
Infl. um 232 nm E ^ 384
Max. bei 237 nm E ;j 476
Max. bei 243 nrn E \ 5193
Infl. um 251 nm E \ 350.
L % =
L cm
L cm
L cm
= 519S d.h. £.= 18 600
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STUPE E: 3,3-A^;hylen-dioxy-7a-methyl-20-oxo-19-nor~pregna-5(1O),9(11)-dien
Man erhitzt eine Mischung aus 13g 3,3-Äthylendioxy-7ocmethyl-20a-hydroxy-19-nor-pregna-5(10),9(11 )-dien, 113 cnr Cyclohexanon und 1930 οώγ Toluol unter Stickstoff zum Sieden am Rückfluß und destilliert 200 cm des Lösungsmittels ab. Man gibt eine Lösung von 17,4 g Aluminiumisopropylat in 1 Liter Toluol hinzu, indem man 1 Liter des Lösungsmittels abdestilliert. Man bringt auf Raumtemperatur und gibt unter Rühren und unter inerter Atmosphäre eine Lösung von 65 g Kaliumcarbonat und 130 g Kaliumnatriumtartrat in 1300 cm Wasser hinzu. Man destilliert die Lösungsmittel mit Hilfe von Wasserdampf ab, kühlt ab, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxyd, wobei man mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (7/3) eluiert. Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels erhält man 9,035 g 3,3-Äthylendioxy-7«-methyl-20-oxo-19-nor~pregna-5(10),9(11)-dien in Form eines festen farblosen Produktes, das in Alkoholen, Benzol und Aceton löslich und in Wasser unlöslich ist, F = 114°C.
IR-Spektrum (Chloroform)
— Anwesenheit von nicht-konjugierten Ketonbanden bei I696 cm" und von Ketalbanden.
STUFE F: 3,20-Dioxo-7a-methyl-19-nor-pregna-5(10,9(11)-dien
Man löst 9,2 g 3,3-Äthylendioxy-7oc-methyl-20-oxo-i9-norpregna-5(10),9(11)-dien in 92 cm 75 %±ger Essigsäure unter Rühren und unter inerter Atmosphäre, und erhitzt die Lösung 3 Stunden und 30 Minuten auf 550C. Man kühlt ab,
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gießt in Wasser und neutralisiert durch Zugabe von Natriumbicarbonat. Man extrahiert mit Äthylacetat, vräscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockene ein. Man erhält 8,179 g'3,20-Dioxo-7a-methyl-19-rLor-pregna-5(10),9(11)-dien, das man so wie es ist in der nächsten Stufe einsetzt.
Die Verbindung liegt vor in Form eines festen hell-gelben Produktes, das in Alkoholen und Benzol löslich und in Wasser unlöslich ist, F = 1080C.
= 548 = 561 = 69
UV-Spektrum , um 239 (Äthanol) E Ί /o
1 cm
Infl, bei 242 nm E I /0
1 cm
Max. bei 301 nm - E 1 θ/
I /0
1 cm
Max. nm
STUFE G: 3,20-Dioxo-7c£-methyl-11ß-hydroperoxy-19-norpregna-4,9-dien
Man löst unter Rühren und bei Raumtemperatur 8,16 g 3,20-Dioxo-7a-methyl-19-nor-pregna-5(10),9(11)-dien in 82 cm-Äthanol, das 1 % Triäthylamin enthält. Man leitet während 20 Stunden Sauerstoff in die Lösung ein, saugt dann ab, wäscht den Niederschlag mit eisgekühltem Äthanol und trocknet im Vakuum. Man erhält 4,838 g 3,20-Dioxo-7amethyl-11ß-hydroperoxy-19-nor-pregna-4,9-dien.
Durch Eindampfen der Mutterlaugen im Vakuum erhält man eine zweite Charge von 4,6 g, so daß sich eine Gesamtausbeute von 76 % ergibt.
Die Verbindung liegt vor in Form eines festen hell-gelben Produktes, das in Äthanol und Benzol löslich, in Äther wenig
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löslich und in Wasser unlöslich ist, F » 25O0C.
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von nicht-konjugierten Ketonbanden bei 1702 cm von konjugierten Ketonbanden bei 1661 cm , von C=C-Banden
1 1
bei 1608 cm" und von OH-Banden bei 3520 cm .
UV-Spektrura (Äthanol)
Max. bei 213 nm E 1 cm = 145
Max. bei 241-242 nm E ι cm = 143
Max. bei 297 nm E \ % » 572 d.h. £=19 700
STUFE H: 3,20-Dioxo-7a-methyl-11ß-hydroxy-19-nor-pregna-4,9-dien
Man bringt unter inerter Atmosphäre 4,825 g 3,20-Dioxo-7amethyl-11ß-hydroperoxy-19-nor-pregna-4,9-dien in 24 cm Methanol in Suspension und gibt 2,4 cm Trimethylphosphit hinzu. Man rührt während 40 Minuten, wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen läßt, gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 240 cm Viasser und 12 cm Wasserstoffperoxyd (110 Vol.) und rührt während 15 Minuten. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit V/asser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockene ein. Man erhält 4,53 g 3,20-Dioxo-7a-methyl-11ß-hydroxy-19-nor-pregna-4,9-dien in Form eines festen farblosen Produktes, das in Äthanol und Benzol löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich ist, F = 2480C.
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19-' . 2258283
IR-Spektrum (Chloroform)
' -1
Anwesenheit von nicht™konjugierten Ketonbanden bei 1702 cm mit Ketonbanden mit α-ständigen Methylgruppen bei 1355 cm""
-»1 und komplexen Dienonbanden bei 1661 cm , von C=C-Banden
bei 1608 und 1585 cm" und von OH-Banden. UV-Spektrum (Äthanol)
Max. bei 213 nm E 1 %
1 cm		 = 157 d.h. £= 19 500
Max. bei 237 nm E "1 0^ = 149
Max. bei 298-299 nm E Jl = 594
STUFE I: 3,20-Dioxo-»7a~methyl~19~nor-pregna-4j,9S11-trien Man rührt eine Mischung aus 5,16 g 3,20-Dioxo-7a-methyl-
■x
11ß-hydroxy-19-nor-pregna-4s9~dien9 900 cm Methylen-
3 3
chlorid, 22 cm Acetonitril und 8P4 cm Perchlorsäure während 2 Minuten und 30 Sekunden bei Raumtemperatur, gießt dann die erhaltene Lösung in eine wäßrige Natriumbicarbonatlösungj, dekantiert die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase erneut mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur . Trockene ein. Nach der Umkristallisation des Rückstandes aus 2,2-Dimethoxypropan erhält man 3,494 g 3,20~Dioxo-7amethyl-i9-nor-pregna-4,9,11-trien in Form von schwachgelben Kristallen, die in Alkoholen und Benzol löslich und in Wasser unlöslich- sind, F = 133°C.
Drehwert: ' [cc]p° = +17f5° (c = 0,5 %, Äthanol) Analyse: C91H9Z-O9 = 310,42
81 C · 8, H
ber. s 81 ,24 8, 44
gef.: ,3 4
3 0 9826/1139

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE :
    ^. j 7a-Methyl-18,19-dinor-13ß-alkyl-^pregna-4,9,11-triene der allgemeinen Formel:
    worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel OR" bedeuten, in der R" ein "Wasserstoffatom oder den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen darstellt.
    3,20-Dioxo-7a-methyl-19~nor~pregna-4,9,11-trien.
    3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gonäß
    Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ketal der allgemeinen Formel
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    R2O
    C-CH,
    worin R und R! die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R^ und R2 Alkylgruppen mit 1 bis 5. Kohlenstoffatomen oder gemeinsam eine Alkylengruppe mit 2 bis Kohlenstoffatomen darstellen, sauer hydrolysiert, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    erhält, worin R und Rf die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Kian^die gebildete Verbindung mit einem Hydroperoxydationsmittel umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    309826/1139
    22592B3
    HOO
    erhält, worin R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, man die erhaltene Verbindung mit einem Reduktionsmittel umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    HO
    erhält, worin R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und die Verbindung durch Einwirkung einer anorganischen Säure dehydratisiert und die gewünschte Verbindung isoliert.
    4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2 enthalten.
    309826/ 1 1 39
    Verbindungen der allgemeinen Formel
    HOO
    ■worin R und R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen. ' -
    Verbindungen der allgemeinen Formel
    HO
    v/orin R und R' die in Anspruch .1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
    303826/ 1 139
    Verbindungen der allgemeinen Formel
    COCH
    worin R und R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
    309826/ 1139
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