DE2227492A1 - Neue alkoxylierte Steroide und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Neue alkoxylierte Steroide und Verfahren zu deren Herstellung

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DE2227492A1 DE19722227492 DE2227492A DE2227492A1 DE 2227492 A1 DE2227492 A1 DE 2227492A1 DE 19722227492 DE19722227492 DE 19722227492 DE 2227492 A DE2227492 A DE 2227492A DE 2227492 A1 DE2227492 A1 DE 2227492A1
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Dr. F. Zumstein sen. > Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumstein Jun.
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Cas 1468 D
ROUSSEL UCLAF, Paris/Frankreich
Neue alkoxylierte Steroide und Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue alkoxylierte Steroide und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die Erfindung betrifft insbesondere neue Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
X Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoff mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gesättigt oder ungesättigt, substituiert oder nicht substituiert sein kann, oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen,
Y einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Z ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 209853/1165
_ 2 —
Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen
bedeuten, sowie die Ester in Position 17 dieser Verbindungen.
In den Verbindungen I bedeutet X insbesondere einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-Rest, einen Vinyl-, Allyl-, 2'-Methylallyl- oder Butenyl-Rest, einen Äthinyl-, 1-Propinyl-, 2-Propinyl-, 2-Butinyl- oder Butadiinyl-Rest, einen Chloräthinyl- oder Trifluorpropinyl-Rest, einen Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-Rest.
Die Ester in Position 17 der Verbindungen I sind solche, die sich von aliphatischen oder cycloaliphatischen gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren ableiten, und solche von aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren, beispielsweise der Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian-, Trimethylessig-, Capron-, ß-Trimethylpropion-, Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecyl-, Undecylen-, Laurin-, Myristin-, Palmitin-, Stearin-, Olein-, Cyclopentylcarbon-, Cyclo/propylcarbon-, Cyclobutylcarbon- und Cyclohexylcarbonsäure, der Cyclopropylmethylcarbonsäure, Cyclobutylmethylcarbonsäure, der Cyclopentylessig- oder -propionsäure, der Cyclohexylessig- oder -propionsäure, der Phenylessig- oder -propionsäure, der Benzoesäure, der Phenoxyalkansäuren, wie der Phenoxyessigsäure, p-Chlorphenoxyessigsäure, 2,4-Dichlorphenoxyessigsäure, 4-tert.-Butylphenoxyessigsäure, 3-Phenoxypropionsäure, 4-Phenoxybuttersäure, der Furan-2-carbonsäure, der 5-tert.-Butylfuran-2-carbonsäure, der 5-Bromfuran-2-carbonsäure, der Nicotinsäuren, der ß-Ketocarbonsäuren, beispielsweise der Acetylessigsäure, Propionylessigsäure, Butyrylessigsäure, der Aminosäuren, wie der Diäthylaminoessigsäure und der Asparaginsäure.
Anstelle der Restevon Carbonsäuren können auch diejenigen von Sulfonsäuren sowie diejenigen der Phosphorsäure, Schwefelsäure oder der Wasserstoffsäuren vorliegen.
Unter den Verbindungen I ist insbesondere das 3,17ß-Dihydroxylla-methoxy-17a-äthinyl-östra-l,3,5(10)-trien und das 3,17ß-
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dihydroxy-lla~methoxy-östra-l,3,5(10)-trien zu nennen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante physiologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine exogene antiöstrogene, antigonadotrope und antiandrogene Wirkung. Sie weisen keine östrogene Wirkung auf. Sie können insbesondere für die Behandlung von Prostataadenom, als Adjuvans bei der Behandlung von Prostatakrebs, von Hyperandrogenie, Akne, Seborrhöe und Hirsutismus, ohne Sekundarwirkungen, wie die Gynäkomastie oder den Verlust der Libido, fürchten zu müssen, verwendet werden.
Sie können über die Mundhöhle, auf perlingualem, transcutanem oder rektalem Weg verwendet werden.
Sie können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, in Form von Ampullen, Flaschenen zur vielfachen Entnahme, von Tabletten, umhüllten Tabletten, Sublingua-Tabletten, Gelatinekapseln und Suppositorien vorliegen.
Die zweckmäßige Verabreichung erstreckt sich zwischen 1 und 1OO mg je Tag beim Erwachsenen in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg. Die Einheitsdosierung erstreckt sich zwischen 1 und 50 mg.
Die pharmazeutischen Verabreichungsformen, wie injizierbare Lösungenoder Suspensionen,Tabletten,umhüllte Tabletten bzw.Kapseln, Sublingua-Tabletten, Gelatinekapseln und Suppositorien, werden gemäß den üblichen Verfahren hergestellt.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch das im folgenden angegebene Reaktionsschema erläutert.
2 0 9 8 R 3 / 1 1 6 E
Äther Äther
Cn)
(III) (IV)
(V)
Äther in 3- und
= H 17-
Stellung
(VII)
I mit Z=H
17ß-Ester 209853/1165
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man ein Verätherungsagens mit einem 3,17ß-Dihydroxy-13ß-R-gona-1,3,5(10),9(ll)-tetraen der allgemeinen Formel II
II
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt unter Bildung eines leicht spaltbaren Diäthers der allgemeinen Formel
Äthe
er
0 Äther
ΓΙΙ
in der "Äther" den Rest eines leicht spaltbaren Äthers bedeutet, diesen Äther in ein lla-hydroxyliertes Derivat der allgemeinen Formel IV
' " Hft ? Äther
IV
Γ Il I
Äther 0'
durch Umsetzung mit einem Hydratationsreagens für Doppelbindungen überführt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bortrifluorid, in Gegenwart eines Alkaliboranates oder eines Lithiumaluminiumhydrids unter anschließender Umsetzung mit Wasserstoffperoxyd in alkalischem Milieu,aus Diboran unter anschließenderUmsetzung mit Wasserstoffperoxyd in alkalischem Milieu und aus Quecksilberacetat in Gegenwart eines Alkaliboranates, das hydroxylierte Derivat IV mit einer starken Base und darauf mit einem Alkylierungsmittel umsetzt, die Ätherfunktionen des resultierenden lla-alkoxylierten Derivates der allgemeinen Formel V
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YO.
Äther 0
Äther
in der Y einen Alkylrest rait I bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch Umsetzung mit einer Säure in wäßrigem Milieu oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators spaltet, um das 3,17ß-Dihydroxy-lla-OY-13ß-R-gona-l,3,5(10)-trien der allgemeinen Formel VI
VI (oder I mit Z = X = H)
zu erhalten, gegebenfalls nach üblichen Methoden die HydroxyI-funktion in Stellung 17ß verestert und gegebenenfalls die Hydroxylfunktion in Stellung 3 der Verbindung VI veräthert, gegebenenfalls die Hydroxylfunktion in Stellung 17 der Verbindung VI durch Umsetzung mit einem Oxydationsmittel oxydiert, das resultierende 3-Hydroxy-lla-OY-13ß-R-gona-l,3,5(10)-trien-17-on der allgemeinen Formel VII
VII
mit einem organometallischen Reagens, dessen organischer Rest X ist, behandelt, um das 3,17ß-Dihydroxy-lla-OY-13ß-R-17a-X-gona-1,3,5(10)-trien der allgemeinen Formel I mit Z=H
I mit Z=H
zu erhalten, dessen Hydroxylfunktion in Stellung 3 man gegebenenfalls mit üblichen Mitteln veräthert,um das 3-OZ-11a-OY-13R-
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R_17a-X-17ß-hydroxy-gona-l,3,5(10)-trien der allgemeinen Formel I mit Z verschieden von H
"X I mit Z verschieden von H
zu' erhalten, und anschließend gegebenenfalls die Hydroxylgruppe in Stellung 17 dieser Verbindung nach üblichen Methoden verestert.
Das Verätherungsmittel, das man mit dem 3,17ß-Dihydroxy-13ß-R-gona-1,3,5(10),9(ll)-tetraen II umsetzt, um einen leicht spaltbaren Diäther zu erhalten, ist insbesondere das Benzylbromid, nach vorhergehender Umsetzung mit einer starken Base, das 1,2-Dihydropyran in Gegenwart einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, ein Triphenylmethylhalogenid in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin, oder ein Trimethylsilylhalogenid in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin.
Die Hydratation der Doppelbindung 9,11 des Diäthers III wird vorzugsweise durch Umsetzung mit einem durch Reaktion zwischen Bortrifluorid, das man in Form des Ätherates in ätherischer Lösung verwendet, und Lithiumaluminiumhydrid in situ gebildeten Boran durchgeführt.
Intermediär bildet sich das lloc-Boranderivat. Diese Verbindung wird dann oxydiert und durch Umsetzung mit Wasserstoffperoxyd in alkalischem Milieu unter Bildung des lla-hydroxylierten Derivates gespalten.
Das verwendete Hydratationsmittel kann in gleicher Weise freies oder in situ gebildetes Diboran sein, wobei anschließend mit Wasserstoffperoxyd in alkalischem Milieu umgesetzt wird, oder auch Quecksilberacetat in Gegenwart eines Alkaliboranats.
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Die starke Base, die man mit dem lla-hydroxylierten Derivat IV umsetzt, ist insbesondere Alkalihydrid, ein Alkaliamid oder ein Alkalialkoholat.
Das Alkylierungsmittel ist insbesondere ein Alkylhalogenid und insbesondere Alkyljodid.
Die Spaltung der Ätherfunktionen in Stellung 3 und 17 des Diäthers V wird insbesondere durch Umsetzung mit einem sauren Reagens in Gegenwart von Wasser durchgeführt. Im Falle des . Trityläthers ist das verwendete saure Reagens insbesondere Essigsäure, Oxalsäure oder Schwefelsäure. Im Falle des Benzyläthers ist das verwendete saure Reagens insbesondere Chlorwasserstoff säure. Um den Pyranyläther zu spalten, verwendet man Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure. Im Falle des Trimethylsilyläthers verwendet man insbesondere Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure.
Der Trityläther und der Benzyläther können ebenfalls durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators, wie Platin oder Palladium, gespalten werden.
Das verwendete Oxydationsmittel zur Durchführung der Oxydation der Hydroxylfunktion in Stellung 17 des Derivates VI ist insbesondere Chromsäureanhydrid, Mangandioxyd, Wismutoxyd,Kupfer-II-acetat,. Silbercarbonat, Silbersilicat oder Bleitetraacetat.
Diese Oxydation kann ebenfalls durch die Oppenauer-Methode -mit Hilfe eines Wasserstoffakzeptors, wie Cyclohexanon oder Benzochinon, in Gegenwart eines Katalysators, wie Aluminiumisopro— pylat, bewirkt werden. Man kann ebenfalls ein N-Chlor- oder ein N-Bromimid oder -amid verwenden.
Die Einführung des Kohlenwasserstoff-Substituenten X in Stellung 17a in das 3-Hydroxy-lla-OY-13ß-R-gona-l,3,5(lO)-trien-17-on VII wird durch Umsetzung dieser Verbindung mit einem organometallischen Reagens, dessen organischer Rest X ist,bewirkt.
2098 5 3/1161?
Zu diesem Zweck verwendet man insbesondere Organomagnesiumhalogenide der allgemeinen Formel HaIMgX, wobei Hai ein Halogenatom ist und insbesondere ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder Alkalimetallderivate der allgemeinen Formel XM, wobei M ein Alkalimetallatom, wie Lithium, Natrium oder Kalium, ist oder auch eine Organozinkverbindung.
Zur Herstellung der Äther in Stellung 3 des 3,17ß-Dihydroxyila-OY-13ß-R-17a-X-gona-l,3,5(10)-triens (I mit Z = H) kann man insbesondere ein Alkylhalogenid oder Aralkylhalogenid mit einem Metallderivat des Phenols umsetzen.
Zur Herstellung der Ester in Stellung 17 des 3-OZ-lla-OY-13ß-R-17a-X-17ß-hydroxy-gona-l,3,5(10)-triens (I mit Z verschieden von H und X=H oder Alkyl) kann man insbesondere eine Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen mit dem 17-hydroxylierten Derivat in Gegenwart eines sauren Katalysators, vorzugsweise unter Eliminierung des gebildeten Wassers, oder auch ein funktionelles Derivat derselben in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzen.
Das 3,17ß-Dihydroxy-östra-l,3,5(10),9(11)-tetraen-Ausgangsmaterial kann gemäß dem in der US-Patentschrift 2 885 413 beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Das 3,17ß-Dihydroxy-13ß-äthyl-gona-l,3,5(10),9(11)-tetraen wird gemäß dem in der US-Patentschrift 3 390 171 beschriebenen Verfahren erhalten. Die anderen 3,17ß-Dihydroxy-l3ß-R-gona-1,3,5(10),9(11)-tetraene können unter Anwendung analoger Verfahren erhalten werden. Die im Laufe des Verfahrens erhaltenen Zwischenprodukte sind Gegenstand der Erfindung und sind neu.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne diese einzuschränken.
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Beispiel 1
3,17ß-Dihydroxy-lla-methoxy-östra-l,3,5(10)-trien
Stufe A: 3,17ß-Dibenzyloxy-östra-l,3,5(10)t 9(11)-tetraen
Man mischt 3,7 g Natriumhydrid in 50%-iger Suspension in Vaselineöl, 80 ecm Tetrahydrofuran und 7,94 g 3,17ß-Dihydroxyöstra-l,3,5(10),9(ll)-tetraen und erwärmt dann 30 Minuten unter Stickstoff unter Rückfluß. Man fügt 31,5 ecm Benzylbromid hinzu und erhält den Rückfluß während 5 Stunden aufrecht. Man gießt in 250 ecm der Mischung eisgekühlte Natronlauge, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über Silicagel, indem man mit einer Cyclohexan/Methylenchlorid-Mischung (l/l) eluiert. Nach Verdampfung des Eluierungsmittels erhält man 10,9 g 3,17ß-Dibenzyloxy-östra-l,3,5(10),9(ll)-tetraen in Form eines festen farblosen Produkts, das in Äthanol und Methylenchlorid löslich und in Wasser unlöslich ist und bei 95°C schmilzt.
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von C-O-C. Abwesenheit von OH.
UV-Spektrum (Äthanol)
Max. bei 264 nm E^ ^n = 400
Infl. um 270 nm E^ % = 361
1 cm
Infl. um 294-295 nm E^ *m » 86
Infl. um 307-308 nm E* *m = 56
Stufe B; 3,^ß-Dibenzyloxy-lla-hydroxy-östra-l.3.5(10)-trien
Man löst 4,5 g 3,17ß-Dibenzyloxy-östra-l,3,5(10),9(ll)-tetraen in 250 ecm Äther, fügt 7,6 ecm Bortrifluoridätherat hinzu und dann eine Suspension von 1,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 70 ecm
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Äther und rührt während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man fügt darauf 70 ecm einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid unter Kühlung hinzu und rührt während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man dekantiert, wäscht die ätherische Phase mit einer gesättigen wäßrigen Lösung von Natriumchlorid, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Man löst den Rückstand in 90 ecm Tetrahydrofuran, fügt 45 ecm 3nmethanolischesKaHunhinzu und darauf 36 ecm Wasserstoffperoxyd von 110 Volumeneinheiten und rührt während 45 Minuten bei Raumtemperatur. Man destilliert auf ein vermindertes Volumen, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über Silicagel, indem man mit einer Äthylacetat/ßenzol-Mischung (l/9) eluiert. Nach Eindampfung des Eluierungsmittels erhält man 2,7 g 3,17ß-Dibenzyloxy-lloc-hydroxy-östra-l,3,5(10)-trien in Form eines amorphen farblosen Produkts, das in Benzol, Chloroform und Methanol löslich und in Wasser unlöslich ist.
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von 11-Hydroxy und von C-H1-CH-O, Abwesenheit von konjugiertem Phenol.
NMR-Spektrum (CDCl3)
Methylene bei 302 und 274 Hz.
18-Methyl in der Seitenkette bei 51 Hz. H17 bei 205, 212 und 219 Hz.
Abwesenheit von äthylenischem H^.
Stufe C; 3,17ß-Dibenzyloxv-lla-methoxy-östra-l,3,5(10,)-trien
Man mischt 0,39 g Natriumhydrid in 50%-iger Suspension in Vaselineöl und eine Lösung von 2,53 g 3,17ß-Dibenzyloxy-llahydroxy-östra-l,3,5(10)-trien in 35 ecm Tetrahydrofuran und rührt während 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man fügt 1,7 ecm
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Methyljodid hinzu und rührt während einer Nacht bei 200C. Man gießt die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in Methylenchlorid, fügt 15 ecm Äthanol hinzu, vertreibt das Methylenchlorid, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Äthanol und trocknet." Man erhält 2,28 g 3,17ß-Dibenzyloxy-lltt-methoxy-östra-l,3,5(10)-trien in Form eines festen farblosen Produkts, das in Methylenchlorid löslich und in Wasser und Äthanol unlöslich ist und bei 149°C schmilzt.
Analyse: C33H38O3 = 482,64
Berechnet: C 82,12 H 7,94 %
Gefunden: 82,1 7,9 %
IR-Spektrum (Chloroform)
Abwesenheit von OH
Anwesenheit von nicht-konjugiertem C^H^-O-R
Stufe D: 3,17ß-Dihydroxy-lla-methoxy-östra-l,3,5(10)-trien
Man mischt 1 g Aktivkohle, die 10 ecm Palladium enthält, mit 10 ecm Äthanol, fügt eine Lösung von 1 g 3,17ß-Dibenzyloxylla-methoxy-östra-1,3,'5 (lO)-trien in einem Gemisch von Äthylacetat/Äthanol (l/l) hinzu und leitet unter Rühren bis zur Beendigung der Wasserstoffabsorption einen Wasserstoffstrom hindurch. Man saugt den Katalysator ab, wäscht den Filter mit Äthylacetat und dampft ,im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in 15 ecm einer Äthylacetat/Benzol-Mischung · (6/4), läßt kristallisieren, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit einer Äthylacetat/ßenzol-Mischung (6/4) und trocknet bei 8O0C. Man erhält 0,53 g 3,17ß-Dihydroxy-lla-methoxy-östra-1,3,5(10)-trien in Form eines festen farblosen Produkts, das in Äthanol löslich, in Chloroform und Benzol wenig löslich und in Wasser unlöslich ist und bei 146°C und dann bei 215°C schmilzt. Sein Drehwert beträgt: [a]^° = -6 7° + 2,5° (c = 0,5 %, Äthanol).
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Analyse: C19H25O3 = 302,40
Berechnet: C 75,46 H 8,67 %
Gefunden: 75,0 8,6 %
IR-Spektrum (Nujöl)
Anwesenheit von -OH, von durch Heteroatome substituierten
Aromaten und von C-O-C.
UV-Spektrum (Äthanol) ·
Infl. um 217 nm EjJ % = 255
1 cm
Max. bei 279-280 nm E^ * = 61, d.h. 8 = 1850
l cm 7
Beispiel 2
3,^ß-Dihvdroxy-lla-methoxv-^a-äthinyl-östra-l,3,5(10)-trien
Stufe A: 3-Hydroxy-lla-methoxv-östra-l,3,5(10)-trien-17-on
Man löst 1 g 3,17ß-Dihydroxy-lla-methoxy-östra-l,3,5(10)-trien (erhalten in Beispiel 1) in 30 ecm Aceton, kühlt die Lösung auf etwa +5 C ab, fügt 1,25 ecm Heilbronn-Jones-Reagens der Zusam-
mensetzung: 270 g
Chromsäureanhydrid 400 ecm
Wasser 230 ecm
Schwefelsäure bis auf 1 1
Wasser
hinzu und rührt während 30 Minuten bei +50C. Man fügt ein wenig Methanol hinzu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und anschließend mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur
Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über Silicagel, indem man mit einer Äthylacetat/Benzol-Mischung (3/7)
eluiert, und verdampft das Eluierungsmittel.
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Man löst den Rückstand in 6,6 ecm Äthanol unter Rückfluß, kühlt während 15 Minuten mit Eis, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit eisgekühltem Methanol und trocknet. Man erhält 0,37 g 3-Hydroxy-lla»nethoxy-östra-l,3,5(10)-trien-17-on in Form eines festen tV blosen Produkts, das in Chloroform und Benzol löslich, in Äthanol wenig löslich und in Wasser unlöslich ist und bei 185aC und dann bei 210°C schmilzt.
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von freiem und gebundenem OH, von durch Heteroatome substituierten Aromaten und von 17-Keton.
UV-Spektrum (Äthanol)
Infl. um 218 nm E^ % = 269
l cm
Infl. um 222 nm EjJ % = 253
I cm
Max. bei 275 nm EjJ- * = 62, d.h. ε = 1900
l cm
Stufe B: 3,17ß-Dihvdroxv-lla-methoxv-l7a-äthinyl-östral,3,5(10)-trien
Man löst 4,75 g Kalium-tertv-butylat in 190 ecm Tetrahydrofuran, kühlt aufO°bis+3°C ab und läßt während 1 Stunde und 15 Minuten Acetylen einströmen. Man fügt eine Lösung von 3,18 g 3-Hydroxylla-methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17-on in 95 ecm Tetrahydrofuran hinzu und rührt während 4 Stunden bei 0 bis +3 C unter Stickstoff, wobei man das Einleiten von Acetylen fortsetzt. Man gießt das Reaktionsgemisch in eine gesättigte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organischen Phasen mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet über Natriumsulfat, fügt Aluminiumoxyd hinzu, saugt ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man teigt den Rückstand mit 30 ecm Chloroform am Rückfluß an, kühlt mit Eis, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Chloroform und trocknet ihn. Man erhält 2,31 g 3,17ß~Dihydroxy-llu-methoxy-17a-äthinylöstra-1,3,5(10)-trien in Form eines festen farblosen Produkts,
2 0 9 8 5 3 / 1 1 R S
das in Tetrahydrofuran löslich, in Chloroform und Äthanol wenig lieh ist und be:
20 „ΛΓ>ο + oo
löslich ist und bei 282°C schmilzt. Sein Drehwert beträgt: [a]Q = -149° I 3° (c = 0,7 %, Äthanol).
Analyse: C21H36O3 = 326,42
Berechnet: C 77,27 H 8,03 %
Gefunden: 77,0 8,05 %
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit eines durch Heteroatome substituierten Aromaten, von OH und von C=CH '
UV-Spektrum (Äthanol)
Infl. um 218 nm E^ % = 235
1 cm
Infl. um 222 nm e} % = 224
χ cm
Infl. um 229 nm E^ *m = 154
Max. bei 279 nm E^ ^n = 56, d.h. B= 1830
Infl. um 284 nm El cm = 51
20985 3

Claims (14)

  1. Patent an Sprüche Verbindungen der allgemeinen Formel I
    (D
    in der R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
    X ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten substituierten oder nicht-substituierten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis Kohlenstoffatomen,
    Y einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und
    Z ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen
    bedeuten, sowie die Ester in 17-Stellung dieser Verbindungen.
  2. 2.) 3,17ß-Dihydroxy-llq-methoxy-östra-1,3,5(10)-trien.
  3. 3.) 3,17ß-Dihydroxy-lla-methoxy-l7a-äthinyl-östra-1,3,5(10)-trien.
  4. 4.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Veratherungsmxttel mit einem 3,17ß-Dihydroxy-13ß-R-gona-l,3,5(10),9(ll)-tetraen der allgemeinen Formel II
    209853/1165
    in der R die in Anspruch l angegebene Bedeutung besitzt, zur Bildung eines leicht spaltbaren Diäthers der allgemeinen Formel III
    0 Äther
    (m)
    „ ι Ii ι
    Äther
    in der "Äther" den Rest eines leicht spaltbaren Äthers bedeutet, umsetzt, diesen Äther in das lla-hydroxylierte Derivat der allgemeinen Formel IV
    Äther
    Äther 0
    durch Umsetzung mit einem Hydratationsmittel für Doppelbindungen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bortrifluorid, in Gegenwart eines Alkaliborhydrids oder eines Lithiumaluminiumhydrids unter anschließender Umsetzung mit Wasserstoffperoxyd in alkalischem Milieu,aus Diboran unter anschließender Umsetzung mit Wasserstoffperoxyd in alkalischem Milieu und aus Quecksilberacetat in Gegenwart eines Alkaliborhydrids überführt, das hydroxylierte Derivat IV mit einer starken Base und anschließend mit einem Alkylierungsmittel umsetzt, die Ätherfunktionen des resultierenden lla-alkoxylierten Derivates der allgemeinen Formel V
    Äther
    (V)
    ι: ι] ι
    Äther 0-
    in der Y einen. Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch Umsetzung mit einer Säure in wäßrigem Milieu oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators spaltet, um das 3,17ß-Dihydroxy-lla-OY-13ß-R-gona-l,3,5(1O)-
    209853/1165
    trien der allgemeinen Formel VI
    (VI) (oder I mit Z = X = H)
    zu erhalten, gegebenenfalls die Hydroxylfunktion in Stellung 17ß verestert und gegebenenfalls die Hydroxylfunktion in Stellung 3 der Verbindung VI veräthert, gegebenenfalls die Hydroxylfunktion in Stellung 17 der Verbindung VI durch Umsetzung mit einem Oxydationsmittel oxydiert, das resultierende 3-Hydroxy-lla-OY-l3ß-R-gona-l,3,5(10)-trien-17-on der allgemeinen Formel VII
    (VII)
    HO
    mit einem organometallischen Reagens, dessen organischer Rest X ist, behandelt, um das 3,17ß-Dihydroxy-lla-OY-13ß-R-l7a-X-gona-l,3,5(10)-trien der allgemeinen Formel I mit Z = H
    I mit Z=H
    zu erhalten, dessen Hydroxylfunktion in Position 3 man gegebenenfalls veräthert, um das 3-OZ-lla-OY-13ß-R-17a-X-17ß-hydroxy-gona-l,3,5(10)-trien der allgemeinen Formel I mit Z verschieden von H
    I mit Z verschieden von H
    209853/116 5
    zu erhalten, und gegebenenfalls die Hydroxylgruppe in
    Stellung 17 dieser Verbindung verestert.
  5. 5.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend zumindest
    eine der Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff gemeinsam mit einem inerten pharmazeutischen Träger.
  6. 6.) 3,17-Diäther der 3,11a,17ß-Trihydroxy-13ß-R-gona-l,3,5(10)· triene der allgemeinen Formel
    0-Ä-th.er
    Äther 0
    in der R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und "Äther" den Rest eines leicht spaltbaren Äthers bedeuten.
  7. 7.) 3,17ß-Dibenzyloxy-lla-hydroxy-östra-l,3,5(10)-trien.
  8. 8.) Die 3-Hydroxy-lla-alkoxy-13ß-R-gona-l,3,5(lO)-trien-17-one der Formel
    in der Y einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt.
  9. 9.) 3-Hydroxy-lloMnethoxy-östra-l,3,5(10)-trien-17-on..
  10. 10.) Die 3,17ß-Diäther der 13ß-R-gona-l,3,5(10),9(ll)-tetraene
    der allgemeinen Formel
    853/1165
    0 Äther
    in der R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und "Äther" den Rest eines leicht spaltbaren Äthers bedeuten.
  11. 11.) 3,I7ß-Dibenzyloxy-Östra-1,3,5(10),9(11)-tetraen.
  12. 12.) 3,17ß-Dibenzyloxy-lla-BH2-östra-l,3,5(10)-trien.
  13. 13.) Die 3,17ß-Diäther der 13ß-R-lla-OY-gona-l,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel
    Äther
    Äther
    in der R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
    Y einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und "Äther11
    den Rest eines leicht spaltbaren Äthers bedeuten.
  14. 14.) 3,17ß-Dibenzyloxy-lla-methoxy-östra-l,3,5(10)-trien.
    209853/1
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