DD277684A1

DD277684A1 - Verfahren zur herstellung von 16 alpha, 17 alpha -carbocyclischen estr-4-en-3-onen

Info

Publication number: DD277684A1
Application number: DD32257988A
Authority: DD
Inventors: Helmut Kasch; Kurt Ponsold; Guenter Kaufmann
Original assignee: Adw Ddr
Priority date: 1988-12-05
Filing date: 1988-12-05
Publication date: 1990-04-11

Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von 16a,17a-carbocyclischen Estr-4-en-3-onen beschrieben, die progestagen wirksam sind. Bei ihrer Herstellung wird von 17-Formyl-3-methoxy-estra-1,3,5(10),16-tetraenen ausgegangen, die nach Cycloaddition mit einem 1,3-Dien mit Pd/C oder (PPh3)3RhCl als Katalysator hydriert und/oder mittels eines komplexen Metallhydrids in 16,17-carbocyclische 17-Hydroxymethyl-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-triene ueberfuehrt werden, die O-alkyliert und/oder durch Birch-Reduktion und anschliessende Enoletherspaltung mit gleichzeitig erfolgender Isomerisierung in 16a,17a-carbocyclische Estr-4-en-3-one umgewandelt werden, die ihrerseits entweder oxidiert oder verestert werden, wobei die Reihenfolge einzelner Reaktionsschritte vertauschbar ist.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 16a,17a-carbocyclischen Estr-4-en-3-onen der allgemeinen Formel I, worin Ri = CH₃oderC₂H₅,R₂undR₃ = H oder CH₃ und X = CHO, COOH, CH₂OH, CH₂OAIkyl,COOAIkyl, wobei Alkyl jeweils einen Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 7 C-Atomen darstellt, COOAryl und CH₂OAcyl, wobei unter Acyl eine Acylgruppe mit 1 bis 7 C-Atomen zu verstehen ist, und CH₂OAroyl bedeuten und die eine zusätzliche Doppelbindung zwischen den C-Atomen C₃' un J C₄' im Ε-Ring besitzen können.

Verbindungen der allgemeinen Formel I sind als Steroide von pharmakologischem Interesse. Das Anwendungsgebiet der Erfindung liegt somit in der pharmazeutischen Forschung und Industrie.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Die nach dem Verfahren herstellbaren Verbindungen sind neu, ihre Darstellung ist bisher noch nicht beschrieben worden.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung von 16a,17a-carbocyclischen Estr-4-en-3-onen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein einfaches, technologisch leicht realisierbares, chemisch synthetisches Verfahren zur Herstellung von 16a,17a-carbocyclischen Estr-4-en-3-onen der allgemeinen Formel I zu beschreiben. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß man n-Formyl-S-methoxy-estra-i,3,5(10),16-tetraene der allgemeinen Formel Il durch Lewis-Säure katalysierte Diels-Alder-Reaktion mit einem 1,3-Dien der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines Polymerisationsinhibitors in einem inerten Lösungsmittel bei -10⁰C bis +3O⁰C in 16a,17a-carbocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel IV überführt und diese entweder durch katalytische Hydrierung der 3',4'-Doppelbindung und anschließende Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid oder durch direkte Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid unter Beibehaltung der 3',4'-Doppelbindung in 16a,17a-carbocyclische Estra-1,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel V umwandelt und daraus nach an sich bekannten Methoden durch Birch-Reduktion, Enoletherspaltung und Isomerisierung Estr-4-en-3-one herstellt, wobei man Verbindungen mit einer 17ß-Hydroxymethylgruppe gegebenenfalls derivatisiert. In der bevorzugten Ausführung des Verfahrens wird bei der Diels-Alder-Reaktion als Polymerisationsinhibitor Hydrochinon, als Lewis-Säure Titantetrachlorid und als Lösungsmittel iVlethylenchlorid oder Chloroform verwendet. Für die katalytische Hydrierung benutzt man Pd auf Kohle oder (PPh₃I₃RhCI in Methanol oder Ethanol, wobei man gegf benenfallsTetrahydrofuran als Lösungsvermittler zusetzt. Bei der Reduktion der Aldehydgruppe wird als komplexes Metallhydrid, NaBH₄, LiAIH₄ oder Diisobutylaluminiumhydrid in einem Alkohol, einem Ether, Benzen, Toluen, Methylenchlorid oder Chloroform als Lösungsmittel oder Lösungsmittelkombination verwendet. Im weiteren Ausbau des Verfahrens wird die Birch-Reduktion mittels eines Alkali-oder Erdalkalimetalls wie Lithium, Natrium, Kalium oder Calcium in Ammoniak in Gegenwart eines Alkohols wie Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder tert.Butanol unter Zusatz eines Lösungsvermittler wie Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt. Die Enoletherspaltung und Isomerisierung der 3-Methoxy-estra-2,5(10)-diene wird mittels wäßriger Salz- oder Schwefelsäure in Ν,Ν-Dimethylformamid oder Methanol durchgeführt. Die Alkylierung der 17ß-Hydroxymethyl- zu den 17ß-Alkoxymethylverbindungen erfolgt vorzugsweise im Anschluß an die Reduktion mit dem komplexen Metallhydrid oder im Anschluß an die Birch-Reduktion, indem man in an sich bekannter Weise die steroidalen Alkoholate herstellt und diese mit dem entsprechenden Alkyl-chlorid, -bromid oder -iodid oder aber einem Dialkylsulfat umsetzt.

Estr-4-en-3-one mit einer 17ß-Hydroxymethy!gruppe lassen sich mit einem Säureanhydrid oder Säurechlorid in Gegenwart einer Pyridinbase verestern und durch Oxidation mittels Chromsäure in Aceton, Pyridiniumdichromat oder Pyridiniumchlorochromat in Methylenchlorid in die 17ß-Carbonsäuren oder 17ß-Carbaldehyde überführen.

Die bei der Oxidation erhältlichen Verbindungen mit einer 17ß-Carbonsäuregruppierung können mittels Diazomethan in Ether, durch direkte Veresterung mit einem Alkohol oder durch Umesterung der primär hergestellten Ester verestert werden. Das beiliegende Reaktionsschema erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.

Die hergestellten neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine überraschend hoho Bindung zum Progesteronrezeptor aus und erweisen sich im McPhail-Test am Kaninchen als wirksame Gestagene

Ausführungsbeispiele:

16a,17a-Cyclohex-3'eno-17ß-formyl-3methoxy-estra-1,3,5(10)-tr^:en(IV)

15g (50,7mmol) 17-Formyl-3-methoxy-estra-1,3, j(10),16-tetraen (II) werden in 150ml trockenem, über Phosophoipentoxid destilliertem Methylonchlorid gelöst und nach Zugabe von 10mg Hydrochinon und 15ml einer 1m Titantetrachloridlösung in Mothylonchlorid unter Schutzgas mit 16,4ml (194,5mmol) Butadien unter Trockeneiskühlung versetzt. Anschließend entfernt man die externe Kühlung des Koaktionsgofäßes und rührt das Reaktionsgemisch so lange am Rückfluß, bis alles Ausgangsmatorial umgesetzt ist. Als Rückflußkühler dient eine mit Trockeneis/Methanol gefüllte Kühltasche. Nach etwa 4 Stunden kann dio Kühltasche entfernt werden und die Lösung bis zur vollständigen Umsetzung unter Feuchtigkeitsausschluß bei Raumtemporatur stehengolassen worden. Danach wird der Katalysator durch Zugabe von 5ml Methanol und 15ml einer gosattigton Natriumbicarbonatlösung zersetzt und das Steroid nach Zugabe einer wäßrigen Seignettcsolzlösung mit Mothylonchlorid extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird aus Aceton kristallisiert. Man erhält 13,66g (77%d.Th.).

Fp: 139 bis 143⁰C 00:64,2°

15g lea.^a-Cyclohex-S'^'-eno-nß-formyl-S-methoxy-estra-I.S.SdOJ-tien werden in 172ml Ethanol und 172ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 1,6g 5%igem Palladium auf Kohle in einer Wasserstoffatmosphäre unter Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt, wobei 14,97 g (99,2%) IGa.na-Cyclohexanoprodukt aus der alkoholischen Lösung kristallisiert werden können.

F.: 139 bis 141,5⁰C

lea.Ua-Cyclohexano-Uß-hydroxymethyl-S-methoxy-estra-I.S.SdOl-trienfVI) 15g lea.na-Cyclohexano-nß-formyl-S-methoxy-estra-IAödOl-trien werden in 360ml Ethanol und 180ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren mit 4,5g NaBH₄ versetzt. Nach erfolgter Umsetzung wird überschüssiges Reagenz durch Zugabe von Aceton zersetzt und das Steroid nach Zugabe von Wasser mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Einengen der Eluate wird aus Ethanol kristallisiert. Es werden 14,6g (97%) des Alkohols erhalten.

F.: 153 bis 154⁰C

16u,17a-Cycloiiexano-17ß-hydroxymethyl-3-methoxy-estra-2,5(10)-dien (VII) Zu einer Lösung von 66ml tert.Butanol, 232 ml Tetrahydrofuran und 665ml Ammoniak gibt man unter Schutzgas bei -50⁰C langsam 1,675g Lithium. In die so bereitete blaue Lösung tropft man 100ml einer 14,6g 16a,17a-Cyclohexano-17ßhydroxymethyl-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien enthaltenden Tetrahydrofuranlösung. Dann rührt man 4 Stunden bei etwa -33⁰C und versetzt anschließend vorsichtig mit 10 ml Methanol, wobei die blaue Lösung entfärbt wird. Man läßt das Ammoniak verdampfen und fällt das Steroid mittels Wasser aus. Nach Abtrennen und Trocknen des Steroids sind 14,6g des kristallinen Enolethers erhältlich, die aus Methanol umkristallisiert werden können.

F.: 143 bis 15O⁰C

16a,17a-Cyclohexano-17ß-hydroxymethyl-estr-4-en-3-on (I)

7,3g 16a,17a-Cyclohexano-17ß-hydroxymethyl-3-methoxy-estra-2,5(10)-dien werden in 40ml Dimethylformamid suspendiert und unter kräftigem Rühren mit 4ml konz. Salzsäure versetzt. Man rührt noch etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur und gießt anschließend auf Eiswasser, wobei das Steroid in grobkristalliner Form ausfällt. Zur Feinreinigung wird das Steroid an Kieselgel chromatographiert. Als mobile Phase dient ein Toluen/Aceton-Gomisch (40:1 bis 20:1). Nach Umkristallisation aus Aceton/n-Hexan erhält man 5,24g (74,7% bez. auf Rohprodukt Enolether) lea.nct-Cyclohexano-nß-hydroxymethyl-estM-en-S-on.

F.: 158-163⁰C

16a,17a-Cyclohexano-17ß-formyl-estr-4-en-3-on (I)

3,74g 16a,17a-Cyclohexano-17ß-hydroxymethyl-estr-4-en-3-on werden in 50ml über KMnO₄ destilliertem Aceton gelöst und nach Abkühlen der Lösung auf etwa 1O⁰C mit 2,5ml Jones-Reagenz unter kräftigem Rühren versetzt. Nach 3 Minuten wird das überschüssige Oxidationsmittel durch Isopropanol reduziert und das Steriod mittels Wasser ausgefällt. Das Steroid wird abgefrittet und im Anschluß daran aus Methanol/Methylenchlorid kristallisiert, wobei 3,214g (86,4%) erhalten werden.

F.: 137,5 bis 153⁰C

lea.na-Cyclohexano-Uß-hydroxycarbonyl-estM-en-on (I)

0,7g 16a,17a-Cyclohexano-17ß-formyl-estr-4-en-3-on werden in 50ml über KMnO₄ destilliertem Aceton gelöst und nach Abkühlen der Lösung auf etwa 10°C mit 2 ml Jones-Reagenz versetzt. Man rührt etwa 35 Minuten bei 15⁰C und fällt anschließend die Säure durch Wasserzugabe aus. Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/n-Hexan werden 0.634g (87,7%) der Säure erhalten.

F.:257bis262°C

16a,17a-Cyclohexano-17ß-methoxycarbonyl-estr-4-en-3-on (Ij

1g 16a,17a-Cyclohexano-17ß-hydroxycarbonyl-estr-4 en-3-on wird mit 15 ml einer frisch bereiteten Diazomethanlösung (bereitet aus 5,4g p-Tolylsulfomethylnitrosamid, 1,25g KOH, 2ml Wasser 8ml Ethanol und 33ml Ether) versetzt. Man läßt bei Raumtemperatur stehen, bis die Stickstoffentwicklung abgeklungen ist. Die ätherische Diazomethanlösung wird im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Als mobile Phase ein Toluen/Aceton-Gemisch. Nach Umkristallisation aus Ether werden 0,6g (58%) erhalten.

F.: 127 bis 129"C

17ß-Acetoxymethy!-16a,17a-cyclohoxano-ostr-4-on-3-on(l)

0,2 g 16a,17a-Cyclohoxano-17p Cyclohexano-17ß-hydroxymethyl-estr-4-on-3-on werden mit 2ml Pyridin und 1ml Acetanhydrid vorsetzt und 10 Stundon bei Raumtemporatur stehengelassen. Nach erfolgter Umsetzung wird in Eiswasser eingerührt und der ölig-krisiallino Niederschlag abgesaugt und anschließend an Kieselgel chromatograj. hiert. Als mobile Phase dient ein Toluen/ Acoton-Gomisch. Man erhält 0,218g (96,8%) in Form eines Öles.

IR (cm '): 1 720/OAc, 1660 u. 1615/4-en-3-on

MS: gof.384,2605 br.384,2664 f.C₂₅H₃₆O₃ZM'

A —

Pr CH

Vo

V^0H

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 16a,1 7a-carbocyclischen Estr-4-en-3-onen der allgemeinen Formel I, worin R₁ = CH₃ oder C₂H₅, R₂ und R₃ = H oder CH₃ und X = CHO, COOH, CH₂OH, CH₂OAIkyl, COOAIkyl, wobei Alkyl jeweils einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 7 C-Atomen darstellt, COOAryl und CH₂OAcyl, wobei unter Acyl eine Acylgruppe mit 1 bis 7 C-Atomen zu verstehen ist, und CH₂OAroyl bedeuten und die eine zusätzliche Doppelbindung zwischen den C-Atomen C₃' und C₄' im Ε-Ring besitzen können, auf chemisch syntnetischem Wege, gekennzeichnet dadurch, daß man

a) 17-Formyl-3-methoxy-estra-1,3,5(10),16-tetraene der allgemeinen Formel Il mit einem Dien der allgemeinen Formel III, gegebenenfalls unter Zusatz eines Polymerisationsinhibitors bei -10⁰C bis +30⁰C in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Lewis-Säure zur Umsetzung bringt, die dabei entstehenden 16a,17a-carbocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel IV entweder

b) durch katalytische Hydrierung in 16a,17a-carbocyclische Estra-1,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel V überführt und/oder

c) mit einem komplexen Metallhydrid in einem Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelkombination zu 16a,17a-carbocyclischen 3-Methoxy-estra-1,3,5(10)-triemn der allgemeinen Formel Vl reduziert und daraus nach an sich bekannten Methoden

d) durch Birch-Reduktion

e) durch Enoetherspaltung und Isomerisierung

f) sowie Derivatisierung der 17ß-Hydroxymethylverbindungen 16a,17a-carbocyclischeEstr-4-en-3-one der allgemeinen Formel I herstellt.

2. Verfahren nach Anspruch ^gekennzeichnetdadurch,daß im Verfahrensschritt

a) als Polymerisationsinhibitor Hydrochinon, als intertes Lösungsmittel Methylerchlorid, Chloroform, Benzen oder Toluen, als Lewis-Säure Titantetrachlorid, im Verfahrensschritt

b) für die katalytische Hydrierung Pd auf Kohle oder (PPh₃J₃RhCI als Katalysator in einem Alkohol wie Ethanol oder Methanol und einem Lösungsvermittler wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Essigester oder Benzen, im Verfahrensschritt

c) als komplexe Metallhydride NaBH₄, LiAIH₄ oder Diisobutylaluminiumhydrid, als Lösungsmittel ein Alkohol, ein Ether, Benzen, Toluen oder ein Chlorkohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform oder eine entsprechende Kombination vorwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Birch-Reduktion der 3-Methoxy-estra-1,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel V in Ammoniak mit Hilfe eines Aikaii- oder Erdalkalimetalls, wie Lithium, Natrium, Kalium oder Calcium, in Gegenwart eines Alkohols, wie Ethanol, n-Propanol, Isopropanol odertert. Butanol, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsvermittlers, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, die anschließende Enoletherspaltung und Isomerisiet ung der 3-Methoxy-estra-2,5(10)-diene der allgemeinen Formel Vl mittels wäßriger Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, in Ν,Ν-Dimethylformamid oder Methanol durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß die Alkylierung der 17ß-Hydroxymethylzu den 17ß-Alkoxymethylverbindungen vorzugsweise im Anschluß an die Reduktion mit dem komplexen Metallhydrid oder die Birch-Reduktion erfolgt, indem man die steroidalen Alkoholate herstellt und diese mit dem entsprechenden Alkyl-chlorid, -bromid oder -iodid oder aber einem Dialkylsulfat umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß Estr-4-en-3-one mit einer 17ß-Hydroxymethylgruppe durch Behandeln mit einem Säureanhydrid oder Säurechlorid in Gegenwart einer Pyridinbase verestert werden.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß Estr-4-en-3-one mit einer 17ß-Hydroxymethylgruppe mittels Chromsäure in Aceton, Pyridiniumdichromat oder Pyridiniumchlorochromat in Methylenchlorid in die 17-Carbonsäuren oder 17-Carbaldehyde überführt werden.

7. Verfahren nach Anspruch 1,2 und 5, gekennzeichnet dadurch, daß Estr-4-en-3-one mit einer 17ß-Carbonsäuregruppierung mittels Diazomethan in Ether, durch direkte Veresterung mit einem Alkohol oder durch Umesterung der primär hergestellten Ester verestert werden.

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