CH459219A

CH459219A - Verfahren zur Herstellung von 6- und 7 gliedrigen A-Ringlaktamen der Androstanreihe

Info

Publication number: CH459219A
Application number: CH506763A
Authority: CH
Inventors: H Mazur Robert; Pappo Raphael
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1962-04-23
Filing date: 1963-04-23
Publication date: 1968-07-15
Also published as: US3290287A; GB1033699A; GB990656A; BR6348630D0

Description

Verfahren zur Herstellung von 6- und 7gliedrigen A-Ringlaktamen der Androstanreihe
Die vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer A-Ring-Laktame der Androstanreihe der Formel
EMI1.1
in der X einen ss-Hydroxymethylen-, a-Alkyl-ss-hydroxymethylen-, ss-Alkanoyloxymethylen- oder a-Alkyl-ssalkanoyloxymethylenrest bedeutet, wobei die Alkyl- und Alkanoylgruppen weniger als 7 C-Atome enthalten.

Beispiele für die in X enthaltenen Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und die von diesen abgeleiteten Isomeren; die Alkanoylreste, die der X-Substituent umfasst, sind z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Capronyl und die von diesen abgeleiteten verzweigtkettigen Isomeren.

Die Lactame der Formel (I) liegen in wässriger Lösung im Gleichgewicht mit den entsprechenden Aminosäuren und auch den von diesen abgeleiteten Alkalimetall- und Ammoniumsalzen vor. Diese Beziehungen können folgendermassen dargestellt werden:
EMI1.2
wobei X die bereits angegebene Bedeutung hat, M1 Ammonium oder ein Alkalimetallkation und A das einwertige Anion einer Mineral- oder niedermolekularen Alkansäure der Formel HA darstellen.

Die Laktame der Formel (I) werden erfindungsgemäss hergestellt, indem eine Aldehydsäure der Formel
EMI2.1
in der R Wasserstoff oder einen Alkanoylrest, R' Wasserstoff oder einen Alkylrest, M Wasserstoff, NH4 oder ein Alkalimetallkation bedeuten, mit Ammoniak und Wasserstoff, vorzugsweise in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators und bei erhöhtem Druck, in Berührung gebracht werden. Geeignete Hydrierungskatalysatoren sind z. B. Palladium-, Platinoxyd usw., und Raney Nickel. Die Hydrierung wird zweckmässig bei einer Temperatur von etwa 90 bis 1000 C und einem Druck von etwa 105-175 kg/cm2 durchgeführt; jedoch auch Temperaturen von 20 bis 3200 C und Drucke von 50 bis 560 kg/cm2 können mit Erfolg angewendet werden.

Ein spezielles Beispiel für diese erfindungsgemässe Hydrierung ist die Umsetzung von 17ss-Hydroxy-17amethyl-l-oxo-l ,2-seco-A-nor-Sa-androstan -2-carbon- säure mit wässrigem Ammoniak und Wasserstoff in Gegenwart eines Raney-Nickel-Katalysators bei 90 bis
1000 C und unter einem Druck von 169 kg/cm2 unter Bildung von 1 7ss-Hydroxy-2-aza- 1 7a-methyl- 5a-andro- stan-3-on.

Weitere Beispiele für das erfindungsgemässe Verfahren sind die Umwandlung von 17ss-Acetoxy-l oxo-1, ,2-seco-A-nor-5a - androstan - 2- carbonsäure mit Ammoniak und Wasserstoff in 17ss-Hydroxy-2-aza-Sa- androstan-3-on und die Umsetzung von 17ss-Hydroxy 17a-methyl-1-oxo-1 ,2-seco-A-nor-androst-3-en-2-carbon- säure mit Ammoniak und Wasserstoff unter Bildung eines Gemisches aus den 5a- und SB-Isomeren von 17ss Hydroxy-2-aza- 1 7a-methyl-androstan-3 -on. Das oben erwähnte 17ss-Hydroxy-2-aza-5a-androstan-3-on kann anschliessend mit einem Oxydationsmittel, das eine Carbinolgruppe zu einer Carbonylgruppe oxydieren kann, zu dem entsprechenden 2-Aza-Sa-androstan-3,

17-dion umgesetzt werden. Geeignete Oxydationsmittel sind u. a.

Chromtrioxyd und andere Chromverbindungen, in denen das Chrom in der Oxydationsstufe + 6 vorliegt; Aluminiumalkoxyde, z. B. Aluminium-tri-(tert.-butoxyd), das unter Oppenhauerschen Bedingungen verwendet wird und Mangandioxyd.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken beispielsweise als Hormone, was durch ihre anabolische und androgene Wirksamkeit bezeugt wird. 2-Aza-17B-hydroxy-17a-methyl- 5 a-androstan-3 -on ist ein besonders wertvolles anabolisches Mittel.

In den folgenden Beispielen ist die Temperatur in Celsiusgraden angegeben und die Stoffmengen sind, falls nicht anders vermerkt, in Gewichtsteilen ausgedrückt.

Beispiel 1
Ein Gemisch aus 30 Teilen 17ss-Hydroxy-17a-me thyl-l-oxo-1,2-seco-A-nor-Sa-androstan-2 -carbonsäure, 570 Teilen eines Gemisches (Mischungsverhäl1nis 1 : 13 aus konzentriertem Ammoniumhydroxyd und Wasser und 18 Teilen Raney-Nickel wird etwa 16 Stunden unter einem Druck von etwa 169 kg/cm2 in einer Wasserstoffatmosphäre auf 90 bis 1000 C erhitzt. Das Ge milch wird gekühlt und der nichtlösliche Teil wird durch Filtrieren aufgefangen. Dieser feste Stoff wird gründlich mit konzentriertem wässrigem Ammoniumhydroxyd und darauf mit Isopropylalkohol gewaschen und schliesslich mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird filtriert, um den nichtlöslichen Stoff zu entfernen und darauf zur Trockne eingedampft.

Die Umkristallisation des verbleibenden Feststoffs aus Chloroform ergibt reines 2-Aza- 1 7ss-hydroxy- 17 a-me- thyl-5a-androstan-3-on, das bei etwa 305-3090 schmilzt.

Verwendet man eine äquivalente Menge 17ss-Hy droxy-17a-methylL 1-oxo-1, ,2-seco-A-nor-androst-3-en- 2-carbonsäure und verfährt im übrigen nach dem Verfahren dieses Beispiels, so erhält man ein Gemisch aus den Sa- und Sss-IIsomeren von 2-Aza-17ss-hydroxy-17a methyl-androstan-3 -on.

Verwendet man eine äquivalente Menge 17a-Sithyl-
17ss-hydroxy-1-oxo-1, 2-seco-A-nor-Sa-androstan-2-car- bonsäure und verfährt im übrigen nach der Verfahrensweise dieses Beispiels, so erhält man 2-Aza-17a-äthyl 1 7ss-hydroxy-5a-androstan-3-on.

Beispiel 2
Einer Lösung aus 10 Teilen 17ss-Acetoxy-l-oxo- 1 ,2-seco-A-nor-Sa-androstan-2-carbonsäure in 133 Volumteilen konzentriertem wässrigem Ammoniumhydroxyd, das 67 Volumteile Methylalkohol enthält, werden 9 Teile Raney-Nickel zugefügt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter einer Wasserstoffatmosphäre etwa 16 Stunden bei etwa 1000 und einem Druck von etwa 141 kg/cm2 geschüttelt. Darauf wird das Gemisch gekühlt und filtriert und der Filterkuchen mit konzentriertem wässrigem Ammoniumhydroxyd gewaschen, darauf mit siedendem Isopropylalkohol extrahiert. Die Verdampfung des Lösungsmittels unter verringertem Druck ergibt rohes 2-Aza-17, B-hydroxy-Sa-androstan-3- on.

Die Umkristallisierung aus Äthanol ergibt eine reine Probe, die bei etwa 265-2700 schmilzt.

Beispiel 3
Eine Lösung aus einem Teil 2-Aza-17ss-hydroxy-5a- androstan-3-on in 320 Teilen Aceton wird tropfenweise mit 1,2 Volumteilen einer wässrigen Lösung, 8n mit Bezug auf das Chromtrioxyd und 8n mit Bezug auf die Schwefelsäure, behandelt. Das überschüssige Reagens wird durch Zugabe einer geringen Menge Isopropylalkohol zersetzt und die flüchtigen Stoffe werden durch Destillieren unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser verdünnt, bei Raumtemperatur 16 Stunden abgestellt, darauf mit verdünntem wässrigem Natriumhydroxyd vermischt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und zur Trockne eingeengt.

Der erhaltene Rückstand wird mit Äthanol extrahiert und der Äthanolextrakt wird filtriert, dann bei verringertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei ein Rückstand zurückbleibt. Die Urnkristallisation dieses Rückstandes aus Methanol ergibt reines 2-Aza-Sa-androstan-3, 17-dion, das bei etwa 262 bis 2660 schmilzt.

Claims

PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstelling einer Verbindung der Formel EMI3.1 in der X einen ss-Hydroxymethylen-, a-Alkyl-ss-hydroxymethylen, ss-Alkanoyloxymethylen- oder a-Alkyl-ss-alka noyloxymethyienrest bedeutet, wobei die Alkyl- und Alkanoylgruppen weniger als 7 C-Atome enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 in der R Wasserstoff oder einen Alkanoylrest, R' Was- serstoff oder einen Alkylrest bedeuten, M Wasserstoff, NH4 oder ein Alkalimetallkation darstellt, mit Wasserstoff und Ammoniak in Berührung bringt.

II. Verwendung der gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen, bei denen X eine 17ssHydroxyl- gruppe enthält zur Herstellung der entsprechenden Carbonylverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man sie mit einem Oxydationsmittel umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial 17B-Hy- droxy- 1 7a-methyl- 1 -oxo- 1 ,2-seco-A-nor-5a-androstan-2carbonsäure verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial 1 7ss-Acet- oxy-l-oxo-l ,2-seco-A-nor-5a-androstan -2- carbonsäure verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit Wasserstoff und Ammoniak in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators vorgenommen wird.

4. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit Wasserstoff und Ammoniak bei erhöhtem Druck und bei einer Temperatur von 90 bis 1000 C vorgenommen wird.

5. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei erhöhtem Druck und bei einer Temperatur von 90 bis 1000 C vorgenommen wird.

6. Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation mit Chromverbin dungen, in denen das Chrom in der Oxydationsstufe + 6 vorliegt, vorzugsweise mit Chromtrioxyd, mit Aluminiumalkoxyden, vorzugsweise Aluminium-tri-(tert.-butoxyd), oder Mangandioxyd vorgenommen wird.

7. Verwendung gemäss Patentanspruch II oder Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass 17ss- Hydroxy-2-aza-5 a-androstan-3 -on zu 2-Aza-5 a-andro- stan-3,17-dion oxydiert wird.

8. Verwendung gemäss Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation mit Chromtrioxyd vorgenommen wird.