AT200733B - Verfahren zur Dehydrierung von 3-Oxo-steroiden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Dehydrierung von   3-Oxo-steroiden   
Es ist   bekannt, dass A '-3-Oxo-steroide   erhalten werden, wenn man 3-Oxo-steroide mit dehydrie- rend wirkenden Selenverbindungen behandelt. In einzelnen Fällen, insbesondere bei gewissen im Ring A gesättigten 3-Oxo-steroiden befriedigt dieses Verfahren nicht vollkommen, da die erzielten Ausbeuten an Al 4-3-Oxo-verbindung zu wünschen übrig lassen. 



   Es wurde nun gefunden, dass man die Ausbeuten bei der obigen Dehydrierung verbessern kann, wenn man die Dehydrierungsreaktion in Gegenwart eines Metalles der zweiten oder achten Gruppe des periodi- schen Systems durchführt. Überdies wurde gefunden, dass sich aus den bei der Kristallisation der nach den bisherigen oder nach dem neuen Verfahren erhaltenen rohen   AI, 4-3-Oxo-steroide   anfallenden Mutterlaugen weitere Mengen des gewünschten Endstoffes gewinnen lassen, wenn man die nach Abtrennung der gereinigten,   kristallisierten A -3-Oxo-steroide   und Entfernung des Lösungsmittels erhaltenen Rückstände mit Nickel oder Eisen und gegebenenfalls anschliessend erneut mit der dehydrierend wirkenden Selenverbindung, wenn erwünscht, in Gegenwart eines Metalles der zweiten oder achten Gruppe des periodischen Systems, behandelt. 



   Das Verfahren der vorliegenden Anmeldung zur Dehydrierung von   3-0xo-steroiden   zu   91, 4-3-Oxo-   steroiden mittels dehydrierend wirkender Selenverbindungen ist somit dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydrierung in Gegenwart eines Metalles der   zweitenoder   achten Gruppe des periodischen Systems durchführt und/oder die nachAbtennung der kristallisierten   AI, 4-3-Oxo-steroide zurückbleibende Selen-   haltige Fraktion des rohen Reaktionsproduktes mit Nickel oder Eisen und gegebenenfalls anschliessend erneut mit der dehydrierend wirkenden Selenverbindung, wenn erwünscht, in Gegenwart eines Metalles der zweiten oder achten Gruppe des periodischen Systems, behandelt. 



   Besonders geeignete Metalle sind Magnesium, Zink, Cadmium, Quecksilber und Mangan, Eisen, Kobalt, Nickel, die man in fein verteilter Form anwendet, indem während der Dehydrierungsreaktion für eine gute Durchmischung des Reaktionsgutes gesorgt wird. Die nach dem vorliegenden Verfahren erhaltenen Umsetzungsprodukte sind, verglichen mit den Umsetzungsprodukten ohne Metallzusatz, weniger tief gefärbt und lassen sich in einfacherer Weise reinigen. 



   Für die verfahrensgemässe Behandlung der nach Abtrennung der kristallisierten   AI, 4-3-Oxo-steroide   erhaltenen Selen-haltigen Fraktion eignet sich in erster Linie desaktiviertes Raney-Nickel, wie es beispielsweise durch Kochen von aktivem Raney-Nickel in einem Keton, wie Aceton oder Methyläthylketon, erhalten wird, und Eisen-Pulver. Die Umsetzung mit Nickel oder Eisen wird in einem geeigneten, vorzugsweise organischen Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol oder Keton, ausgeführt. Die aus dem Reaktionsprodukt erhaltenen kristallisierten Anteile stellen beim Arbeiten mit Nickel ein Gemisch von im Ring A vollständig oder teilweise dehydrierten 3-Oxo-steroiden dar, da unter den angewendeten Bedingungen das desaktivierte Nickel die s4 -3-Oxo-Gruppierung wiederum teilweise zu reduzieren vermag. 



  Zur Verarbeitung auf die gewünschten   Al. 4-3-Oxo-steroide   werden deshalb die erhaltenen Umsetzungprodukte erneut mit der dehydrierend wirkenden Selenverbindung, insbesondere mit Selendioxyd oder seleniger Säure, in Gegenwart eines tertiären Alkohols ; wie tert. Butanol oder Amylenhydrat, vorzugsweise in Gegenwart eines Metalles der zweiten oder achten Gruppe des periodischen Systems, behandelt. 



   Die Vorteile, die das neue Verfahren bietet, sind aus den nachstehend angeführten Beispielen ersicht- 
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 acetat isolieren lassen. Führt man die Dehydrierung in Gegenwart von Quecksilber oder Zink durch, so erhöht sich die Ausbeute auf über 60%. Anderseits gelang es bisher nicht, aus den Mutterlaugen von 1- 
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 durch Dehydrierung von Cortison, von 3, 11, 20-Trioxo-dem bekannten Selendioxydverfahren) weitere kristallisierte Anteile zu gewinnen. Durch Behandlung dieser Mutterlaugen mit desaktiviertem Raney-Nickel und erneute Dehydrierung des Umsetzungsproduktes mit Selendioxyd gelingt es nun nach dem vorliegenden Verfahren, eine weitere Menge von 4-10% 1-Dehydro-verbindung zu erhalten. 



   Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in
Celsiusgraden angegeben. 



     Beispiel l :   Zu 1, 21 g   3, 11, 20-Trioxo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnan   in 20 cm3 tert. Amylalkohol und   1, 0 cm3   Eisessig werden nach Zugabe von 1, 2 g Quecksilber bei Rückflusstemperatur und unter starkem Rühren 0, 74 g Selendioxyd in 33 cm3 tert. Amylalkohol zugetropft und 14 Stunden am Rückfluss gekocht. Es wird von   ausgeschiedenem Selen,   Quecksilberselenid und Quecksilber abfiltriert, mit Essigester verdünnt, die Essigesterlösung mit Ammoniumsulfid und Sodalösung geschüttelt, getrocknet und ein-   gedampt.   Aus dem Rückstand werden durch Kristallisation aus Aceton-Äther 0, 73 g   1- Dehydro-cortison-   acetat erhalten. Es verbleiben   0,     5 g   eines nicht kristallisierenden Mutterlaugenproduktes. 



   Die   0,     5 g   Mutterlaugenprodukt werden mit 5 g einer desaktivierten   Raney-Nickel-Aufschlämmung,   hergestellt durch Kochen von aktivem Raney-Nickel in Methyläthylketon, und 50 cm3 Methyläthylketon 5 Stunden am Rückfluss gerüht. Nach Entfernen des Nickels durch Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 0, 37 g kristallisierten Rückstand, der, wie oben beschrieben, in 10 cm3 tert. Amyl- 
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    5 cm30,     5 g   Quecksilber dehydriert wird. Die Aufarbeitung nach den obigen Angaben liefert weitere 0, 12 g   1-   Dehydrocortison-acetat. Die Totalausbeute beträgt somit 0, 85 g   1-Dehydro-cortison-acetat.   



   Wird die Dehydrierung ohne Quecksilberzusatz durchgeführt und die Mutterlaugen nicht nach dem vorliegenden Verfahren weiter behandelt, so erhält man aus 1, 21 g des obigen Ausgangsstoffes 0, 43g 1-Dehydro-cortison-acetat :
Zu 1, 21 g   3, 11, 20-Trioxo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnan   in 20 cm3 tert. Amylalkohol und 10 cm3 Eisessig werden bei   Rückflusstemperatur'und   Rühren 0, 74 g Selendioxyd in 33 cm3 tert. Amylalkohol zugetropft und 14 Stunden am Rückfluss gerührt. Es wird von ausgeschiedenemSelenabfiltriert, mit Essigester verdünnt, die Essigesterlösung mit Ammoniumsulfid und Sodalösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand werden durch Kristallisation aus Aceton 0, 43 g 1-Dehydro-cortison-acetat erhalten. 
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 thoden weiteres 1-Dehydro-cortison-acetat erhalten werden kann. 



   Die 2, 0 g Mutterlaugenprodukt werden in 50 cm3 Methyläthylketon mit 20 g desaktiviertem RaneyNickel 5 Stunden am Rückfluss gekocht, vom Nickel abfiltriert und eingedampft. Erhalten werden   1,     0 g   kristallisierter Rückstand, bestehend vorwiegend aus Cortison-acetat und   1-Dehydro-corrison-acetat.   



   Dieser Rückstand wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, in 30 cm3 tert. Amylalkohol und 1 cm3 Eisessig in Gegenwart von 1 g Quecksilber mit   0,     6 g   Selendioxyd, gelöst in 15 cm3 tert. Amylalkohol dehydriert und aufgearbeitet. Auf diese Weise werden weitere 0, 4 g   1-Dehydro-Cortison-acetat   erhalten. 



   Beispiel 3 : Eine Suspension von 30 g   17 a - Methyl-testosteron   und   10 g Selendioxyd In   600 cm3 Amylenhydrat versetzt man mit 60 g Magnesiumpulver und 6 cm3 Eisessig. Unter gutem Rühren in Stickstoff-Atmosphäre erwärmt man das Gemisch 24 Stunden am Rückfluss zum Sieden, wobei nach 10 Stunden nochmals 10 g Selendioxyd zugegeben werden. Hierauf filtriert man die etwas abgekühlte Suspension über etwas Hyflo und wäscht gründlich mit Essigester. Die erhaltene braune Lösung dampft man im Vakuum ein und löst den Rückstand in Essigester auf. Die Essigester-Lösung wäscht man anschliessend mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Zur Entfernung von Selenresten wird der Rückstand in 200 cm3 Methanol gelöst und mit 100 g Eisenpulver und 2 g Aktivkohle versetzt. 



   Das Gemisch kocht man 30 Minuten unter Rühren am Rückfluss, nutscht ab, wäscht mit Methanol nach und dampft die Lösung im Vakuum ein. Der Rückstand wird dann an 900 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Den Rückstand der eingedampften Benzol-und Äther-Fraktionen behandelt man mit Aktivkohle in Methanol oder Aceton, kristallisiert aus Aceton-Äther-Gemisch und erhält 17, 5 g reines   1-De-   
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Claims (1)

1. <Desc/Clms Page number 4> acetoxy-pregnan als Ausgangsstoff verwendet.

   10. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die nach Abtrennung des 1-Dehy- dro-cortisons oder seiner 21-Ester erhaltenen Kristallisations-Mutterlaugenprodukte als Ausgangsstoffe verwendet.

   11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Oxo-steroid der Androstanbzw. Testanreihe als Ausgangsstoff verwendet.

   12. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man 17 a-Methyl-testosteron als Ausgangsstoff verwendet.

   13. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-Äthinyl-testosteron als Aus- gangsstoff verwendet.