DE4213175A1

DE4213175A1 - Wirkstoffkombination für die Therapie und Prophylaxe der Ketose bei Tieren

Info

Publication number: DE4213175A1
Application number: DE4213175A
Authority: DE
Inventors: Peter Dr Galfi; Josef Dr Szabo; Peterne Dr Ribiczei; Emma Dr Kosa
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1989-11-10
Filing date: 1992-04-22
Publication date: 1993-10-28
Also published as: HU204706B; HUT56272A; HU895856D0

Description

Die Erfindung betrifft eine Wirkstoffkombination für die Therapie und Prophylaxe der Ketose bei Tieren zur oralen Verabreichung.

Die durch die Ketose herbeigeführten Krankheitsbilder kommen überwiegend bei Wiederkäuern, in der Regel bei wertvollen Hochleistungstieren, so z. B. bei Hochleistungsmilchkühen, bei zwillingsträchtigen Schafen, usw. vor. Man muß aber mit ihrem Auftreten auch in jedem Fall rechnen, wenn die Tiere entweder infolge der menschlichen Nachlässigkeit, des Transports oder anderer, die Nahrungsaufnahme hemmenden Ursachen, z. B. Trockenstellen und Erkrankungen, hungern.

Die Ketose entsteht infolge des im Organismus auftretenden relativen und absoluten Mangels an Glykose und ist durch das charakteristische Symptom ausgeprägt, daß die Menge der Ketokörper im Blut und Harn beträchtlich zunimmt. Die Wiederkäuer decken den Glykosebedarf ihres Stoffwechsels durch die Glykoneogenese. Die Glykoneogenese benutzt sogenannte Glykoprekursoren als Ausgangsstoffe. Solche Glykoprekursoren sind die Propionsäure, die Milchsäure, das Pyruvat, einige Aminosäuren und das Glyzerin. Es ist auch festgestellt worden, daß die Glykoneogenese den Isulinspiegel im Blutplasma erhöht, das die weitere Verwertung der gebildeten Glykose begünstigt.

Die Präparate, die bisher für die Therapie der Ketose verwendet worden sind, enthielten das Ca-Salz der Propionsäure und Propylenglykol (HU-PS 1 91 245), Fruktose, Glykose (HU-PS 1 91 598 B), ferner die Glykoneogenese befördernde und die Bildung der Ketokörper hemmende Hormone und Verbindungen mit hormoneller Wirkung (Dexaprol vet., Predasen vet. inj., ORION), den Metabolismus der Kohlenhydrate befördernde Vitamine, Aminosäuren und Spuren (HU-PS 1 91 598 B).

Hinsichtlich der Effizienz der handelsüblichen Präparate tauchen aber zahlreiche begründete Zweifel auf. Es ist zum Beispiel bekannt, daß die orale Verabreichung der leichtlöslichen Kohlehydrate wegen der Gegenwart der Pansenmikroflora für die Therapie der Ketose nicht geeignet ist. Es wird ferner angenommen, daß die im Pansen entstehenden kurzkettigen Fettsäuren, so zum Beispiel auch die als Glykopräkursor in Frage kommende Propionsäure, aus dem Pansen resorbiert, eine kurze Reaktion des Insulins ergeben (Ambo und Mit. 1973). Beim Rind ist auch die den Insulinspiegel steigernde Wirkung der ins Blut gelangten Glykose geringer als beim Menschen oder bei den monogastrischen Tieren (Ambo und Mit., 1973). Auch die Verwendung anderer Substanzen, so z. B. der glykoneogenetischen Aminosäuren in großen Mengen, wird einerseits von der Pansenfermentation entaktiviert, andererseits sind diese Substanzen sehr teuer. Die Verwendung von Hormonpräparaten kann gegen Vorschriften über die Verhütung schädlicher chemischer Verunreinigungen in Lebensmitteln tierischer Herkunft verstoßen. Bei der Verwendung des Propylenglykols muß dagegen damit gerechnet werden, daß es die Teilung der Zellen des Organismus beeinflußt (Hamada 1975; Hamada und Tamate 1981). Es ist auch bekannt, daß die bisher verwendeten Präparate für die Kompensation der in der schweren Form der Ketose entstehenden metabolischen Azidose ungeeignet sind. Unter Berücksichtigung von all dem ist festzustellen, daß gegenwärtig kein therapeutisches Präparat zur Verfügung steht, das die Glykosekonzentration im Blut fortdauernd bei der verlängerten Erhöhung des Insulinspiegels steigert, das die Verwertung der Glykose fördert und das auch für die Neutralisierung der Azidose geeignet ist.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine Wirkstoffkombination herzustellen, die den aufgezählten Anforderungen gerecht wird, für die Therapie der Ketose geeignet ist und außerdem aus unschädlichen Substanzen besteht, die keine Nebensymptome verursachen.

Diese Aufgabe wird nach der Erfindung gelöst durch eine Wirkstoffkombination, die aus Glyzerin, vorzugsweise zu 0,05-50 Massenprozent, als Glykopräkursor Natriumhydrogenkarbonat, vorzugsweise 0-6 Massenprozent, für die Kompensation der Azidose und einem Zusatzstoff besteht. Mit dieser Wirkstoffkombination kann auch ein Futterzusatz gegen die Ketose hergestellt werden.

Die oral zu verabreichende Wirkstoffkombination wird so hergestellt, daß 5-35 Massenprozent Glyzerin und 1-4 Massenprozent Natriumhydrogenkarbonat mit 5-61 Massenprozent Zusatzstoff versetzt werden. Sie kann auch so hergestellt werden, daß das flüssige Glyzerin in einem Massenverhältnis von (20-80) : (80-20) zuerst mit einem festen Trägerstoff versetzt wird, wobei Magnesiumoxyd, Magnesiumkarbonat, Magnesiumperoxyd und/oder Siliziumdioxyd und/oder Zellulose als fester Trägerstoff verwendet werden und das so gewonnene Gemisch mit den anderen Komponenten homogenisiert wird.

Mit dem auf den vorgenannten festen Trägerstoffen aufgetragenen Glyzerin können die anderen Komponenten des Präparats gleichzeitig homogenisiert werden, das heißt, sämtliche Bestandteile der Kombination können auch in einem einzigen Schritt vermischt werden.

Das auf einen festen Trägerstoff aufgetragene Glyzerin wird so verarbeitet, daß 80-20 Massenprozent Glyzerin mit 20-80 Massenprozent Magnesiumoxyd und/oder Magnesiumkarbonat und/oder Siliziumdioxyd und/oder Klinoptilolith und/oder Zellulose vermischt werden, wobei das Glyzerin zweckmäßigerweise zugesprüht wird. Der feste Trägerstoff hat im allgemeinen eine Teilchengröße, daß er - mit Ausnahme der Zellulose - zu 80% kleiner als 50 µm ist. Es ist vorteilhaft, wenn seine Teilchengröße im Mittel 1-5 µm beträgt. Das so gewonnene Gemisch mit großem Glyzeringehalt verhält sich lange Zeit hindurch wie eine feste Substanz. Der für die Wirkstoffkombination nach der Erfindung verwendete Zusatzstoff besteht in erster Linie aus verschiedenen Vitaminen, zum Beispiel aus dem Vitamin B₆, Biotin, aus Mineralsalzen, zum Beispiel Kupfer-, Zink- und Kobaltsalzen, aber sie kann auch andere biologisch aktive Substanzen, zum Beispiel Natriumtetraborat oder N-Azetylzystein, enthalten.

Das nach der Erfindung hergestellte Präparat wird dem Futter für Tiere, beispielsweise Kühe, bei festgestellter Ketose oder zu deren Verhütung, sowie perinatal für Hochleistungsmilchkühe, beigemischt. Ferner kann das Präparat zur stabilisierenden Nachbehandlung verabreicht verabreicht werden. Es ist auch zweckmäßig, wenn das Präparat in einer auch zur einmaligen Behandlung angemessenen Menge verpackt angeboten wird.

Die Wirkstoffkombination, die aufgrung der Erfindung hergestellt worden ist, bleibt unter den gewöhnlichen Bedingungen der Lagerung mindestens ein Jahr lang stabil. Sie erfordert deshalb keine besonderen Lagerungsbedingungen.

Das die Wirkstoffkombination enthaltende Futter wird so hergestellt, daß

1. bei der Herstellung eines industriellen Kraftfuttergemisches zu den im Futter üblichen und auch an sich bekannten Komponenten 0,1-5 Massenprozent der Wirkstoffkombination zugesetzt wird,
2. bei der Herstellung eines Futtervorgemisches den bekannten Komponenten 5-15 Massenprozent der Wirkstoffkombination zugesetzt wird und
3. bei der Herstellung eines Futterkonzentrats zu den verwendeten Transportstoffen 16-50 Massenprozent Glyzerin und, soweit erforderlich, sonstige Substanzen beigemischt werden und aus den Komponenten ein homogenes Gemisch hergestellt wird.

Es ist vorteilhaft, wenn Maisschrot, Maisflocken oder Kleie als Trägersubstanzen verwendet werden.

Der mit Hilfe des Verfahrens nach der Erfindung hergestellte Futterzusatz weist beispielsweise folgende vorteilhafte Wirkungen auf:

1. er erhöht sofort den Blutzuckerspiegel,
2. bewirkt eine dauerhafte Erhöhung des Insulinspiegels,
3. kompensiert die Azidose,
4. setzt den Gehalt des Blutes an freien Fettsäuren herab und
5. vermindert die im Blut meßbare Konzentration der Ketonkörper.

Die Wirkstoffkombination nach der Erfindung wird des Näheren in den nachfolgenden Beispielen veranschaulicht.

Beispiel 1

Eine erste orale Wirkstoffkombination wird als Gemisch aus den folgenden Komponenten zusammengestellt:

Glyzerin\|300,00 g
Natriumhydrogenkarbonat	2,80 g
Natriumchlorid	3,15 g
L-(+)-Glutaminsäure	0,10 g
L-Asparagin-Monohydrat	0,10 g
Biotin	0,10 g
Entionisiertes Wasser, ad	1000 g

Diese Substanzen werden in Wasser gelöst, anschließend wird die Masse der Lösung mit Wasser auf 1000 g eingestellt.

Beispiel 2

Eine zweite Wirkstoffkombination wird aus folgenden Komponenten zusammengestellt:

das Gemisch von 30% Glyzerin und 70% Magnesiumkarbonat\|473,00 kg
Natriumhydrogenkarbonat	25,70 kg
Natriumtetraborat	0,50 kg
Kupfersulfat-Pentahydrat	0,14 kg
Zinksulfat-Heptahydrat	0,33 kg
Mangansulfat	0,17 kg
Kobaltsulfat-Heptahydrat	7×10^-3 kg

Diese Substanzen werden homogen vermischt und anschließend zweckgemäß in Packungen gefüllt. Jede Packung enthält 375 g des Gemisches der oben genannten Zusammensetzung, die für die einmalige Behandlung einer Kuh ausreicht.

Beispiel 3

Ein Futterkonzentrat wird so angefertigt, daß
a. 40 kg Glyzerin mit 60 kg Maisflocken vermischt und anschließend 15 Minuten lang in einem Gegenstrommischer homogenisiert werden, wonach das so angefertigte Konzentrat in Kunststoffsäcken gelagert werden kann oder
b. das Glyzerin in der unter Punkt a. angegebenen Menge mit 60 kg Kleie homogenisiert wird.

Es ist nicht nötig, das Konzentrat in jedem Fall in einem Mengenverhältnis von 40 kg Glyzerin zu 60 kg Trägersubstanz anzufertigen. Auch ein Konzentrat mit einer anderen Zusammensetzung kann unter Berücksichtigung des Bedarfs der Tiere angefertigt werden.

Beispiel 4

Für hochträchtige Mutterschafe oder Kühe wird ein Kraftfuttergemisch so angefertigt, daß 50 kg eines der in den Punkten a. und b. des Beispiels 3 beschriebenen Konzentrats zu 950 kg des in üblicher Weise angefertigten normalen Futters beigemischt und damit die Tiere gefüttert werden.

Tierversuche

Die in Beispiel 1 angegebene Wirkstoffkombination wurde in einer Menge von 0,5 l ausgewachsenen Merinowollkammschafen, die drei Tage lang hungerten und die die für die Ketose charakteristischen Blutparameter aufwiesen, verabreicht. Es konnte festgestellt werden, daß sich der Blutzuckerspiegel schon in einigen Minuten nach der Verabreichung des Präparates erhöhte und sich die im Blut meßbare Konzentration der Ketonkörper sowie der freien Fettsäure verminderte und die Konzentration des Insulins dauerhaft zunahm (siehe Tabelle). In dem Fall, daß die Tiere hungerten, wurde die Erhöhung des Blutzuckerspiegels nach der Verabreichung des Glyzerins ebenfalls registriert, was erkennen läßt, daß das Präparat in der Pansenflüssigkeit nicht abgebaut, sondern schnell resorbiert wird. Die schnelle Resorption wird dadurch bewiesen, daß sich die Konzentration des Glyzerins im Plasma in der fünften Minute nach der Verabreichung schon beträchtlich erhöht hat.

Tabelle

Die Tabelle zeigt den Verlauf der wichtigsten Blutparameter der Schafe im Versuch. In der Tabelle sind die Werte vor und nach der Verabreichung des Präparates zu den Zeitpunkten -5 Minuten, +5 Minuten, +2 Stunden und +5 Stunden aufgeführt

Claims

1. Wirkstoffkombination für die Therapie und Prophylaxe der Ketose bei Tieren zur oralen Verabreichung, gekennzeichnet durch Glyzerin als Glykopräkursor und eine Trägersubstanz.

2. Wirkstoffkombination nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Wasser als Trägersubstanz.

3. Wirkstoffkombination nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch 0,05 bis 50 Massenprozent Glyzerin, aufgelöst in 100 Massenprozent Wasser als Trägersubstanz.

4. Wirkstoffkombination nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch 30 Massenprozent Glyzerin und mindestens einen Zusatzstoff, aufgelöst in 100 Massenprozent Wasser.

5. Wirkstoffkombination nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch 2,8 Massenprozent Natriumhydrogenkarbonat für die Kompensation der Azidose als Zusatzstoff.

6. Wirkstoffkombination nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Glyzerin mit einer festen Trägersubstanz in einem Massenverhältnisbereich von 20 bis 80 zu 80 bis 20, vermischt und homogenisiert.

7. Wirkstoffkombination nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch ein Massenverhältnis von Glyzerin zur festen Trägersubstanz von 30 zu 70.

8. Wirkstoffkombination nach Anspruch 6 oder 7, gekennzeichnet durch Magnesiumoxyd und Magnesiumkarbonat als Trägersubstanz.

9. Wirkstoffkombination nach Anspruch 6 oder 7, gekennzeichnet durch Siliziumoxyd als Trägersubstanz.

10. Wirkstoffkombination nach Anspruch 6 oder 7, gekennzeichnet durch Zellulose oder pflanzliche Futtermittel, wie Maisschrot, Maisflocken oder Kleie als Trägersubstanz.

11. Wirkstoffkombination nach Anspruch 6 oder 7, gekennzeichnet durch eine Mischung von Magnesiumoxyd, Magnesiumkarbonat, Siliziumdioxyd und Zellulose als Trägersubstanz.

12. Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 6 bis 11, gekennzeichnet durch 0,01 bis 1,0 Massenprozent Natriumtetraborat für die Kompensation der Azidose als Zusatzstoff.