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Hormonpräparate für Mast-, Laktations- und Kastrationszwecke für Tiere
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Hormonpräparaten
und insbesondere zur Herstellung von Hormonpräparaten mit einstellbarer kombinierter
stoßartiger und protrahierter Wirkung. Die Präparate sollen vor allem Verwendung
finden zur Auslösung der Mast, Kastration und I_aktation bei Tieren.
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'Es ist bekannt, daß bei der Mästung von weiblichen Tieren .der vol.lie
Masteffekt, der nach Rasse und Alter der Tiere möglich ist, erst-nach längerer Anlaufzeit
eintritt. Dies ist bedingt durch ,ein allmähliches Einschläfern der Geschlechtsfunktionen,
die sogenannte Selbstkastration, welche ihre Ursache unter anderem in einer Luteinisierung
und Verfettung dies Ovars hat. Um die Anlaufzeit bis zum Eintritt dieses Zustandes
zu verkürzen, hat man bislang bei weiblichen Schieinen dien acyclischen Zustand
durch Schwangerschaft hervorgerufen und Versuche unternommen, durch Verabfolgung
von Wirkstoffen mit der Wirkung des natürlichen Follikelhormons ohne Schwangerschaft
die gleiche Wirkung zu erzielen. Bei den bisherigen Versuchen war diese Behandlung
jedoch mit einem hohen Unsicherheitsfaktor behaftet. Verabfolgt man das Hormon nämlich
in Öllösung, so tritt eine Stoßwirkung von zu kurzer Wirkungsdauer .auf, die meist
zur .Erreichung ,des Behandlungszweckes eine mehrfache Verabfolgung erforderlich
macht und dann zu unerwünschten toxischen und anderen Nebenwirkungen führen kann.
Verabreicht man das Hormon in Form von Implantaten,, so ist im allgemeinen die anfangs
resorbierte Menge zu gering, die Dauerwirkung durch mangelnde Resorption durch Verkapselung
des Implantats im Bindegewebe
gefährdet. Auch muß der nicht verbrauchte
Implantatrest vor Genuß des Fleisches sorgfältig entfernt werden.
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Auch bei männlichen Tieren stört der Geschlechtstrieb die Mastwirkung
und vermindert die Qualität des Fleisches, weshalb diese Tiere zur Erzielung einer
vollen Mastwirkung im allgemeinen blutig kastriert werden. Aus dem oben geschilderten
Gründen gelang die hormonale Kastration bei männlichen Tieren bisher nur in beschränktem
Umfang bei Geflügel.
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Es hat sich nun gezeigt, daß zur Erzielung einer vollständigen und
hormonalen Kastration beim männlichen und weiblichen Tier gewisse Mindestmengen
verabfolgt werden müssen, von denen ein bestimmter Teil stoßartig, der Rest allmählich
(protrahi.ert) resorbiert werden muß. -Dann erfolgt die hormonale Kastration im
allgemeinen bereits nach einer verkürzten Umstellungszeit von 3 bis 4 Wochen, während
bei den bisher verwendeten Hormonmengen diese Umstellungszeit sehr viel länger ist
und 7 bis io Wochen beträgt.
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Ferner wurde gefunden, daß mit,dem erfindungsgemäß hergestellten Präparat,
besonders .aber oberhalb der genannten Grenzdosierung zur Kastration, bei den behandelten
Tieren eine Stoffwe:chselumstellung eintritt, welche eine Mastleistung bewirkt,
die direkt proportional der verabfolgten Hormonmenge ist und zu Mastleistungen führt,
bei der der tägliche Zuwachs 50 bis iooo/o höher ist als der bei entsprechenden
unbehandelten Tieren erzielte. Durch die protrahierende Wirkung wird der Kastraftons-
und Mastzustand beim weiblichen Muttertier unter Mastbedingungen beliebig lange,
beim männlichen und juvenilen weiblichen Tier bis zu etwa 4 Monaten durch eine einmalige
Verabfolgung des Wirkstoffes in Suspems@ionsform aufrechterhalten. Außer der hohen
Mastleistung wird auch noch eine Verbesserung der Fleischqualität durch Auflockerung
und Fetteinbau sowie eine Aufhellung des Fleisches bewirkt. Bei männlichen Tieren,
z. B. bei .Ebern, deren Fleisch in vielen Fällen einen unangenehmen spezifischen
Geruch und Geschmack aufweist, der es häufig ungenießbar macht, wird dieser Nachteil
durch die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Hormonpräparaten weitgehend beseitigt.
Das Fleisch kann für Genußzwecke verwendet werden.
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Erfindungsgemäß wird nun ein Follikelhormonpräparat erhalten, welches
bei einmaliger Verabfolgung in der genannten Weise wirksam ist, wobei die stoß,artibge
und .die protrahierende Wirkung in weiten Grenzen eingestellt und dem jeweiligen
Zweck ang@epaßt werden kann, indem man den stoßartig zur Wirkung zu bringenden Hormonanteil
entweder in gelöster Form oder in Einzelteilchen von einer Korngröße unterhalb .etwa
- o,oi mm Durchmesser und den protrahierend wirkenden Anteil im .Einzelteilchen
von einer Korngröße von über o,oi mm Durchmesser, zweckmäßig von einer Korngröße
von o,o5 bis o,5 mm Durchmesser, in ein geeignetes Lösungs- bzw. Suspendierungsmittel
oder ein Bindemittel b-zw. einen Trägerstoff, zweckmäßig in Gegenwart eines Emülgiermittels
und/ oder eines Schutzkolloides, einbringt, wobei dafür Sorge :getragen wird, daß
die genannten Korngrößen auch bei .längerer Lagerung im wesentlichen erhalten bleiben.
Die Hormonkonzentration - in einem solchen Präparat wird zweckmäßig so gewählt,
daß es, falls es als Suspension vorliegt, je nachdem Verwendungszweck zwischen Zoo
ooo bis 2o ooo ooo i. E. im Kubikzentimeter enthält. Ganz besonders gut bewährt
hat sich für .die Zwecke der Förderung ,der Mast eine Suspension,, die etwa. 40%
Wirkstoffteilchen mit einer Korngröße von o,ooi bis o,oo5 mm Durchmesser und 6o%
Wirkstoffteilchen mit einer Korngröße von 0,05 bis o,5 mm Durchmesser aufweist.
Doch kann man in gewissen Grenzen auch andere Verhältnisse benutzen.
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Als Wirkstoffe kommen für den genannten Zweck in Frage die natürlichen
Follikelhormone, wie Oestradiol, Oestron, Oestriol und ihre Derivate, vor allem
ihre Ester, ihre wasserlöslichen Derivate, wie die Glukos:i@do-Phosphorsäure-Verbin.dungen,
sowie vor allem die synthetischen Wirkstoffe mit der Wirkung des Follikelhormons,
wie Verbindungen .der Stilbenreihe, z. B. Diäthylstil'boestrol, Di-(p-oxyphenyl)-hexadi-en,
Di-(p-oxyphenyl)-hexan, und ihre ;Derivate, ferner Äthi:nyloestradiol, Doisynol.säure,
Equileminsäusre u.:dgl., D#i@(p-methoxyphenyl)-phenyläthyleri-bromid u. a. m. Besonders
bewährt hat sich das D#i-(p-acetoxyphenyl) hexadien, das auf Grund seiner Kristallform
besonders geeignete Suspensionen zu bilden vermag, wie überhaupt vor allem solche
Stoffe geeignet sind, die in einer der Kugelförm sich annähernden Form kristallisieren,
z. B. in der Form von Würfeln, Oktaedern, Dodekaedern u. dgl., während Stoffe, die
nadelförmig od. dgl. kristallisieren, weniger geeignet sind. An Stelle von Wirkstoffen
mit der Wirkung .des Follikelhormons können auch andere wasserunlösliche Hormone
Verwendung finden, z. B. männliche Sexualhormone, Corpus luteum-Hormon, Nebennierenrindenhormone,
.insbesondere das unter :dem Namen Cortison:e bekanntgewordene Hormon, :das ausgedehnte
Verwendung in der Bekämpfung der Arthritis und vieler anderer Erkrankungen findet.
Ferner kann man auch wasserunlösliche Vitamine in dieser Weise zu einer zunächst
stoß lartigen und gleichzeitig protrahierenden Wirkung bringen, wie das Vitamin
A u. a. m.
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Die erfindungsgemäßen Hormonsuspensionen werden z. B. erhalten, indem
man den Wirkstoff in ,geeignetem, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln,
insbesondere in Äthylalkohol, löst, aus dieser Lösung den Wirkstoff unter Bedingungen
auskristallisieren läßt, bei: denen die Bildung gröberer Teilchen erfolgt, die ausgefallenen
Kristalle von der Mutterlauge abtrennt und vorsichtig unter Bedingungen trocknet,
bei denen ein Zusammenballen der Hormonteilchen vermieden wird, darauf die trocknen
Kristallteilchen durch geeignete Mittel, z. B. durch Sieben, Windsichten u. dgl.,
in solche von einer Korngröße von unter o,oi mm Durchmesser und in solche von größerem
Durchmesser
trennt. Andere Verfahren zur Herstellung geeigneter Einzelteilchen von bestimmter
Korngröße, z. B. Vermahlen des Hormons in trocknem Zustand in geeigneten Mühlen
mit nachfolgendem Sieben, Windsichten u. dgl., sind ebenfalls anwendbar. Man kann
auch Suspensionen der Hormone in einer wäßrigen Lösung eines Emulgators und Schutzkolloides,
zweckmäßig in einer wäßrigen Lösung von Methylcellulose oder eelluloseglykolsaurem
Natrium od. dgl. oder Mischungen von solchen Mitteln, in einer Schwingmühle, Koll@oidmühle
od. dgl. behandeln, bis alle Hormonteichen annähernd die gleiche feine Korngröße
unter o,oi mm Durchmesser besitzen, und in diese Suspension dann die erforderlichen
Mengen an gröberen Hormonteilchen hineinarbeiten. Die Korngröße der Hormonteilchen
ist nach oben dadurch begrenzt, daß sie in Suspension die verwendete Kanüle der
Injektionsnadel passieren muß, ohne diese zu verstopfen.
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Man kann auch so vorgehen, .daß man zunächst bei erhöhter Temperatur
eine übersättigte Lösung des Wirkstoffes in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B.
einem pflanzlichen Öl, wie Olivenöl, Sesamöl u.,dgl., herstellt, darauf die übersättigte
Lösung abkühlt und den Wirkstoff, der nicht in Lösung bleibt, unter Bedingungen
auskristallisieren läßt, bei denen seine Korngröße den gewünschten Anforderungen
entspricht. Dabei kann man der Lösung noch Emulgatoren, Schutzkolloide u. dgl. zusetzen,
die bewirken, daß die ausgeschiedenen Hormonteilchen in Suspension gehalten werden.
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Man kann auch Implantate herstellen, welche neben einer stark protrahierten
Wirkung stoßartig die notwendige Anfangsdosis abgeben, indem man zwei Hormonkristallpulver
mit Teilchen verschiedener Korngröße und ein .in den Körpersäften lösliches Bindemittel,
beispielsweise Gummiarabikum, Methylcellulose, Cholesterin, Zucker, Lymphe u. a.,
verwendet, zunächst die gröberen Hormonteilchen mit dem Bindemittel bindet und daraus
einen Kern herstellt, um :den die feineren Hormonteilchen, gebunden durch das gleiche
oder ein anderes Bindemittel, gelagert werden. Durch diese Ausbilidung des Implantats
wird erreicht, daß -zunächst beim Herauslösen des Bindemittels der Umhüllung durch
die Körpersäfte die feineren Kristallteilchen frei werden. Entsprechend ihrer großen
Oberfläche werden sie schnell resorbiert, während der langsam resorhierb.are Kern
die erforderliche protrahierte Wirkung ausübt. Die Zusammensetzung eines solchen
zweiteiligen Implantats muß @demnach eine solche sein, daß es nach Einbringung in
den Organismus in ein Kristallpulver, bestehend aus Einzelteilchen verschiedener
Größe und damit auch verschiedener Resorbierbarkeit, zerfällt. Die folgenden Beispiele
dienen zur Erläuterung der (Erfindung, ohne diese jedoch hierauf zu beschränken.
Beispiel i In ioo ccm destilliertem Wasser werden o,5 g Amylopektin gelöst und dieser
Lösung io Millionen i. E. Oestradiolglukosidophosphat zugesetzt. Das Hormon wird
in dieser Lösung unter Erwärmen und Umrühren aufgelöst. Nach Abkühlen der Lösung
auf Zimmertemperatur werden ihr unter intensivstem Umrühren langsam io Millionen
i. E. des Methyläthers des Di-(p-oxyphenyl)-hexadiens zugesetzt. Das Hormon hat
eine Korngröße zwischen o,o5 und i,oo mm Durchmesser. Teilchen dieser Größe werden
gewonnen, indem man den genannten Methyläther aus einer heiß gesättigten Methanoliösung
auskristallisieren läßt, abfiltriert, trocknet, vorsichtig verreibt und Kristalle
der gewünschten Korngröße aussiebt. Man erhält so, eine Suspension hormonaler Wirkstoffe,
in der ein Teil des Hormons in gelöster und daher schnell resorbierbarer Form vorliegt,
während der andere Teil in grobkristalliner und daher nur langsam resorbierbarer
Form vorhanden ist.
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Beispiel e In iooccm Olivenöl D. A. B. VI werden io Millionen @i.
E. D,i-(p-oxyphenyl)-hexaudien unter Erwärmen auf etwa i io'° C und unter ständigem
Umrühren gelöst. Die Lösung wird dann unter langsamem Umrühren innerhalb von 5 Stunden
auf o° abgekühlt, bei dieser Temperatur unter stetigem Rühren 3 bis 4 Stunden gehalten
und dann langsam auf Zimmertemperatur gebracht. Es entsteht eine gesättigte Öllösung,
welche etwa 5o ooo i. E. pro Kubikzentimeter Di-(p-oxyphenyl)-hexadien in Lösung
enthält, während etwa 5o ooo i. E. pro Kubikzentimeter @in einer Korngröße über
o,oi mm Durchmesser auskristallisieren und -in .der- Öllösung ,durch Aufschütteln
suspendiert werden können.
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Beispiel 3 49 Diäthylsti@lboestrol (4o Millionen i.IE,.) werden in
io ccm siedendem Äthylalkohol gelöst und unter Umrühren mit einem hochtourigen Rührwerk
4o ccm einer i%igen Lösung von Methylcellulose in Wasser zugesetzt, wobei das Hormon
in feiner Verteilung auskristallisiert. Die so entstandene Suspension wird' in der
Schwingmühle auf eine Korngröße von o,ooi bis o,oo5 mm Durchmesser homogenisiert.
2o g Diäthylstill>oestrol läßt man aus einer heiß gesättigten alkoholischen Lösung
auskristallisieren, saugt ab, trocknet und siebt die Fraktion mit einer Korngröße
zwischen o,o5 und o,i5 mm Durchmes,ser ab. Von dieser Fraktion werden 6 g langsam
zu 6o ccm einer i,5%igen wäßrigen Tyloseiösung unter intensivstem Umrühren zugegeben,
bis eine gleichmäßige Suspension der Hormone erhalten ist. Die beiden Suspensionen
werden dann unter gutem Umrühren miteinander vermischt. Man erhält eine Suspension,
die etwa 40% Hormon in einer Korngröße von o,ooi bis o,oo5 mm Durchmesser und 6o%
in einer Korngröße von o,o5 bis o, 15 =Durchmesser enthält.
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Durch Mischung derartiger Suspensionen in beliebigem Mengenverhältnis
kann man Suspensionen verschiedener Zusammensetzung erhalten, die für die verschiedensten
Verwendungszwecke geeignet sind, sich leicht injizieren lassen und die Verabfo
@l@gung
kl:elinster.his größter Hormondosen in den einzelnen Zwecken angepaßter Zusammensetzung
ermöglichen.
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Beispiel 4 Zunächst «-erden aus Oestradiolbenzoatkristallen mit einer
Korngröße von o,i bis 0,3 mm Durchmesser und einer konzentrierten Lösung
von Gummiarabikum sowie aus Oestradiolkristallen mit einer Korntgrö.ß:e von o,ooi
lxis-o,oo5 mm und einer konzentrierten Lösung von Methylcellulose zwei Pasten hergestellt,
wobei dafür Sorge getragen wind, -daß die Kristalle möglichst nicht weiter zerkleinert
werden. Diese zähflüssigen Pasten werden dann .durch eine Strangpresse mit zwei
konzentrischen Öffnungen ausgestoßen, wobei der innere Kern durch die größeren Kristalle
gebildet wird, während sich um diesen eine äußere Umhüllung legt, die die kleineren
Kristallteilchen enthält. Die beiden Stränge, die auf Grund ihrer Klebrigkeit miteinander
zu einem einzigen Strang verbunden sind, :werden darauf schnell getrocknet und in
Stücke ,zerschnitten, die je 2 5oo ooo i. E. Hormon enthalten. Der Durchmesser des
Kerns beträgt etwa 3,0 mm, während die Breite des äußeren Ringes etwa i,o
mm beträgt, so daß .das Implantat einen Durchmesser von etwa 5,o mm aufweist.