AT268526B

AT268526B - Verfahren zur Herstellung fester, haltbarer Zubereitungen von empfindlichen Wirkstoffen

Info

Publication number: AT268526B
Application number: AT274666A
Authority: AT
Original assignee: Merck Ag E
Priority date: 1965-05-18
Filing date: 1966-03-22
Publication date: 1969-02-10

Description

Verfahren zur Herstellung fester, haltbarer Zubereitungen von empfindlichen Wirkstoffen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung fester, haltbarer Zubereitungen von empfindlichen Wirkstoffen durch Einbettung in physiologisch unbedenklichen Cellulosederivaten in feinstverteilter Form
Im Sinne der Erfindung sollen als Wirkstoffe Arzneimittel oder Arzneimittel-, Lebensmittel-und Futtermittelzusatzstoffe verstanden werden, die
1. empfindlich, beispielsweise gegen chemische Einflüsse wie Luftsauerstoff und/oder Feuchtigkeit, gegen Temperatur und/oder Belichtung empfindlich, und
2. in Wasser schwer löslich sind. Als Wirkstoffe kommen beispielsweise in Frage : Vitamine wie Vitamin A, D, !, D3'D, K und deren schwer in Wasser lösliche Derivate, z.

B. deren Ester und Additionsverbindungen ; Steroide und sonstige Arzneimittel mit empfindlichen, insbesondere gegen Luftsauerstoff empfindlichen Gruppen, z. B. : 17a-Äthinyl-steroide wie 17ot-Äthinyl-19-nor-testosteron, Äthinyl-östradiol und dessen 3-Methyläther.
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(I0)-östren-17ss-ol, 17ct-Äthinyl-testosteron ;Testosteron,
17a-Methyl-testosteron,
Progesteron, 17 a- Acetoxyprogesteron,
Hydrocortison,
Cortison,
Prednisolon,
Prednison,
Dexamethason,
Betamethason, 6-Chlor-6-dehydro-17cx-acetoxyprogesteron sowie die Ester dieser Verbindungen, insbesondere ihre Enolacylate (Enolacetate), ferner ihre Enoläther ; Östron und Östradiol ;
Alkaloide wie
Codein,

Papaverin, Reserpin ;

Pyrithioxin, Ephedrin,
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Antibiotika wie wasserunlösliche Penicilline,
Chloramphenicol und Erythromycin ;
Aromastoffe, z. B. natürliche und synthetische Citrusaromastoffe wie
Orangenöl, Zitronenöl ;
Citral,
Citronellal,
Citronellol.

Es ist bekannt, dass sich diese Wirkstoffe häufig nicht zu befriedigend stabilen Zubereitungen oder Zusätzen, wie sie zur Futtermittel- oder Lebensmittel-Vitaminisierung verwendet werden, verarbeiten lassen. Auch trockene Präparate, wie z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, zeigen in der Regel bereits nach relativ kurzer Aufbewahrung unter den üblichen Lagerungsbedingungen erhebliche Rückgänge an Wirkstoffgehalt. Diese Rückgänge ergeben sich durch verschiedene Belastungen-Einwirkung von Temperatur, Luftsauerstoff, Feuchtigkeit-, denen die Wirkstoffe bei der Fabrikation und bei der Lagerung ausgesetzt sind.

Besonders schwerwiegend sind die Wirkstoffrückgänge in solchen Zubereitungen, die verhältnismä- ssig niedrig dosiert sind. Ein Beispiel dafür sind Vitamin D- Tabletten mit einem Gehalt von etwa 1000 internationalen Einheiten und darunter, die zur Rachitis-Prophylaxe verwendet werden.

Weder durch den Zusatz von Antioxydantien noch durch die Anwendung der für solche Fälle sonst üblichen schonenden Fabrikationsverfahren, wie Trockengranulation und/oder Aufziehen des Wirkstoffes auf inerte Grundlagen mit Hilfe organischer wasserfreier Lösungsmittel, ist es bisher gelungen, eine Arbeitsmethode zu finden, die eine einwandfreie Herstellung fester Zubereitungen und auch eine ausreichende Stabilität der resultierenden Präparate ermöglichte..

Es wurdebeispielsweise vorgeschlagen, Vitamine, Hormone oder Arzneimittel in geniessbaren, l : ol- loidalen, eiweisshaltigen Stoffen zu verteilen. Es hat sich jedoch gezeigt, dass beispielsweise eine Einbettung von Vitamin D : in Milcheiweiss nicht zu einer voll befriedigenden Stabilisierung des Wirkstoffes führte.

Es wurde nun gefunden, dass man feste. haltbare Zubereitungen von empfindlichen Wirkstoffen durch
Einbettung in physiologisch unbedenklichen Cellulosederivaten in feinstverteilter Form herstellen kann, indem man sowohl den Wirkstoff als auch das Einbettungsmittel einzeln oder zusammen in inerten, von Wasser verschiedenen Lösungsmitteln auflöst, die Lösungen gegebenenfalls vereint, die Lösungsmittel entfernt, den erhaltenen Rückstand trocknet und auf die übliche für eine Tablettenherstellung erforliche feine Partikelgrösse zerkleinert.

Zur Entfernung des bzw. der Lösungsmittel und zur Bereitung der pulverförmigen Einbettung kann man auch andere Verfahren anwenden, mit besonderem Vorteil z. B. die üblichen Sprühtrocknungsverfahren. Die Einbettungsstoffe müssen zum Zwecke einer raschen und vollständigen Freisetzung des Wirkstoffes im Magen oder den Verdauungssäften gleichzeitig in Wasser löslich (oder kolloidloslich) sein.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung fester haltbarer Zubereitungen von empfindlichen Wirkstoffen durch Einbettung in physiologisch unbedenklichen Cellulosederivaten in feinsterteilter Form, welches in seinem Wesen darin besteht, dass man in Wasser schwerlösliche Wirkstoffe, vorzugsweise Arzneimittel, z. B. Vitamine, vorzugsweise Vitamin D, D und/oder E und/oder deren Derivate, vorzugsweise deren Ester und/oderAdditionsverbindungen, Steroide und/oder Antibiotoka und/oder Aromastoffe, und solche Cellulosederivate verwendet, die einerseits in Wasser löslich (oder kolloidlöslich) und anderseits in mindestens einem andern inerten Lösungsmittel löslich sind, in dem auch der Wirkstoff löslich ist.

Erfindungsgemäss geeignete Cellulosederivate sind in erster Linie in Wasser lösliche bzw. kolloid- lösliche Methy1cellulosen, Hydroxypropylcellulosen und Hydroxypropylmethylcellulosen. Als besonders geeignet hat sich eine handelsüblichewasserlösliche Methylcellulose erwiesen, die in 2% iger wässeriger Lösung eine Viskosität von 200 Centipoise besitzt.

Ferner haben sich besonders bewährt handelsübliche Produkte mit folgenden Eigenschaften :

a) Hydroxypropylcellulose :
Viscosität in eiger wässeriger Lösung bei 250C 75 bis 150 Centipoise Teilchengrösse 95% durch 30 mesh 99% durch 20 mesh
PH einer 20/0igen Lösung 5, 0 bis 8, 0
Aschegehalt im allgemeinen < 0, 1%, maximal 0, 5%
Feuchtigkeitsgehalt im allgemeinen 3, 0%, maximal 5, 0% b) Hydroxypropylmethylcellulose :

Methoxyl-Gehalt 28 bis 30% Propylenglykoläther-Gehalt 7 bis 12%
Viscosität in piger wässeriger
Lösung bei 200C 50 Centipoise
Spezifisches Gewicht der 10% gen wässerigen Lösung
200/40C 1, 0245
Oberflächenspannung der wässerigen Lösung bei 250C (unterhalb 500 Centipoise unabhängig von der Konzentration) 44 bis 50 dyn/cm
Aus praktischen Gründen empfiehlt sich eine Verwendung von möglichst leicht löslichen Cellu- losederivaten. Lösungen, die 5 bis 10 Gew.-% des Cellulosederivats enthalten, sind erstrebenswert.

Wenn man schwer lösliche Cellulosederivate als Einbettungsmittel verwendet, hat man einegrössere Lösungsmittelmenge abzudampfen.

Zur Einbettung löst man entweder den Wirkstoff und den Einbettungsstoff zusammen in einem inerten Lösungsmittel, oder man löst jeden dieser Stoffe getrennt in einem inerten Lösungsmittel und vereint die Lösungen anschliessend ; dabei darf keine Ausfällung des Wirkstoffes oder des Einbettungsstoffes erfolgen. Das Eindampfen der Lösungen erfolgt vorzugsweise unter vermindertem Druck und bei niedrigen Temperaturen, vorzugsweise bis zu 400C. Der Eindampfrückstand wird anschliessend gegebenenfalls unter vermindertem Druck getrocknet, dann zerkleinert, vorzugsweise durch Vermahlen, und gegegebenenfalls gesiebt.

Als inerte Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise
Dichlormethan,
Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff,
Methanol, Äthanol, n- Propanol,
Isopropanol,
Aceton, Äthylacetat,
Benzol,
Dioxan,
Trichloräthylen, ferner
Monofluortrichlormethan,
Difluordichlormethan,
Trifluormonochlormethan,
Monofluord ichlormethan,
D ifluormonochlormethan, 1, 2, 2-Trifluortrichloräthan,
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1, 2, 2- Tetrafluordichloräthan, Oktafluorcyc1obutan oder Gemische derselben.inerten Lösungsmitteln aufzulösen und dann die Lösungen zu vereinen. Besonders bewährt hat sich das System Dichlormethan/Methanol. In manchen Fällen ist es vorteilhaft, weitere Zusatzstoffe zu verwenden.

Solche Zusatzstoffe können entweder der Ausgangslösung zugefügt oder dem Gemisch vor dem bzw. während des erkleinerungsvorganges zugesetzt werden. Als Zusatzstoffe kommen vor allem in Frage : Antioxydantien, vie &alpha;-Tocopherol, Ascorbylpalmitat, Butylhydroxytoluol und - anisol und Dodecylgallat sowie Mittel zur Verbesserung der Rieselfähigkeit und/oder Mahlbarkeit, wie hochdisperse Kieselsäure, Calciumcarbonat, alcium-, Aluminium-oder Magnesiumsilicat. Bei den erfindungsgemäss hergestellten Zubereitungen sind

Die Wirkstoffe im Einbettungsmittel besonders fein, meist molekulardispers, verteilt.

Eine solche feine Vertei- lung sollte die erhaltene Einbettung besonders empfindlich gegenüber Feuchtigkeit, Luftsauerstoff und/oder
Temperatur machen. Im Gegensatz zur Erwartung zeichnet sich die erfindungsgemäss erhaltene Einbet- tung jedoch durch eine besonders gute Stabilität aus.

In der USA-Patentschrift Nr. 2, 555, 463 sind bereits Einbettungen von Natriumpanthonat in wasser- löslichen Cellulosederivaten beschrieben. Natriumpantothenat ist jedoch ein wasserlöslicher, hygrosko- pischer Stoff, und als besonderer Vorzug der Einbettung wird die Verminderung der hygroskopischen Eigen- schaften des Natriumpantothenats hervorgehoben. Der Fachmann konnte dieser Veröffentlichung nichts darüber entnehmen, ob Einbettungen von in Wasser schwer löslichen, nicht hygroskopischen Wirkstoffen in Cellulosederivaten sich durch eine gute Stabililät auszeichnen würden.

Ferner handelt es sich bei der USA-Patentschrift Nr. 2, 555, 463 genannten Cellulosederivaten um solche, die in inerten, von Wasser verschiedenen Lösungsmitteln nicht löslich sind. Überträgt man die dort angegebene Arbeitsweise auf die Wirkstoffe der Erfindung, so muss man in einem zweiphasigen Sy- stem arbeiten ; dabei gelingt es nicht, eine molekulardisperse Verteilung der Wirkstoffe in den Einbet- tungen zu erzielen, und die Eigenschaften der erhaltenen Einbettungen entsprechen nicht den gewünsch- ten Anforderungen.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Einbettungen können in üblicher Weise zu allen pharmazeutischen
Zubereitungsformen weiter verarbeitet werden, welche für eine Applikation in einer der Körperhöhlen (oral, rektal, vaginal) geeignet sind. Geeignete Zubereitungsformen sind z. B. Tabletten, Pillen, Dragees, Perlen, Kapseln, Granulate, Suppositorien, Ovula und Styli.

Sie können gegebenenfalls sterilisiert und/oder mit Hilfsstoffen versetzt sein, beispielsweise mit Konservierungs-, Stabilisierungen-, Gleit-, Netz- oder Sprengmitteln oder mit Puffersubstanzen. Fer- nerkönnen gewünschtenfalls solche Stoffe zugesetzt werden, die die Löslichkeit der Einbettung in Wasser verzögern, z. B. Äthylcellulose, Schellack, Celluloseacetatphthalat ; dadurch werden Depot-Effekte erzielt.

Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Einbettungen können wegen ihrer physiologischen Unbedenklichkeit auch Lebensmitteln oder Futtermitteln zugesetzt werden. Sie können z. B. zum Vitaminisieren von Lebens- oder Futtermitteln, insbesondere auch von diätetischen Nährmitteln, verwendet werden.

Beispiel l : 134 g Hydroxypropylmethylcellulose werden in 3 I Chloroform gelöst und anschlie- ssend mit 2 l Äthanol versetzt. Ferner werden 2 g Calciferol (Vitamin Dz) in 200 ml Dichlormethan gelöst und 4 g Butylhydroxyanisol zugegeben. Beide Lösungen werden vereint und mit 60 g Calciumsili- cat versetzt. Man mischt gut durch und giesst das resultierende Gel auf Email-Horden, so dass die Schichtdicke etwa 0,5 bis 2 cm beträgt. Das Produkt wird in einem Vakuumschrank, in dem die Wärmeübertragung direkt auf die Horden erfolgt, bei etwa 400C und einem Druck von 20 bis 50 mm vom Lösungsmittel befreit.

Nachdem die Hauptmenge der Lösungsmittel verdampft ist, wird die Masse auf ein Präparat einer Teilchengrösse von 1 bis 5 mm zerkleinert und erneut unter den angegebenen Bedingungen nachgetrocknet. Nachdem das gesamte Lösungsmittel entfernt worden ist, wird in einer Mühle eine weitere Zerkleinerung auf eine Teilchengrösse von 0,5 bis 1 mm vorgenommen.

Falls gewünscht, wird anschliessend auf einer hochtourigen Mühle eine noch feinere Verteilung, etwa bis zu einer Teilchengrösse von 50 bis 500 p vorgenommen. Bei den einzelnen Zerkleinerungsprozessen soll die Temperatur 450C nicht überschreiten. Das erhaltene Pulver kann in üblicher Weise, z. B. zu Tabletten, weiterverarbeitet werden.

Beispiel 2 : Zu einem Gemisch aus 53, 5 g Hydroxypropylmethylcellulose, 1, 2, 1 Chloroform und 0, 8 l Methanol jSjibt man eine Lösung von 5 g Cholecalciferol (Vitamin Ds) und 1, 5 g Butylhydroxytoluol in 500 ml Chloroform. Unter gutem Rühren fügt man portionsweise 40 g hochdisperse Kieselsäure zu und verfährt weiter wie in Beispiel 1.

Beispiel 3 : In 1 l Dichlormethan löst man 2 g Vitamin D,-Cholersterin (Molekülverbindung
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selsäure hinzugegeben, wobei man darauf achtet, dass eine klumpenfreie homogene gelartige Mischung entsteht. Die weitere Verarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1.
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hochdisperse Kieselsäure 20 g und Methylcellulose 70 g.
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cellulose, dann 1 l Aceton und schliesslich portionsweise 49 g Calciumsilicat hinzu und rührt so lange weiter, bis ein homogenes Gel entstanden ist. Die weitere Verarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1.

Beispiel 6 : Analog Beispiel 4 bereitet man eine Einbettung aus 33, 3 g Chloramphenicol und 66, 7 g Methylcellulose, wobei man als Lösungsmittel 1,6 l Trichloräthylen und 1 l Isopropanol verwendet.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung fester, haltbarer Zubereitungen von empfindlichen Wirkstoffen durch Einbettung in physiologisch unbedenklichen Cellulosederivaten, in feinstverteilter Form, dadurch
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in dem auch der Wirkstoff löslich ist.

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Claims

2. VerfahrennachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dassmanalsCellulosederivat, das einerseits in Wasser löslich (oder kolloidlöslich) und anderseits in mindestens einem andern inerten Lösungsmittel löslich ist, in dem auch der Wirkstoff löslich ist, Hydroxypropylcellulose verwendet. **WARNUNG** Ende CLMS Feld Kannt Anfang DESC uberlappen**.