JPH06505749A - １，４−置換ピペリジンの誘導体に基づく新規液体組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １．４−置換ピペリジンの誘導体に基づく新規液体組成物本発明はピペリジンの １．４−置換誘導体に基づく新規製薬学的投薬形態に関する。

本発明にて記載される調剤の主題である製薬学的化合物は、本出願に引用するこ とによって含まれる欧州特許出願第１３４，１２４号中に含まれている。

これらの化合物、特に以下の式： の、国際名がエバスチン又は４−ジフェニルメトキシ−１−［３−（４−ｔｅｒ ｔ−ブチルベンゾイル）プロピルコピペリジンである化合物は非水溶性である。

従ってこれらをシロップなどの水性製薬学的投薬形態にすることは困難である。

上記の化合物と乳酸の間で形成される塩はｐＨ２がその溶解度に最適であり、こ の溶解度はいずれの場合も０．８ｍｇ／ｍｌに限られているな溶液を得ることは 決してできない。

これらの化合物は抗ヒスタミンＨ１活性を有し、呼吸器、アレルギー又は心循環 器疾患の処置に有用である。従ってこれらは血管及び気管支平滑筋を試験管内及 び生体内で弛緩させる。

これらは腸レベル及び気管レベルの両方でアドレナリンならびにカリウムイオン の収縮効果も阻害する。従ってこれらは１ｍｇ／ｋｇの低投薬量で、ヒスタミン エーロゾルによって起こる気管収縮を阻害する。

これらの化合物は、非経口的に投与した場合、ならびに経口的に投与した場合に 活性である。これらを経口的に投与する場合、カルボン酸の塩を使用する必要が あり、その水中における溶解度は常に低い。従って上記の特許出願、すなわち欧 州特許出願第１３４．１２４号の場合、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒという商品名でさら に良く知られている水添及びエトキシル化ひまし油などの乳化剤を、活性成分の 量の４倍に等しい乳化剤の量となる最終溶液に対して２重量％の範囲なのでとう てい無視できない投薬量で、酸の形態の上記の活性成分に加えて溶液を形成する ことが必要であった。

外観がシロップではなく外観が石鹸溶液である溶液を市場に提供することは、現 在の製薬工業において常に困難である。従って我々は我々の調剤中で乳化剤を用 いることは避けようとした。さらに特許ＥＰ１３４゜１２４の組成物中で用いら れた乳化剤は２つの主な欠点を有する。それは満足な風味を得ることができない 稈の味を有し、又薬剤の嘔吐を招（ような耐えられない現象を起こす。

本発明は、次式 Ｅ式中ニ ーＲ１はチェニル基、場合によりハロゲンにより置換されたフェニル基、炭素数 が１−６のアルコキシ基又は炭素数が１−６のアルキル基を示し、 −Ｒ２はハロゲン原子、水素原子、炭素数が１−６のアルコキシ基又は炭素数が １−６のアルキル基を示し、−Ｒ３はハロゲン原子、水素原子、炭素数が１−６ のアルコキシ基、炭素数が１−６のアルキル基、炭素数が１−６のアルキルチオ 基、炭素数が５−６のシクロアルキル基又は式 の基を示し、ここでＲ４及びＲ５は互いに独立して水素原子又は炭素数が１−６ のアルキル基を示し、Ｒ６は炭素数が３−６のシクロアルキル基、ヒドロキシメ チル又はカルボキシル基、又は炭素数が２−７のアルコキシカルボニル基を示し 、 −Ｗはカルボニル又はヒドロキシメチレン基を示す］に対応する化合物又はその 塩に基づく新規液体及び水性製薬学的組成物に関し、該組成物は可溶化剤を含む が界面活性剤を含まないことを特徴とする。

この組成物は活性成分のための可溶化剤がポリエチレングリコール、性剤を含む 溶液より風味をつけるのがずっと容易である。

この組成物は活性成分に対するポリエチレングリコールの重量比が好ましくは１ ００−５００、より好ましくは１００−２００となる量のポリエチレングリコー ルを含む。

本発明の組成物は前記の特許の実施例７の組成物と比較して以下の利点を有する ニ ーもはや石鹸様外観又は石鹸様味を持たず、−もはやアルキルバラ−ヒドロキシ ベンゾエートなどの防腐剤の存在を必要とせず、 一風味をつけるのが容易であり、 一実施例７の溶液で見られるような場合と対照的に粒子が分離せずに優れた保存 を示す。

組成物は乳酸の添加によりｐＨ４−４，５に保持するのが好ましく、これは安定 性のためのその最適ｐＨである。

本発明のシロップの形態の好ましい組成物は：−エバスチン　０．　１％ −ポリエチレングリコール　１６％ −甘味料　６０％ −乳酸　ｐＨ４，２とする量 −水　１００％とする量 を含む。

１ｙｃａｓ　ｉｎ又は水添グルコースシロップが非発癌性なので甘味料として用 いるのに好ましい。

５ｔａｔｉｏｎ）、特に呼吸性の発作の処置のために使用することができる。

本発明を以下の実施例を用いてさらに完全に記載するが、実施例は本発明を制限 するものと考えるべきではない。

実施例１ この組成物の調製のために、以下の製品を用いる：エバスチン　０．１００ｇ ポリエチレングリコール　１６．ＯＯＯｇＬｙｃａｓｉｎ　８０１５５　６０． ０００ｇ（水添グルコースシロップ） Ｎ乳酸　ｐＨ４，２とする量　リ　６２４ｇ風味料　１．　００ｇ 水　１００．０００ｍ１とする量 エバスチン、ポリエチレングリコール及び乳酸を加熱状態（４０−６０℃）で３ ０分間撹拌混合する。水の６０％を上記の混合物に加え、後者を撹拌して均一化 し、その後Ｌｙｃａｓｉｎを加える。

ｐＨを調べ、４．２とする。補足水を加える。

この組成物は液体の形管であり、それは保存後６カ月で何の析出も示以下を用い る グリセロール　６ｇ 水添及びエトキシル化ひまし油　４ｇ ナトリウムメチルｐ−ヒドロキシベンゾエート　０．３２ｇナトリウムプロピル ｐ−ヒドロキシベンゾエート　００８ｇ８ｇナトリウムサラカリネート　０．４ ｇ風味料 水酸化ナトリウム　ｐＨ４とする量 水　２００ｍ１とする量 乳酸の水溶液及び水添及びエトキシル化ひまし油の水溶液を２０ｍ１の水中のナ トリウムメチル及びプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートのならびにナトリウム サラカリネートの溶液に加える。撹拌後エバスチンを加え、混合物を均一化して 完全に溶解する。この後、激しく撹拌しながら風味料を混合し、混合物を水で最 終体積とする。

得られた溶液は非常に顕著な石鹸の味を持ち、保存後２４時間で沈澱する。

補正音の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平成５年９月７日

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ３▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中： −Ｒ１はチエニル基、場合によりハロゲンにより置換されたフェニル基、炭素数 が１−６のアルコキシ基又は炭素数が１−６のアルキル基を示し、 −Ｒ２はハロゲン原子、水素原子、炭素数が１−６のアルコキシ基又は炭素数が １−６のアルキル基を示し、−Ｒ３はハロゲン原子、水素原子、炭素数が１−６ のアルコキシ基、炭素数が１−６のアルキル基、炭素数が１−６のアルキルチオ 基、炭素数が５−６のシクロアルキル基又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を示し、ここでＲ４及びＲ５は互いに独立して水素原子又は炭素数が１−６ のアルキル基を示し、Ｒ６は炭素数が３−６のシクロアルキル基、ヒドロキシメ チル又はカルボキシル基、又は炭素数が２−７のアルコキシカルボニル基を示し 、 −Ｗはカルボニル又はヒドロキシメチレン基を示す］に対応する化合物に基づき 、組成物が可溶化剤を含んで界面活性剤を含まないことを特徴とする液体製薬学 的組成物。
2. ２．活性化合物が式（Ｉ） ［式中、 −Ｒ１がフェニル基を示し、 −Ｒ２が水素を示し、 −Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチル基を示し、 −Ｗがカルボニル基を示す］ に対応することを特徴とする請求の範囲１に記載の組成物。
3. ３．可溶化剤がポリエチレングリコールであることを特徴とする請求の範囲１に 記載の組成物。
4. ４．ポリエチレングリコールがポリエチレングリコール６００であることを特徴 とする請求の範囲３に記載の組成物。
5. ５．式（Ｉ）の化合物に対するポリエチレングリコールの重量比が１００−５０ ０、好ましくは１００−２００であることを特徴とする請求の範囲３に記載の組 成物。
6. ６．組成物が −０．１の式（Ｉ）の化合物、 −ｐＨを約４．２に調節する量の乳酸 −１６％のポリエチレングリコール −６０％の甘味料 を含み、１００％までの補足が水であらことを特徴とする請求の範囲１−５のい ずれか１つに記載の組成物。