DE673500C

DE673500C - Verfahren zur Herstellung von haltbaren Loesungen schwer loeslicher Arzneimittel

Info

Publication number: DE673500C
Application number: DEH134842D
Authority: DE
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1933-01-15
Filing date: 1933-01-15
Publication date: 1939-03-23

Description

Verfahren zur Herstellung von haltbaren Lösungen schwer löslicher Arzneimittel Das Patent 66a 812 betrifft ein Verfahren zur Herstellung haltbarer, wäßriger Lösungen von in Wasser schwer löslichen Arzneimitteln, wie Alkaloiden, Barbitursäurederivaten, Kampfer u. dgl., unter Verwendung wasserlöslicher Alkyl- bzw. Oxyalkyl-2-pyridonen und/oder i-Allyl-2-piperidonen als Lösungsvermittler. Diese 2-Pyridone und 2-Piperidone können als Lactame der aliphatischen 8-Aminosäuren bzw. d-Alkylaminosäuren aufgefaßt werden. So bildet sich z. B. i-Methyl-2-piperidon durch Wasserabspaltung aus d-Methylaminovaleriansäure.
Es wurde gefunden, daß nicht nur die Lactame der 8-Aminosäuren, die Piperidone, sondern auch die in Wasser leicht löslichen Lactame der y- und s-Amino- bzw. Alkylaminosäuren, die Pyrrolidone bzw. Cyclohexanonisoxime, geeignet sind, die aus billigen Ausgangsstoffen, wie Bernsteinsäure, Lävulinsäure, Adipinsäure, Cyclohexanon usw., leicht erhältlich sind. Auch Gemische der Lactame unter sich oder mit bekannten Lösungsmitteln können- Verwendung finden.
Es ist bekannt, daß man durch Verwendung von a-Alkylaminosäureanhydriden, z. B. Sarkosinanhydrid, konzentrierte Lösungen von Chininsalzen darstellen kann. Die nach dem vorliegenden Verfahren verwendeten Lactame unterscheiden sich von den o:-Alkylaminosäureanhydriden dadurch, daß letztere durch Austritt von 2 Molekülen Wasser aus 2 Molekülen einer a -Aminosäure entstehen und den Ring enthalten, während die Lactame sich durch innere Anhydridbildung aus i Molekül einer y- oder e-Aminosäure bilden und den Ring aufweisen. Die Lactarne besitzen für eine viel größere Zahl von schwer löslichen Arzneimitteln ein besonderes Lösungsvei#mögen als die Alkylaminosäureanhydride, die als -Lösungsvermittler im wesentlichen nur für Cinchonaalkaloide geeignet sind. So löst z. B. ein Gemisch aus q.o Teilen i, 2-Dimethyl-5-pyrrolidon und 6o Teilen Wasser q. Teile Allylisopropylbarbitursäure oder 15 Teile Dimethylaminophenyldimethylpyrazolonoder q. Teilep-Aminobenzoesäureäthylester, hingegen löst ein Gemisch von 4.o Teilen Sarkosinanhydrid und 6o Teilen Wasser nur 2 Teile Allylisol?röl@ylbarbitursäure oder kaum 7 Teile Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon oder 2 Teile p-Aminobenzoesäureäthylester.
Als weiterer Vorteil der Lactarne gegenüber den Aminosäureanhydriden ist der niedrige Schmelzpunkt hervorzuheben, welcher die Anwendung der Lactame im flüssigen Zustande als Lösungsmittel in Abwesenheit von Wasser ermöglicht. Dadurch kann eine wesentliche Erhöhung der Konzentration der Lösungen erzielt werden. So gelingt es, mit a-Methyl-5-pyrrolidon Lösungen von Chininhydrochlorid herzustellen, die über 40 g Chininhydrochlorid in ioo ccm Lösung enthalten, während man unter Verwendung von Sarkosinanhydrid nur 2o bis 35 °Jo volumprozentige Lösungen gewinnt.
Beispiel z 3 Gewichtsteile Chininhydrochlorid lösen sich leicht in 5 Gewichtsteilen flüssigem 2-Methyl-5-pyrrolidon. Die Lösung kann beliebig mit Wasser verdünnt werden, ohne daß eine Ausscheidung erfolgt.
Beispiel 2 2o Gew.ichtsteile Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon lösen sich in ioo Gewichts-'teilen i, a=Dimethyl-5-pyrrolidon. Die Lösung ist stabil und mit Wasser verdünnbar. Beispiel 3 Eine Lösung von io Gewichtsteilen Phenyläthylbarbitursäure in ioo Teilen flüssigem .2-Methyl-5-pyrrolidon bildet langsam Kristalle, wenn man sie mit iooo Teilen Wasser verdünnt. Hingegen bleibt eine Lösung von io Gewichtsteilen Phenyläthylbarbitursäure in 5o Gewichtsteilen z-Methyl-5-pyrrolidon und 5o Gewichtsteilen i-Methyl-2-piperidon auch nach dem Verdünnen klar. Beispiel q. q.,8 Teile Chininhydrochlorid lösen sich in 3 Teilen i, 2-Dimethyl-5-pyrrolidon, gemischt mit etwa 12,5 Teilen Wasser, klar auf. Man erhält 2o Teile einer 24.°/oigen Lösung von Chininhydrochlor id.

Claims

PATENTANSPRUCH: Weitere Ausbildung des Verfahrens nach Patent 662 812 zur Herstellung haltbarer, wäßriger Lösungen in Wasser schwer löslicher Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsvermittler Lactame der y- und e-Amino-bzw. Alkylaminosäuren verwendet.