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Verfahren zur Darstellung von optisch aktiven Phenylpropanolmethylaminen
Es wurde gefunden, daß man das therapeutisch sehr wichtige 1-Phenv lpropanolmethyl.amin,
das mit dem natürlichen Ephedr in identisch ist, leicht in vorzüglicher Ausbeute
erhalten kann, wenn man molekulare Mengen von synthetisch dargestellter d,1-Phenylpropanolmethylaminbase
in äthylalkoholischer Lösung mit d-Weinsäure bei geeigneter Temperatur zusalnmenbriligt.
Aus der äthylalkoliolischen Lösung kristallisiert zuerst das in Alkohol schwerer
lösliche d-Phenvlpropanolmetliylamin-d-bitartrat fast vollkommen ans, während 1-Phenvlpropanolinetlivlamin-d-bitartrat
in Lösung bleibt. Die
aus dem Filtrat in üblicher Weis: abgeschiedene Base
ist linksdrehend und wird durch Auskochen oder Umkristallisieren mit 1 etrolätlier,
Benzin, Ligroin, Cyclohexan oder ähnlich wirkenden Lösungsmitteln von beigemengter
Racembase, die in den genannten Lösungsmitteln schwer löslich ist, befreit. Zur
Spaltung der Racembase mit d-Weinsäure und Trennung der weinsauren Salze können
auch die höheren Homologen des Äthvlalkoliols bis einschließlich Oktylalkohol als
Lösungsmittel benutzt werden, und zwar wendet man die höheren Glieder zweckmäßig
in absoluter Form an, während die Spaltung mit niederen Alkoholen als Lösungsmittel
auch vorteilhaft in Gegenwart geringer Wassermengen vor sich geht. Es kann die Umsetzung
der Racembase mit d-Weinsäure auch in wässeriger Lösung vollzogen und nach Abdampfen
des Wassers die Trennung der "neinsauren Salze der beiden Antipoden durch Lösen
des Rückstandes in einem Alkohol herbeigeführt werden.
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Es gelingt also auf diese Weise leicht, ohne Anwendung der teueren
1-Weinsäure das therapeutisch wertvolle 1-Phenylpropanolmethylamin in guter Ausbeute
zu erhalten.
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Die aus dem auskristallisierten d-Phenylpropanolmethylamin-d-bitartrat
erhaltene Base ist rechtsdrehend und kann in derselben Weise, wie oben angegeben,
weiterbehandelt werden.
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Es ist bereits vorgeschlagen worden, d, 1-Epliedrinbase mit d-Weinsäure
in absolutem Methylalkohol zu spalten (K a n a o, Journ. pharm. Soc. Japan
1927, Nr. 54.o, Seite 17 ff .; N a g a i und K a n a o , Annalen,
470 [1929]
Seite r65). Nach den Angaben von K a n a o soll sich dabei zuerst
das d-weinsaure Salz des 1-Epliedrins ausscheiden. Die Nachprüfung hat jedoch ergeben,
daß auf diesem Wege eine Spaltung unausführbar ist, da sich lediglich das d-weinsaure
Salz der Racemhase und nicht eines der Antipoden ausscheidet. Auch bei der Verwendung
von wasserhaltigem, z. B. 9o °/oigem Methylalkohol, wie er von K a n a o nicht benutzt
wurde. gelingt eine Spaltung nur in sehr unvollkommenem Umfange, und es kristallisiert
nicht zuerst das d-weinsaure Salz der 1-Base, wie von K a n a o angegeben wird,
sondern das mit dem d-weinsauren Salz der Racem-
Base stark verunreinigte
d-weinsaure Salz der d-Base aus: - Die in Iden -genannten Veröffentlichunged beschriebenen
Umsetzungen entsprechen als@--nicht -dem tatsächlichen Verlauf der Spaltung, und
es konnte daher aus diesen Angaben auch keinerlei Hinweis auf die unter Verwendung,
von Äthylalkohol oder seiner Homologen weitgehend durchführbare Spaltung des d,1-Phenylpropanolmethylamins,
wie sie der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, entnommen werden. Beispiele
i. loo g d, 1-Phenylpropanolmethylaminbasewerden in 300 ccm 96"/"igem Äthylalkohol
gelöst und 9i g d-Weinsäure zugegeben. Nach erfolgter Lösung wird noch einige Zeit
auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Erkalten kristallisiert das d-Phenylpropanolmethylam.in-.d-bitartrat
aus, das gut abgenutscht und aus Äthvlalkoliol umkristallisiert wird. Schmelzpunkt
145 bis 1q.6°. Die vereinigten Mutterlaugen werden im Vakuum vom Äthylalkohol befreit
und darauf die freien Basen abgeschieden. Diese werden mit Petroläther, Benzin oder
Ligroin ausgekocht oder umkristallisiert, wobei die in den genannten Lösungsmitteln
schwer lösliche d, 1-Phenylmethyiaminbase ungelöst bleibt bzw. sich abscheidet,
während die 1-Phenylpropanolmethylaminbase in Lösung bleibt. Nach Abdestillieren
des Petroläthers wird das salzsaure Salz hergestellt, das nach dem Umkristallisieren
aus Äthylalkohol bei 216 bis 217° schmilzt. Spez. Drehung des salzsauren Salzes
Die aus dem salzsauren
Salz abgeschiedene Base schmilzt bei q.0°.
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loo g d, 1-Phenylpropanolmethylaminbase und 9i g d-Weinsäure werden
in 300?-, Wasser gelöst und r Stunde auf dein Dampfbad erwärmt. Hierauf wird das
Wasser im Vakuum vollkommen abdestilliert und der Rückstand in 300 ccm 96"/"igem
Äthylalkohol warm gelöst. Nach dem Erkalten kristallisiert das d-Phenylpropanolmethylamin-,d-bitartrat
aus. Die weitere Verarbeitung erfolgt, wie in Beispiel i angegeben wurde.
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3. 2o g d, 1-1-Phenyl-2-methylaminopropanol-i werden in loo ccm normalem
Propylalkohol gelöst; dazu wird eine Lösung von 19g d-Weinsäure in 8occm Propylalkohol
gegeben. Nach i-stündigem Erwärmen der Mischung auf dem Dampfbad läßt man sie langsam
erkalten. Im Verlauf von einigen Stunden kristallisiert das d-weinsaure d-1-Phenyl-2-methylaminopropanol-1
aus, das nach zwei- bis dreimaligem Umkristallisieren aus Propylalkohol bei 145
bis 1q.6° schmilzt. Die Mutterlaugen werden im Vakuum vom Propylalkohol befreit
und nach Beispiels weiterverarbeitet. Das salzsaure Salz des 1-i-Phenyl-2-methylaminopropanol-1
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthylalkohol bei 2,16 bis 217° und hat eine
spez. Drehung von
Die daraus erhaltene Base schmilzt bei q.0°. Ausbeute etwa 6o °j" der Theorie.
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16,5 g d, 1-1-Phenyl-2-methylaminopropanol-i werden in 30 ccm
absolutem n-Butylalkohol gelöst und eine Lösung von 15 g d-Weinsäure in ioo ccm
absolutem n-Butylalkohol zugegeben. Nach einstündigem Erwärmen auf dem Wasserbad
wird das Gemisch der Kristallisation überlassen. Das ausgeschiedene d-weinsatire
d-i-Pheny l-2-methylaminopropanol-1 wird hierauf zweimal aus absolutem n-Butylall<ohol
umkristallisiert. Die vereinigten Mutterlaugen werden eingedampft und nach Beispiel
i weiterverarbeitet. Das salzsaure 1-i-Phenvl-2-methvlaminopropanol-1 schmilzt nach
dein Umkristallisieren aus Alkohol bei 217 bis 218° und hat eine spez. Drehung vors
Ausbeute etwa 5o % der Theorie.
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5. Eine Lösung von 16,5 g d, 1-i-Phenyl-2-methylaminopropanol-i in
25 ccm warmem absoluten n-Oktylalkohol wird mit einer solchen von 15 g d-Weinsäure
in 25o ccm siedendem absoluten n-Oktylalkohol vermischt und i Stunde auf dem Wasserbad
erwärmt. Nach eintägigem Stehen kristallisiert das d-weinsaure d-1-Phenyl-2-methylaminopropanol-i
aus, das hierauf zweimal aus absolutem n-Oktylalkohol umkristallisiert wird. Die
Filtrate werden im Vakuum eingedampft und nach Beispiel 1 weiterverarbeitet. Das
auf diese Weise erhaltene salzsaure 1-i-Phenyl-2-nietliylaminopropanol-1 schmilzt
bei 217 bis 218° und hat eine spei. Drehung von
Ausbeute etwa 431,;, der Theorie.