DE2127260C3 - D-(-)- alpha -azidophenylessigsaures (-) - alpha -Phenyläthylamin, seine Herstellung und Verwendung - Google Patents

D-(-)- alpha -azidophenylessigsaures (-) - alpha -Phenyläthylamin, seine Herstellung und Verwendung

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DE2127260C3
DE2127260C3 DE2127260A DE2127260A DE2127260C3 DE 2127260 C3 DE2127260 C3 DE 2127260C3 DE 2127260 A DE2127260 A DE 2127260A DE 2127260 A DE2127260 A DE 2127260A DE 2127260 C3 DE2127260 C3 DE 2127260C3
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Manfred Dr.-Chem. 5600 Wuppertal Haefner
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C247/12—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups

Description

durch Spaltung mit wäßriger Säure bei 5 bis 200C
muß. D-(-)-«-Azidophcnylessigsäure fällt bei der Spaltung in einer solch hohen Reinheit an, daß eine weitere Reinigung durch Umlösen nicht mehr erforderlich ist
s Das als Ausgangsstoff benötigte (-J-<*-Phenyläthylamin ist bekannt
Bei der durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol DL-a-Azidophenylessigsäure 1 Mol der genannten optisch aktiven Base ein.
ίο Überschreitung oder Unterschreitung der genannten stöchiometrischen Verhältnisse ergibt keine nennenswerte Ausbeuteverbesserung.
Das erfindungsgemäBe Salz kristallisiert in langen, weißen Nadeln und weist einen Drehwert von [ä]? - -68° (Äthanol, c-1) auf. Die daraus hergestellte DH[-)-«-Azidophenylessigsäure ist ebenfalls in weißen Kristallen erhältlich und hat einen Drehwert von [«]? - -146° (Äthanol, c-1).
D(-)-«-Azidophenylessigsäure wird zur Herstellung
von Arzneimitteln, insbesondere von D(—)-«-Azidobenzylpenicillin und D(-)-a-Aminobenzylpenicillin verwendet
25
Die Erfindung betrifft D-(-)-oc-azidophenylessigsaures (-)-a-Phenyläthylamin, ein Verfahren zu seiner Herstellung durch Umsetzung von DL-«-Azidophenylessigsäure mit (-)-«-Phenyläthylamin in einem Äther, einem Keton oder einem Alkohol bei 5 bis 75° C und seine Verwendung zur Herstellung von D-(-)-a-Azidophenylessigsäure der Formel
30
J1S
durch Spaltung mit wäßriger Säure bei 5 bis 200C.
Es ist bereits bekannt, daß man D-( —)-oc-Azidophenylessigsäure erhält, wenn man die optisch inaktive DLa-Azidophenylessigsäure in alkoholischer Lesung mit organischen Basen wie L-Ephedrin, Dehydroabietyl· 4-, amin, Cinchonidin, Chinidin, Chinin, Brucin, Strychnin oder Morphin versetzt und das entstandene D-(-J-SaIz, das durch fraktionierte Kristallisation erhalten wird, mit Säure, 7 B. kalter, wäßriger Chlorwasserstoffsäurclösung.behandelt(GB-PS9 60 665, DE-OS 1948667). vi
Dieses Verfahren weist jedoch eine Reihe von Nachteilen auf. So ist die Trennung mit Hilfe der genannten Alkaloide in einer Maximalausbeute von 33,9% (GB-Po) und 50 bis 58% (DE-OS), bezoger, auf die DL-Säure, durchführbar. Zusätzlich erfordert dieses v> Verfahren die Reindarstellung der genannten Alkaloide, deren Synthese oder Isolierung aus Naturstoffen sehr kostspielig ist.
Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß erfindungsgemäß eine Gesamtausbeute von 78 bis w> 81% reiner linksdrehender D-(-)-«-Azidophenylessigsäure erhalten wird, weil man im Hinblick auf den Stand der Technik erwarten mußie, daß nur Basen, die ein großes Molekül und ein möglichst tertiäres Stickstoffatom enthalten, für diese Trennung in optische aktive ί,Ί Antipoden geeignet sind.
Die Kristallisation des erfindungsgemäßen Salzes beim Abkühlen erfolgt spontan, ohne daß man animpfen
Beispiel 1
24 g (0,2 Mol) (-)-a-Phenyläthylamin werden in 70 ml Äthanol gelöst und die Lösung auf 500C erwärmt. Gleichzeitig wird eine Lösung von 35,2 g (0.2 Mol) DL-a-Azidophenylessigsäure in 80 ml Äthanol hergestellt und ebenfalls auf 500C erwärmt Die beiden vereinigten Lösungen werden noch kurze Zeit auf 65 bis 700C gebracht und langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen (Dauer ca. 6 bis 8 Stunden). Das ausgefallene Salz wird abgesaugt, mit 50 ml kaltem Äthanol und 100 ml tiefsiedendem Petroläther nachgewaschen.
Man erhält 23 g D(-)-a-azidopheny!essigsaures (- )-«-Phenyläthylamin (78% d. Th.) vom Schmelzpunkt 152 bis 154° C und den Drehwerten
M& =
[«Ml
-71°;
-81,5°
-86°.
Das Salz wird in der Kälte mit halbverdünnter Salzsäure und Äther behandelt. Die ätherische Lösung der freien Azidosäure wird nach dem Trocknen über Calciumchlorid im Vakuum eingeengt. Man erhält 12,5 g (71% d.Th.) D(-)-«-Azidophenylessigsäure vom Drehwert [a] Jf- -146° und Schmelzpunkt 55 bis 56°C.
Beispiel 2
24 g (0,2 Mol) (-)-e-Phenyläthylamin werden in 100 ml Äthanol gelöst und die Lösung auf 400C erwärmt. Gleichzeitig wird eine Lösung von 35,2 g (0,2 Mol) DL-a-Azidophenylessigsaure in 100 ml Äthanol hergestellt und auf 500C erwärmt. Die vereinigten beiden Lösungen werden noch kurze Zeit auf 65 bis 7ÖeC gebracht und langsam abkühlen gelassen. Bei 5O8C wird die Lösung mit D(-)-«-azidophenylessigsaurem (-)-a-Phenylälhylamin angeimpft und dann auf Raumtemperatur abgekühlt.
Ausbeute an optisch aktivem Salz: 24g (81% d.Th.) [«]'„'--68°.
Schmelzpunkt: 152 bis 154°C.
Beispiel 3
167 g (1,38 Mol) (-)-«-Phenyl8thylamin werden in 24OmI Äthanol gelöst und zu «iner 600C warmen Lösung von 244 g (1,38 Mol) DL-Ä-Azidophenylessigsäure in 1000 ml Äthanol gegeben· Die vereinigten Lösungen werden noch auf 65 bis 70° C gebracht und kurze Zeit bei dieser Temperatur gehalten. Danach wird die Lösung langsam abgekühlt. Bei 50° C wird die Lösung mit D(-)-a-azidophenylessigsaurem (—)-«- PhenylSthylamin angeimpft und dann auf 0°C abgekühlt. Zum erkalteten Kristallbrei werden 100 ml Wasser gegeben und nochmals abgekühlt (-150C). Die Kristalle werden auf einer Nutsche gesammelt und mit 300 ml eisgekühltem Äthanol nachgewaschen und getrocknet
Man erhält 160 g (78% d.Th.) optisch aktives Salz vom Schmelzpunkt 152 bis 154° C und dem Dreh wert [α]» - ~ 68" (Äthanol, C=I).
Beispiel 4
160 g (->-«- Phenytethy!ammonium-D(-)-a-azidophenylacetat werden bei Zimmertemperatur in Wasser gelöst und die Lösung mit 700 ml Trichloräthylen vermischt Unter kräftigem Rühren und Kühlen läßt man eine 10%ige Schwefelsäurelösung langsam zufließen, bis die wäßrige Phase pH - 1,5 anzeigt, wobei die Temperatur maximal 10" C betragen soll. Nach Trennen der Phasen, Waschen der Trichloräthylenphase mit Wasser und Trocknen mit Natriumsulfat erhält man eine Lösung von D(—)-«-Azidophenylessigsäure in Trichloräthylen, die für weitere Umsetzungen verwendet werden kann. Die Säure kann durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum erhalten wtrden.
Ausbeute: 85 g (70% d.Th.) D( - )-<s.-Azidophenylessigsäure vom Drehwert [«]? - -145°.
Beispiel 5
24 g (0,2 MoI) (-)-e-Phenyläthylamin werden in 100 ml Äthanol gelöst Gleichzeitig wird eine Lösung von 35,2 g (0,2 Mol) DL-ot-Azidophenylessigsäure in 100 ml Äthanol hergestellt. Beide Lösungen werden bei Raumtemperatur (180C) vereinigt Das entstandene Salz wird abfiltriert
Ausbeute (Salz): 28 g (95% d. Th.); Schmelzpunkt 153 bis 1540C
Beispiel 6
Beide Lösungen (siehe Beispiel 5) werden zusammengegeben. Die erhaltene Lösung wird noch kurz auf *0°C erwärmt und anschließend langsam abgekühlt. Das erhaltene Salz wird abfiltriert.
Ausbeute (Salz): 25 g; Schmelzpunkt: 1520C.
Beispiel 7
Beide Lösungen (siehe Beispiel 5) werden zusammengegeben. Die erhaltene Lösung wird noch kurz auf 30 bis 35"C erwärmt und anschließend langsam abgekühlt.
Das erhaltene Salz wird abfiltriert Ausbeute (Salz); 26 g; Schmelzpunkt 152 bis 154° C Beispiel 8
Die Durchführung erfolgt analog Beispiel 5. Nur wird anstatt Äthanol jeweils die doppelte Menge Isopropanol eingesetzt
Ausbeute: 25 g; Schmelzpunkt 152 bis 154° C.
Beispiel 9
Durchführung wie in Beispiel 1. Es wird aber nicht angeimpft
Ausbeute:23,5 g; Schmelzpunkt 153 bis 1540C
Beispiel 10
Durchführung wie in Beispiel 2. Es wird aber nicht angeimpft
Ausbeute: 24 g; Schmelzpunkt 152 bis 154°C.
Beispiel 11
Eine Lösung von 4,8 g (0,04 Mol) (-)-«-Phenylithy|- amin in 14 ml Buianon-2 wird auf 500C erwärmt und zu einer Lösung von 7,04 g (0,04 Mol) D,L-«-Azidophenylessigsäure in 16 ml Butanon-2 gegeben. Man erhitzt kurz auf 65°C und läßt den Ansatz langsam im Wasserbad abkühlen. Bei 300C fällt ein farbloses Kristallisat aus, das nach 6 h Rührzeit abgesaugt wird. Die Kristalle werden mit 10 ml Butanon-2 und mit 20 ml Petroläther (Kp. 30 bis 500C) gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet.
Ausbeute: 3,8g (64,2% d.Th.); Schmelzpunkt 148 bis 150°C(Zers.)
J5 M H, = -69,5°
M& - -79,4°
c = 1 in Äthanol.
Beispiel 12
V
Eine Lösung von 4,8 g (0,04 Mol) (-)-«-Phenyläthylamin in 14 ml Aceton wird auf 500C erwärmt und zu einer Lösung von 7,04 g (0,04 Mol) D,L-«-AzidophenyI-essigsäure in 16 ml Aceton gegeben. Man erhitzt kurz auf 45°C und läßt den Ansatz langsam im Wasserbad unter Rühren abkühlen. Dabei fällt ein farbloses Kristallisat aus, das nach 6 h abgesaugt wird. Die Kristalle werden mit 10 ml Aceton und mit 20 ml Petroläther (Kp. 30 bis 500C) gewaschen und bei
Raumtemperatur getrocknet.
Ausbeute: 43g (72,6% d.Th.); Schmelzpunkt 150 bis l51°C(Zers.)
[α]',1:,, = -67,6°
M& = "79,4°
c = 1 in Äthanol.

Claims (3)

Patentansprüche;
1. (D-(—J-ot-azidophenylesdgsaures (-)-«-Phenylälhylamin.
2. Verfahren zur Herstellung von D-(-)-<x-.azidophenylessigsaurem (—)-«-Phenyläthylamin, dadurch gekennzeichnet, daß man DL-Ä-Azidophenylessigsäure mit (—)-«-Phenyläthylamin in einem Äther, einem Keton oder einem Alkohol bei 5 bis 75" C umsetzt.
3. Verwendung von D-{-)-Ä-azidophenyIessigsaurem (—)-a-Phenyläthylamin zur Herstellung von D-(—)-Ä-Azidophenylessigsäure der Formel
DE2127260A 1971-06-02 1971-06-02 D-(-)- alpha -azidophenylessigsaures (-) - alpha -Phenyläthylamin, seine Herstellung und Verwendung Expired DE2127260C3 (de)

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