DE2817335A1 - Antibiotische tetracyclinhaltige mittel - Google Patents

Antibiotische tetracyclinhaltige mittel

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Description

Antibiotische tetracyclinhaltige Mittel
Die Erfindung bezieht sich, auf für pharmazeutische Verwendung geeignete antibiotische Mittel, insbesondere auf wässrige Lösungen von·· Tetracyclin-Antibiotika in Caprolactam oder 2-Piperidon.
Die US-PS 3 957 980 offenbart wässrige Injektionslösungen von Doxycyclin, die eine wässrige Lösung von etwa 1 bis 10 Gewichtsprozent Doxycyclin zusammen mit etwa 3 bis 8 Molanteilen eines Phosphatsalzes aus der Gruppe Phosphorsäure, Natrium- oder Kaliumorthophosphat, -metaphosphat, -pyrophosphat, -tripolyphosphat oder -hexametaphosphat, und etwa 3 bis 8 Molanteilen eines in dem wässrigen pharmazeutischen Mittel löslichen, pharmazeutisch annehmbaren Magnesiumsalzes darstellen und einen pH-V/ert im Bereich von etwa 1 bis 3,5 aufweisen.
Die US-PS 3 674 859 offenbart wässrige Lösungen von Doxycyclin, die von etwa 1 bis 15 % Doxycyclin und von etwa 5
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bis 40 Gewichtsprozent Polyvinylpyrrolidon mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht im Bereich von etwa 10 000 bis etwa 60 000 enthalten und einen pH-Wert im Bereich von etwa 5 bis etwa 8 aufweisen.
Die US-PS 2 980 584 offenbart wässrige parenterale Lösungen von Oxytetracyclin-Metall-Komplexen mit 25 bis 80 % eines Essigsäure- oder Milchsäurecarboxamids, wie F,F-Dimethylacetamid und F-(ß-Hydroxyäthyl)Iactamid bei einem pH von 8,5 bis 9,5· Konzentrationen von 10 bis 100 mg/ml sind offenbart.
Die US-PS 2 990 331 offenbart parenterale lösungen von Oxytetracyclin-Hydrochlorid und Tetracyclin-Hydrochlorid mit etwa 50 mg/ml und einem pH-Wert zwischen 5 und 7 sowie einem Gehalt an Magnesiumionen, einem AUcalibisulfit und einem Carbonsäureamid, wie Milchsäurehydroxyäthylamid.
Die US-PS 3..062 717 offenbart wässrige parenterale Lösungen von Tetracyclin-Calcium-Komplexen mit 35 bis 80 % eines Amids der Essigsäure oder Milchsäure, wie F,F-Dimethylacetamid oder N-(ß-Hydroxyäthyl)lactamid, bei einem pH von 7 bis 9,5. Konzentrationen von 10 bis 100 mg/ml sind offenbart.
Die US-PS 3 557 280 offenbart wässrige Lösungen von Oxytetracyclin mit 1 bis 20 % Oxytetracyclin, einer Magnesiumverbindung und Polyvinylpyrrolidon, 7,5 bis 25 %t bei einem pH von 8,0 bis 9,5.
Die BE-PS 825 656 offenbart wässrige Lösungen von Oxytetracyclin mit 4 bis 11 % Oxytetracyclin, 20 bis 30 % eines Polyäthylenglykols, wie Polyäthylenglykol 400, einer Magnesitunverbindung und 0,10 bis 0,35 % eines Puffers, wie Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, bei einem pH von 8 bis 9.
Die I1R-PS 2 258 187 offenbart wässrige Lösungen von Oxytetracyclin mit 50 mg/ml Oxytetracyclin, 5 bis 7,49 % Polyvinylpyrrolidon und bis zu 24,9 % eines Säureamids mit 1
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"bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Diinethylacetamid, bei einem pH von 8 Ms 9*5.
Die ÜS-PS 4 018 889 offenbart Oxytetracyclinlösungen mit etwa 1 bis 40 % Oxytetracyclin in einem wässrigen Träger, der etwa 10 bis 50 Gewichtsprozent 2-Pyrrolidon, etwa 0,8 bis 1,3 Molanteile einer in der Lösung löslichen, pharmazeutisch annehmbaren Magnesiumverbindung enthält, wobei die Lösung einen pH-Wert im Bereich von etwa 7»5 bis 9,5 aufweist.
Erfindungsgemäß wird ein flüssiges Mittel offenbart, das eine wässrige Lösung eines Tetracyclin-Antibiotikums in Caprolactam oder 2-Piperidon enthält, wobei das Tetracyclin aus der Gruppe Oxytetracyclin, Doxycyclin, Chlortetracyelin und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen ausgewählt ist.
Die Erfindung offenbart auch ein bevorzugtes Oxytetracyclin-Mittel, das eine wässrige Lösung mit etwa 5 bis 30 Gew./Vol.-% einer antibiotisehen Verbindung aus der Gruppe Oxytetracyelin und dessen pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze, etwa 0,8 bis 1,1 .Molanteile, bezogen auf das Antibiotikum, einer pharmazeutisch annehmbaren, in der Lösung löslichen Magnesiumverbindung und etwa 30 bis 60 Gew./Vol.-% Caprolactam oder 2-Piperidon umfaßt und einen pH von etwa 7,5 bis 9,5 aufweist.
Ferner wird ein bevorzugtes Doxycyclin-Mittel offenbart, das eine wässrige Lösung mit etwa 5 bis 20 Gew./Vol.-% einer antibiotischen Verbindung aus der Gruppe Doxycyelin und dessen pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze, etwa 1,8 bis 2,2 Molanteile, bezogen auf das Antibiotikum, einer pharmar zeutisch annehmbaren, in der Lösung löslichen Magnesiumverbindung und etwa 50 bis 70 Gew./Vol.-% Caprolactam oder 2-Piperidon umfaßt und einen pH-Wert im Bereich von etwa 3,5 bis 7,5 aufweist.
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Außerdem wird ein bevorzugtes Chlortetracyclin-Mittel offenbart, das eine wässrige Lesung mit etwa 5 bis 15 Gew./YoI.-% einer antibiotischen Verbindung aus der Gruppe Chlortetraeyelin und deren pharmazeutisch, annehmbarer Säureadditionssalze, etwa 1,8 bis 2,2 Molanteile, bezogen auf das Antibiotikum, einer in der Lösung löslichen, pharmazeutisch annehmbaren Calciumverbindung und etwa 60 bis 70 Gew./Vol.-% Caprolactam oder 2-P.iperidon umfaßt und einen pH-Wert im Bereich von etwa 8,5 bis 9,5 aufweist.
Caprolactam oder 2-Piperidon sind als Cosolventien für die in den erfindungsgemäßen Mitteln verwendeten Tetracyclin-Antibiotika zugegen.
Caprolactam ist auch als Hexahydro-2H-azepin-2-on, £-Caprolactam, 2-Oxohexamethylenimin, 2-Ke^hexamethylenimin und Aminocapronsäurelactam bekannt. Es hat eine orale LDe0 von 1,66 g/kg bei Ratten und 590 mg/kg bei intraperitonealer Injektion bei Mäusen.
2-Piperidon ist auch als 5-Aminopentansäurelactam und cT-Valerolactam bekannt. Es hat eine orale IiDc0 von 6,4 g/kg bei Ratten.
Die Verwendung der obigen lösungsmittel ermöglicht ein minimales Volumen pro Dosis und aufgrund der geringen Viskosität des erhaltenen Mittels eine ausgezeichnete Eignung zum Spritzen.
Oxytetracyclin ist ein weit verbreitet verwendetes Tetracyclin-Antibiotikum. Es ist insbesondere in der US-PS 2 516 080 beschrieben. Ein bevorzugter Konzentrationsbereich für Oxytetracyclin in den erfindungsgemäßen Lösungen ist im allgemeinen zwischen etwa 5 und 30 Gew./Vol.-% der Gesamtmenge in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes. Die bevorzugte Form ist die freie Base bei einer besonders bevorzugten Konzentration von etwa 20 bis 30 Gew./Vol.-%.
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Beispiele für geeignete Oxytetracyclin-Säureadditionssalze, die eingesetzt werden können, sind solche pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze wie das Hydrochlorid, Hydrobromid und Sulfat. Das bevorzugte Säureadditionssalz jedoch ist Oxytetracyclin-Hydrochlorid.
Magnesiumionen verbinden sich in Lösung mit Oxytetracyclin unter Bildung von Magnesium-Oxytetracyclin-Chelaten. Magnesiumoxid ist eine bequeme und bevorzugte Quelle für Magnesiumionen, aber andere für diesen Zweck brauchbare Magnesiumverbindungen sind z.B. Magnesiumchlorid, Magnesiumacetat, Magnesiumsulfat, Magnesiumascorbat, Magnesiumlactat und Magnesiumgluconat. Das bevorzugte Molverhältnis von Magnesium zu Oxytetracyclin bei diesen Mitteln ist etwa 0,8 bis 1,1.
Caprolactam oder 2-Piperidon liegt als Cosolvens für das Oxytetracyclin-Magnesium-Chelat vor, vorzugsweise in einer Konzentration von-etwa 30 bis 60 Gew./Vol.-%, wobei die besonders bevorzugte Konzentration zwischen etwa 40 und 50 Gew./Vol.-% liegt;
Der pH-Wert wird-vorzugsweise, wenn nötig, auf 7,5 bis 9,5 eingestellt. Der besonders bevorzugte Bereich ist ein pH von 8,5 bis 9,0. Der pH kann mit organischen Basen, wie Aminoäthanol, Dirnethylaminoäthanol, Dirnethylamin usw. eingestellt werden. Von diesen Verbindungen ist Aminoäthanol die bevorzugte Verbindung.
Oxytetracyclin ist derzeit für parenterale Verabreichung bei einer Konzentration von 50 mg/ml verfügbar. Somit würde ein Stier von 500 kg 200 ml eines Produkts mit 50 mg/ml an 5 bis 10 verschiedenen Stellen injiziert brauchen, um eine wirksame Dosis zu erhalten. Die erfindungsgemäßen Mittel vermeiden diese Schwierigkeit, da leicht spritzbare hochdosierte Mittel nun möglich sind, z.B. 200 mg/ml.
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Doxycyclin ist ein weit verbreitet verwendetes, hochwirksames Tetracyclin-Antibiotikum mit überlegener Halbwertszeit. Es ist insbesondere in der US-PS 3 200 149 unter der chemischen Bezeichnungct-6-Desoxy-5-oxytetracyclin beschrieben. Ein bevorzugter Konzentrationsbereich für Doxycyclin in der erfindungsgemäßen Lösung liegt im allgemeinen zwischen etwa 1 und 25 Gewichtsprozent insgesamt in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes. Die bevorzugte Form ist die freie Base, wobei die besonders bevorzugte Konzentration zwischen etwa 5 und 20 Gew./Vol.-%, insbesondere zwischen etwa 10 und 20 Gew./YoI.-% liegt.
Beispiele für verwendbare geeignete Doxycyclin-Säureadditionssalze sind solche pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze wie das Hydrochlorid, Hydrobromid und Sulfat. Das bevorzugte Säureadditionssalz jedoch ist Doxycyclin-Hydrοchlorid, z.B. in Form von Doxycyclin-Hyclat, das Doxycyclin-Hydrochlorid-Hemiäthanolat-Hemihydrat ist.
Magnesiumionen vereinigen sich mit Doxycyclin in Lösung unter Bildung von Magnesium-Doxycyclin-Chelaten. Magnesiumoxid ist eine bequeme und bevorzugte Quelle für Magnesiumionen, aber andere Magnesiumverbindungen, die für die erfindungsgemäßen Zwecke brauchbar sind, sind beispielsweise Magnesiumchlorid,.Magnesiumacetat und Magnesiumsulfat. Das Molverhältnis von Magnesium zu Doxycyclin in diesen Mitteln liegt vorzugsweise zwischen 1,8 und 2,2.
Caprolactam oder 2-Piperidon liegt al3 Cosolvens für das Doxycyclin vor, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 50 bis 70 Gew./7ol.-%. Der pH-Wert wird, wenn nötig, vorzugsweise auf 3,5 bis 7,5 eingestellt. Er kann mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure eingestellt werden, wie mit Salzsäure, oder mit einer organischen Base, wie mit Monoäthanolamin.
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Chlortetracyclin wird al3 Tetracyclin-artiges Antibiotikum weit verbreitet verwendet. Es ist insbesondere in der US-PS 2 482 055 beschrieben. Ein bevorzugter Konzentrationsbereich für ChIortetracyelin in den erfindungsgemäßen Lösungen liegt im allgemeinen zwischen etwa 5 und 15 Gew./Vol.-% insgesamt in Eorm der freien Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes. Die bevorzugte Form ist das Säureadditionssalz in der besonders bevorzugten Konzentration zwischen etwa 10 und 15 Gew./Vol.-%.
Beispiele für geeignete Chlortetracyclin-Säureadditionssalze, die verwendet werden können, sind pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze wie das Hydrochlorid, Hydrobromid und Sulfat. Das bevorzugte Säureadditionssalz jedoch ist Chlortetracyclin-Hydrochlorid.
Calciumionen vereinigen sich mit Chlortetracyclin in Lösung zu Calciumtetracyclinchelaten. Calciumchlorid ist eine bequeme und bevorzugte Quelle für Calciumionen^ aber andere für die erfindungsgemäßen Zwecke brauchbare Verbindungen sind beispielsweise Calciumoxid, Calciumacetat und Calciumsulfat. Das Molverhältnis von Calcium zu Chlortetracyclin in diesen Mitteln liegt vorzugsweise zwischen etwa 1,8 und 2,2.
Caprolactam oder 2-Piperidon ist als Cosolvens zugegen, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 60 bis 70 Gew./Vol.-%. Der pH-Wert wird, wenn nötig, vorzugsweise auf pH 8,5 bis 9,5 eingestellt. Der besonders bevorzugte Bereich ist ein pH von 8,5 bis 9,0. Der pH-Wert kann mit einer organischen Base, wie mit Monoäthanolamin, oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie Salzsäure, eingestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Tetracyelin-Antibiotika-Mittel sind über einen Weiten Temperaturbereich leicht spritzbar und zeichnen sich durch gute physikalische und chemische Sta-
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bilitat aus.
Die Verwendung dieser hochwirksamen Tetracyclin-Antibiotilca-Mittel ermöglicht eine Herabsetzung der Anzahl der Injektionen, die großen Tieren, wie Stieren, verabreicht werden müssen, um eine wirksame Dosis zu erhalten.
Die Hauptanwendung dieser Mittel ist parenteral, aber die neuen Mittel können auch örtlich oder oral angewandt werden.
Gegebenenfalls kann als weiterer Bestandteil Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht zwischen etwa 5 000 und 100 000 (K-12 bis 30) in diesen Mitteln in einer Konzentration von etwa 1 bis 7 Gewichtsprozent vorhanden sein. Das erfindungsgemäß bevorzugte Polyvinylpyrrolidon ist ein solches mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 10 000 bis 17 000 (K-Wert = 17). Es ist teilweise als lösungsvermittler zugegen und kann die Gewebeverträglichksit verbessern.
Gegebenenfalls können als Cosolventien Bestandteile wie Propylenglykol, Polyäthylenglykole und GIycerinformal in Konzentrationen bis zu 25 Gew./Vol.-% zugegen sein.
Die Stabilität dieser lösungen für die therapeutische Anwendung wird durch die Verwendung von Antioxydantien, wie Natrium- oder Magnesiumformaldehydsulfoxylat und Monothioglycerin in Mengen von etwa 0,01 bis 1,0 Gewichtsprozent weiter erhöht.
Die erfindungsgemäßen Mittel werden vorzugsweise durch Mischen des Caprolactams oder 2-Piperidons mit Wasser bei 500C und Zugeben des Antioxydans hergestellt. Die Magnesium- oder Calciumverbindung wird dann zugesetzt, und das Antibiotikum wird langsam unter Rühren zugefügt, bis eine klare Lösung entsteht. Der pH-Wert wird dann auf den gewünschten Bereich eingestellt. Sollen Polyvinylpyrrolidon oder gegebenenfalls Cosolventien eingearbeitet werden,
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werden sie dem Wasser zum Zeitpunkt des Misehens des Caprolactams oder 2-Piperidons zugesetzt.
Beispiel 1
g/100 ml
Oxytetraeyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von 927 5,81
ug/mg mit 5 % Überschuß)
Magnesiumoxid 0,46
Caprolactam 30,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 1,00
2-Aminoäthanol 0,08
Wasser zu 100 ml
Das Caprolactam wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf etwa 500C erwärmt und da3 Natriumformaldehydsulfoxylat zugesetzt und unter Rühren gelöst. Das Magnesiumoxid wurde dann in der lösung aufgeschlämmt. Das Oxytetracyclin wurde langsam unter Rühren zugesetzt, Ms eine klare Lösung entstand. Die Lösung konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, und der pH wurde mit 2-Aminoäthanol auf 8,5 eingestellt. Die Lösung wurde dann mit Wasser auf ihr Volumen aufgefüllt. Die obige Lösung mit 50 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität hatte eine Viskosität von 4,8 cts. bei 250C.
Beispiel 2
Unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde die folgende Lösung mit 200 mg/ml Oxytetracyclin hergestellt.
g/100 ml
Oxytetracyclin (bezogen auf eine Wirkst offkonzentrati on von 927 ug/mg mit 22,65 5 % Überschuß)
Magnesiumoxid 1,85
Caprolactam 40,00
ilatriumf ormaldehydsulf oxylat 1,00
2 -Aminoäthanol 0,30
Wasser zu 100 ml
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Die Viskosität war 18 cts. bei 250C
Unter Verwendung von 60 g Caprolactam anstelle von 40 g wurde eine vergleichbare Lösung hergestellt. Diese Lösung hatte eine Viskosität von 45 cts. bei 250C.
Beispiel 3
Unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde die folgende Lösung mit 300 mg/ml Oxytetracyclin hergestellt.
g/100 ml
Oxytetracyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von 927
ug/mg mit 5 % Überschuß)		 33,98
Magnesiumoxid 2,77
Caprolactam 50,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 0,45
Wasser zu 100 ml
Die Viskosität war 107 cts. bei 250C.
Beispiel 4
g/100 ml
Oxytetracyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von 927
μg/mg mit 5 % Überschuß)		 11,3
Magnesiumoxid 0,92
Caprolactam 40,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 1,00
2-Aminoäthanol 0,08
Wasser zu 100 ml
Das Caprolactam und Polyvinylpyrrolidon wurden in Wasser gelöst. Dann wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise fortgefahren.
809846/06BA
Das erhaltene Produkt mit 100 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivitat hatte eine Viskosität von 27 cts. bei 250C.
Der Ersatz des Natriumformaldehydsulfoxylats durch 1,0 g Monothioglycerin führte zu einem ähnlichen Produkt.
Beispiel 5
Unter Anwendung der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise wurde die folgende Lösung mit 200 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität hergestellt.
g/100 ml
Oxytetracyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von 927
μg/mg mit 5 % Überschuß)		 • 22,65
Magne s iumoxid 1,85
Caprolactam 40,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00
Hatriumformaldehydsulfoxylat 1,00
2-Aminoäthanol 0,08
Wasser zu 100 ml
Die Viskosität war 38 cts. bei 250C.
Beispiel 6
g/100 ml
Oxytetracyclin-Hydrochlorid
(bezogen auf eine Wirkstoff- 22 7Q
konzentration von 925 ug/mg ' mit 5 % Überschuß)
Magnesiumoxid 1,85
Caprolactam 50,00
Uatriumformaldehydsulfoxylat 1,00
2-Aminoäthanol 6,72
Wasser zu 100 ml
Das Caprolactam wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf etwa 500C erwärmt und das Hatriumformaldehydsulfoxylat zugesetzt und unter Rühren gelöst. Das Magnesiumoxid
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-H-
wurde dann in der lösung aufgeschlämmt. Das Oxytetracyclin-Hydrochlorid wurde langsam unter Rühren zugegeben. Der pH stieg dann unter Zugabe des Monoäthanolamins, bis Lösung eintrat, und der pH wurde schließlich auf 8,5 eingestellt. Die Lösung wurde dann mit Wasser auf ihr Volumen aufgefüllt.
Die obige Lösung mit 200 mg/ml Oxytetracyclin hatte eine Viskosität von 37 cts. bei 250C
Beispiel 7
g/100 ml
Oxytetracyclin-Hydrochlorid
(bezogen auf eine Wirkstoff- ?? 70
konzentration von 925 μg/mg "»/υ
mit 5 % Überschuß)
Magnesiumoxid 1,85
Caprolactam 40,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00
Monothioglycerin " 1,00
2-Aminoäthanol 7,87
Wasser zu 100 ml
Das Caprolactam und Polyvinylpyrrolidon wurden in V/asser gelöst. Dann wurde nach der Arbeitsweise des Beispiels fortgefahren.
Das erhaltene Produkt mit 200 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität hatte eine Viskosität von 56 cts. bei 25 C.
Beispiel 8 g/100 ml
5,81
Oxytetracyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von 927
ug/mg mit 5 CA Überschuß)		 0,46
Magne s iumoxid 30,00
2-Piperidon 1,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 0,08
2-Aminoäthanol 100 ml
Wasser zu
809846/0854
Das 2-Piperidon wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf etwa 5O0C erwärmt und das Natriumformaldehydsulfoxylat zugesetzt und unter Rühren gelöst. Das Magnesiumoxid wurde dann in der Lösung aufgeschlämmt. Das Oxytetracyclin wurde langsam unter Rühren zugesetzt, bis eine klare Lösung entstand. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und der pH mit 2-Aminoäthanol auf 8,5 eingestellt. Die Lösung wurde dann mit Wasser auf ihr Volumen aufgefüllt.
Die obige Lösung mit 50 mg/ml Oxytetraeyclin-Aktivität hatte eine Viskosität von 4f1 cts. bei 250C.
Beispiel 9
Die folgende Lösung mit 200 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität wurde unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels hergestellt.
g/100 ml
Oxytetracyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von 927 22,65
ug/mg mit 5 % Überschuß)
Magnesiumoxid 1,85
2-Piperidon 40,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 1,00
2-Aminoäthanol 0,30
Wasser zu 100 ml
Die Viskosität betrug 15 cts. bei 250C.
Der Ersatz des Natriumformaldehydsulfoxylats durch 1,0 g Monothioglycerin führte zu einem dem obigen Produkt ähnlichen Produkt.
Beispiel 10
Die folgende Lösung mit 300 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität wurde unter Anwendung der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
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g/100 ml
Oxytetracyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von 927 33,98
ug/mg mit 5 % Überschuß)
Magnesiumoxid 2,77
2-Piperidon 50,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 1,00
2-Aminoäthanol 0,45
Wasser zu 100 ml
Die Viskosität betrug 96 cts. bei 250C.
Beispiel 11
Die folgende lösung mit 200 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität wurde unter Anwendung der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Oxytetracyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von 927 22,65
ug/mg mit 5 % Überschuß)
Magnesiumoxid 1,85
2-Piperidon - 50,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 1,00
2-Aminoäthanol . 0,45
Wasser zu 100 ml
Die Viskosität betrug 39 cts. bei 250C
Der Ersatz durch 0,44 g Magnesiumformaldehydsulfoxylat führte zu einem ähnlichen Produkt.
Beispiel 12
g/100 ml
Oxytetracyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von 927 11,3
ug/mg mit 5 % Überschuß)
Magnesiumoxid 0,92
8098A6/06B4
2-Piperidon 40,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00
Natriumf ormaldehydsulf oxylat 1,00
2-Aminoäthanol 0,08
Wasser zu 100 ml
Das 2-Piperidon und Polyvinylpyrrolidon wurden in Wasser gelöst. Dann wurde nach. Beispiel 8 weitergearbeitet.
Das erhaltene Produkt mit 100 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivitat hatte eine Viskosität von 22 cts."bei 250C.
Beispiel 15
Die folgende lösung mit 200 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität wurde nach der Arbeitsweise de3 Beispiels 12 hergestellt.
g/100 ml
Oxytetracyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von 927 22,65
ug/mg mit 5 % Überschuß)
Magnesiumoxid 1,85
2-Piperidon - 40,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 1,00
2-Aminoäthanol 0,30
Wasser zu 100 ml
Die Viskosität betrug 31 cts. bei 250C.
Der Ersatz des Uatriumformaldehydsulfoxylats durch 1,0g Monothioglycerin führte zu einem ähnlichen Produkt.
Beispiel 14
g/100 ml
Oxytetracyolin-Hydrochlorid
(bezogen auf eine Wirkstoff- 2p 70
konzentration von 925 pg/mg f
mit 5 % Überschuß)
8098A6/0654
Magnesiumoxid 1,8p
2-Piperidon 50,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 1,00
2-Aminoäthanol 7,68
V/asser zu 100 ml
Das 2-Piperidon v/urde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf etwa 50 C erwärmt und ÜTatriumformaldeliydsulfoxylat zugesetzt und unter Rühren gelöst. Das Magnesiumoxid wurde dann in der Lösung aufgeschlämmt. Das Oxytetracyclin-Hydrochlorid wurde langsam unter Rühren zugesetzt. Der pH wurde dann durch Zusatz des Monoäthanolamins erhöht, bis eine Lösung entstand, und der pH wurde schließlich auf 8,5 eingestellt. Die Lösung wurde dann mit Wasser auf ihr Volumen aufgefüllt.
Die obige Lösung mit 200 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität hatte eine Viskosität von 32 cts. bei 250C.
Beispiel 15
g/100 ml
Oxytetracyclin-Hydrochlorid
(bezogen auf eine Wirkstoff- 22 7Q
konzentration von 925 pg/mg ''
mit 5 % Überschuß)
Magne s iumoxid 1,85
2-Piperidon · 40,00
Polyvinylpyrrolidon, K-M 5,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 1,00
2-iminoäthanol 6,72
Wasser zu 100 ml
Das 2-Piperidon und Polyvinylpyrrolidon wurden in Wasser gelöst. Dann wurde nach Beispiel 14 weitergearbeitet.
Das erhaltene Produkt mit 200 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivitat hatte eine Viskosität von 49 cts. bei 250C.
809846/0654
Beispiel 16
/ QQ ml
Doxycyclin ("bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von 960 5,47
/ mit 5 % Überschuß)
Magnesiumoxid 1,00
Caprolactam 60,00
Monothioglycerin 1,00
konz. Salzsäure 1,90
Wasser zu 100 ml
Das Caprolactam wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf etwa 5O0C erwärmt, und das Monothioglycerin wurde zugesetzt und unter Rühren gelöst. Das Magnesiumoxid wurde zugesetzt und in der Lösung aufgeschlämmt. Das Doxycyclin wurde unter Rühren zugesetzt. Der pH wurde dann durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure gesenkt, bis Lösung ein trat, und der pH wurde schließlich auf 5,2 eingestellt. Die Lösung wurde dann mit Wasser auf ihr Volumen aufgefüllt.
Die obige Lösung mit 50 mg/ml Doxycyelin-Aktivität hatte eine Viskosität von 17 cts. bei 250C.
Eine vergleichbare Lösung entstand auch durch Einstellen des pH auf 7,2.
Beispiel 17
Die folgende Lösung mit 100 mg/ml Doxycyclin-Aktivität wurde nach der in Beispiel 16 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Doxycyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von 960 10,93
pg/ing mit 5, % Überschuß)
Magnesiumoxid 1,99
Caprolactam 40,00
809846/06BA
Monothioglycerin 1,00
kons. Salzsäure 3,80
Wasser zu 100 ml
Die Viskosität betrug 19 cts. bei 250C.
BeisOJel 18
Die folgende Lösung mit 200 mg/ml Doxycyclin-Aktivität wurde nach, der im Beispiel 16 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Doxycyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration τοη 960
ug/mg mit 5 % Überschuß)		 21,85
Magne siumoxid 3,99
Caprolactam 60,00
Monothioglycerin 1,00
konz. Salzsäure 7,30
Wasser zu 100 ml
Die Viskosität betrug 41 cts. bei 250C.
Der Ersatz des Mo.nothioglycerins durch 0,30 g Natriumformaldehydsulf oxylat oder Magnesiumformaldehydsulfoxylat führte zu dem obigen Produkt ähnlichen Produkten.
Beispiel 19
g/100 ml
Doxycyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von 960 10,93
pg/mg mit 5 % Überschuß)
Magnesiumoxid 0,67
Magnesiumchlorid-Hexahydrat 6,30
Caprolactam 60,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00
Monothioglycerin 10,00
konz. Salzsäure 1,00
Wasser zu 100 ml
809846/0654
Das Caprolactam und das Polyvinylpyrrolidon wurden in Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf etwa 500C erwärmt und das Monothioglycerin zugesetzt und gelöst. Das Magnesiumchlorid und Magnesiumoxid wurden unter Rühren zugesetzt. Das Doxycyclin wurde langsam unter Rühren zugesetzt, bis sich eine Lösung ergab. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und der pH-Wert wurde mit konzentrierter Salzsäure auf 5,2 eingestellt. Die Lösung wurde dann mit Wasser auf ihr Volumen aufgefüllt.
Die obige Lösung mit 100 mg/ml Doxycyclin-Aktivität hatte eine Viskosität von 94 cts. bei 25r
C.
Beispiel 20
Die folgende Lösung mit 200 mg/ml Doxycyclin-Aktivität wurde nach der in Beispiel 19 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
Doxycyclin (bezogen auf eine Wirkstoffkonzentration von 960 μg/mg mit 5 % Überschuß)
Magne siumoxid
Magnesiumchlorid-Hexahydrat Caprolactam
Polyvinylpyrrolidon, E-17 Monothioglycerin
konz. Salzsäure
Wasser zu
Die Viskosität betrug 1 500 cts. bei 250C.
Beispiel 21
Doxycyclinv(bezogen auf eine Wirkstoffkonzentration von 960 ug/mg mit 5 % Überschuß)
g/100 ml
21,85
1,21 16,17 60,00
5,00 10,00
0,30 100 ml
g/100 ml 10,93
809846/0654
Magne s iumoxi d 0,36
Magnesiumchlorid-Hexahydrat 7,87
Caprolactam 50,00
Propylenglykol 25,00
Monothioglycerin 10,00
Monoäthanolamin 0,90
Wasser zu 100 nil
Das Caproiactam und das Propylenglykol wurden zum Wasser gegeben und gerührt. Dann wurde nach der Arbeitsweise des Beispiels 16 weitergearbeitet, mit der Ausnahme, daß der pH mit Monoäthanolamin eingestellt wurde.
Die obige Lösung mit 100 mg/ml Doxycyclin-Aktivität hatte eine Viskosität von 56 cts. bei 250C
Beispiel 22
ITach der in Beispiel 19 beschriebenen Arbeitsweise wurde die folgende' lösung mit 100 mg/ml Doxycyclin-Aktivität hergestellt.
g/100 ml
Doxycyclin-Hyclaf (bezogen auf
eine Wirkstoffkonzentration von 12,35
850 μg/mg mit 5 % Überschuß)
Magnesiumoxid 1,99
Caprolactam 60,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00
konz. Salzsäure · 2,50
Wasser zu 100 ml
Die Viskosität betrug 55 cts. bei 250C.
Beispiel 23
Hach der im Beispiel 21 beschriebenen Arbeitskreise wurde die folgende Lösung mit 100 mg/ml Doxycyclin-Aktivität hergestellt.
809846/0654
g/100 ml
Doxycyclin-Hyclat (bezogen auf
eine Wirkstoffkonzentration von 12,35
850 μg/mg mit 5 % Überschuß)
Magnesiumoxid 0,39
Magnesiumchlorid-Hexahydrat 7,87
Caprolactam 50,00
Propylenglykol 25,00
Monoäthanolamin 1,60
Wasser zu 100 ml
Die Viskosität betrug 61 cts. bei 250C
Beispiel 24
g/100 ml
Doxycyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von
960 ug/mg mit 5 % Überschuß)		 5,47
Magnesiumoxid 1,00
2-Piperidon . 60,00
Monothioglycerin . 1,00
konz· Salzsäure 1,90
Wasser zu 100 ml
Das 2-Piperidon wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf etwa 500C erwärmt und das Monothioglycerin zugesetzt und unter Rühren gelöst. Das Magnesiumoxid wurde zugesetzt und in der lösung aufgeschlämmt. Das Doxycyclin wurde unter Rühren zugesetzt. Der pH wurde dann durch Zugabe der konzentrierten Salzsäure gesenkt, bis Lösung eintrat, und der pH wurde schließlich auf 5,2 eingestellt. Die Lösung wurde dann mit Wasser auf ihr Volumen aufgefüllt.
Die obige Lösung mit 50 mg/ml Doxycyclin-Aktivität hatte eine Viskosität von 9,5 cts. bei 250O.
Eine der obigen vergleichbare Lösung wurde auch durch Einstellen des pH auf 7,2 hergestellt.
809846/0654
Beispiel 25
Fach der im Beispiel 24 beschriebenen Arbeitsweise wurde die folgende Lösung mit 100 mg/ml Doxycyclin-Aktivität hergestellt.
g/100 ml
Doxycyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von 10,93
960 ug/mg mit 5 % Überschuß)
Magnesiumoxid 1,99
2-Piperidon 40,00
Monothioglycerin 1,00
konz. Salzsäure 3,80
Wasser zu 100 ml
Die Viskosität betrug 8,5 cts. bei 250C
Mit der obigen vergleichbare lösungen wurden auch durch Einstellen des pH auf 4,2 bzw. 3,5 hergestellt.
Beispiel 26
Nach der im Beispiel 24 beschriebenen Arbeitsweise wurde die folgende Lösung mit 200 mg/ml Doxycyclin-Aktivität hergestellt.
g/100 ml
Doxycyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von 21,85
960 pg/mg mit 5 % Überschuß)
Magne s iumoxid 3,99
2-Piperidon 60,00
Monothioglycerin 1,00
konz. Salzsäure 7,30
Wasser zu 100 ml
Die Viskosität betrug 29 cts. bei 250C.
8098A6/06B4
Beispiel 27 g/100 ml
10,93
Doxycyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von
960 μ§/π^ mit 5 % Überschuß)		 0,67
Magnesiumoxid 6,30
Magnesiumchlorid-Hexahydrat 60,00
2-Piperidon 5,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 1,00
Monothioglycerin 1,00
konz. Salzsäure 100 ml
Wasser zu
Das 2-Piperidon und das Polyvinylpyrrolidon wurden in Wasser gelöst. Die lösung wurde auf etwa 500C erwärmt und das Monothioglycerin zugesetzt und gelöst. Das Magnesiumchlorid und Magnesiumoxid wurden unter Rühren zugesetzt. Das Doxycyclin wurde langsam unter Rühren zugefügt, bis Lösung eintrat. Die lösung konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, und der pH wurde mit Salzsäure auf 5,2 eingestellt. Die Lösung wurde dann mit Wasser auf ihr Volumen aufgefüllt.
Die obige Lösung mit 100 mg/ml Doxycyclin-Aktivität hatte eine Viskosität von 72.cts. bei 250C.
Beispiel 28
Die folgende Lösung mit 200 mg/ml Doxycyclin-Aktivität wurde unter Anwendung der im Beispiel 27 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Doxycyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von
960 pg/mg mit 5 % Überschuß) 21,85
Magnesiumoxid 1,21
Magnesiumchlorid-Hexahydrat 16,17
2-Piperidon 60,00
809846/06B4
Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00
Monothioglycerin 1,00
Wasser zu 100 ml
Die Viskosität betrug 780 cts. bei 250C
Beispiel 29
ff/100 ml
Doxycyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von
960 pg/mg mit 5 % Überschuß)		 10,93
Magnesiumoxid 0,36
Magne siumchlorid-Hexahydrat 7,87
2-Piperidon 50,00
Propylenglykol 25,00
Monothioglycerin 1,00
Monoäthanolamin 0,90
Wasser zu 100 ml
Das 2-Piperidon und Propylenglykol wurden in Wasser gelöst. Dann wurde nach der in Beispiel 27 beschriebenen Arbeitsweise fortgefahren, ausgenommen, daß der pH mit Monoäthanolamin eingestellt wurde.
Die obige Lösung mit 100 mg/ml Doxycyclin-Aktivität besaß eine Viskosität von 25 cts. bei 250C.
Beispiel 30
Die folgende Lösung mit 100 mg/ml Doxycyclin-Aktivität wurde unter Anwendung der in Beispiel 27 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Doxycyclin-Hyclat (bezogen auf
eine Wirkstoffkonzentration von
850 μg/mg mit 5 % Überschuß) 12,35
Magnesiumoxid 1,99
2-Piperidon 60,00
809846/06 5 4
Polyvinylpyrrolidon, Z-17 5,00
konz. Salzsäure 2,50
V/asser zu 100 ml
Die Viskosität betrug 27 cts. "bei 25°C.
Beispiel 31
Die folgende lösung mit 100 mg/ml Doxycyclin-Aktivitat wurde unter Anwendung der im Beispiel 29 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Doxycyclin-Hyelat (bezogen auf
eine Wirkstoffkonzentration 12,35
von 850 ug/mg mit 5 % Überschuß)
Magne s iumoxi d 0,39
Magnesiumchlorid-Hexahydrat 7,87
2-Piperidon 50,00
Propylenglykol 25,00
Monoäthanolamin 1,60
Wasser zu · 100 ml
Die Viskosität betrug 59 cts. bei 250C.
Beispiel 32
g/100 ml
Chlortetracyclin-Hydrochlorid
(bezogen auf eine Chlortetra-
cyclin-Hydroehlorid-Konzentra- 55,26
tion von 950 pg/mg mit 5 %
Überschuß)
Calciumchlorid 25,34
Caprolactam 60,00
Monothioglycerin 1,00
2-Aminoäthanol 1,84
Wasser zu 100 ml
8098A6/08B4
Herstellung:
Das Caprolactam wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf etwa 50 C erwärmt, und das Monothioglycerin wurde zugesetzt und unter Rühren gelöst. Dann wurde das Calciumchlorid zugesetzt und gelöst. Das Chlortetraeyclin-Hydrochlorid wurde langsam unter Rühren zugefügt, "bis eine klare Lösung entstand. Die Lösung konnte sich dann auf Raumtemperatur abkühlen, und der pH wurde mit 2-Aminoäthanol auf 9,0 eingestellt. Die Lösung wurde dann mit Wasser auf ihr Volumen aufgefüllt.
Die obige Lösung mit 50 mg/ml Chlortetracyclin-Hydrochlorid-Aktivität hatte eine Viskosität von 13 cts. bei 250C.
Beispiel 33
Die folgende Lösung mit 100 mg/ml Chlortetracyclin-Hydrochlorid-Aktivität wurde unter Anwendung der im Beispiel beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Chlortetracyclin-Hydrochlorid
(bezogen auf eine Chlortetra-
cyclin-Hydrochlorid-Konzentra- 110,52
tion von 950 ug/mg mit 5 %
Überschuß)
Calciumchlorid 50,68
Caprolactam 60,00
Monothioglycerin - 1,00
2-Aminoäthanol 4,44
Wasser zu 100 ml
Die Viskosität bei 250C betrug 47 cts.
Beispiel 34
Die folgende Lösung mit 150 mg/ml Chlortetracyclin-Hydrochlorid-Aktivität wurde unter Anwendung der im Beispiel beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
809846/0654
g/100 ml
Chlortetracyclin-Hydrochlorid
(bezogen auf eine Chlortetra-
cyelin-Hydrochlorid-Konzentra- 165,78
tion von 950 ug/mg mit 5 %
Überschuß)
Calciumchlorid 76,02
Caprolactam 60,00
Monothioglycerin 1,00
2-Aminoäthanol 5,28
Wasser zu 100 ml
Die Viskosität bei 250C betrug 15 cts.
Beispiel 35
Die folgende Lösung mit 100 mg/ml Chlortetracyclin-Hydrochlorid-Aktivität wurde unter Anwendung der im Beispiel beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Chlortetracyclin-Hydrochlorid
(bezogen auf eine "Chlortetra-
cyclin-Hydrο chiorid-Konzentra- 110,52
tion von 950 ug/mg mit 5 %
Überschuß)
Calciumchlorid 50,68
Caprolactam 70,00
Monothioglycerin 1,00
2-Aminoäthanol 4,44
Wasser zu 100 ml
Die Viskostität bei 250C betrug 91 cts.
Beispiel 36
g/100 ml
Chlorte tracyclin-Hydrο chiorid
(bezogen auf eine Chlortetracy- .
clin-Hydrocnlorid-Konzentration * ■>
von 950 μg/mg mit 5 % Überschuß)
Calciumchlorid 50,68
809846/0B54
Caprolactam 60,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00
Monothioglycerin 1,00
2-Aminoäthanol 4,44
Wasser zu 100 ml
Das Caprolactam und das Polyvinylpyrrolidon wurden in Wassergelöst. Dann wurde nach Beispiel 32 gearbeitet.
Die obige Lösung mit 100 mg/ml Chlortetracyclin-Hydrochlorid-Aktivität hatte bei 250C eine Viskosität von 88 cts.
Beispiel 37
g/100 ml
Chlortetracyclin-Hydrochlorid
(bezogen auf eine Chlortetracy- ςι- pfi
clin-Hydrochlorid-Konzentration 00*c
von 950 ug/mg mit 5 % Überschuß)
Calciumchlorid 25,34
2-Piperidon 60,00
Monothioglycerin . 1,OO
2-Aminoäthanol 1,84
Wasser zu * 100 ml
Das 2-Piperidon wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf etwa 500C erwärmt, und das Monothioglycerin wurde zugesetzt und unter Rühren gelöst. Das Calciumchlorid wurde dann hinzugefügt und gelöst. Das Chlortetracyclin-Hydrochlorid wurde langsam unter Rühren zugefügt, bis eine klare Lösung entstand. Die Lösung konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, und der pH wurde mit 2-Aminoäthanol auf 9,0 eingestellt. Die Lösung wurde dann mit Wasser auf ihr Volumen aufgefüllt.
Die obige Lösung mit 50 mg/ml Chlortetracyclin-Hydrochlorid hatte bei 250C eine Viskosität von 10 cts.
809846/065
Beispiel 58
Die folgende Lösung mit 100 mg/ml Chlortetracyclin-Hydrochlorid-Aktivität wurde unter Anwendung der im Beispiel beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Chlortetracyclin-Hydrochlorid
(bezogen auf eine Chlortetracy- no ς?
clin-Hydrochlorid-Konzentration ιν,οά
von 950 ug/mg mit 5 % Überschuß)
Calciumchlorid 50,68
2-Piperidon 60,00
Monothioglycerin 1,00
2-Aminoäthanol 4,44
Wasser zu 100 ml
Die Viskosität betrug bei 250C 33 cts.
Beispiel 59
Die folgende Lösung mit 150 mg/ml Chlortetracyelin-Hydrochlorid-Aktivitat.wurde unter Anwendung der im Beispiel beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Chlortetracyclin-Hydrochlorid
(bezogen auf eine Chlortetracy- 1fit- 7P
clin-Hydrochlorid-Konzentration '°D »'°
von 950 ug/mg mit· 5 % Überschuß)
Calciumchlorid 76,02
2-Piperidon 60,00
Monothioglycerin 1,00
2-Aminoäthanol 5,28
Wasser zu 100 ml
Die Viskosität bei 250C betrug 52 cts.
809846/0654
Beispiel 40
Die folgende Lösung mit 100 mg/ml ChIortetracyclin-Hydrochlorid-Aktivität wurde unter Anwendung der im Beispiel beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
ChIorte tracyclin-Hydrο chlorid
(bezogen auf eine Chlorte tracy elin- no ς? Hydrochlorid-Konzentration von \\υ,οί
950 μg/mg mit 5 % Überschuß)
Calciumchlorid 50,68
2-*Piperidon 70,00
Monothioglycerin 1,00
2-Aminoäthanol 4,44
Wasser zu 100 ml
Die Viskosität bei 250C betrug 47 cts.
Beispiel 41
g/100 ml
Chlortetracyclin-Hydrochlorid
(bezogen auf eine Chlortetracy- no 52
clin-Hydrochlorid-Konzentration >?
von 950 μg/mg mit 5 % Überschuß)
Calciumchlorid 50,68
2-Piperidon 60,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00
Monothioglycerin 1,00
2-Aminoäthanol ' 4,44
Wasser zu 100 ml
Das 2-Piperidon und Polyvinylpyrrolidon wurden in Wasser gelöst. Dann wurde nach Beispiel 37 weitergearbeitet.
Die obige Lösung mit 100 mg/ml Chlortetracyclin-Hydrochlorid-Aktivität hatte eine Viskosität bei 250C von 30 cts. Der Ersatz vdes Monothioglycerins durch 0,20 g Natriumformaldehydsulf oxylat oder Magne siumf ormaldehydsulf oxylat führte zu ähnlichen Produkten.
809846/0654

Claims (1)

D R. A. VAN DERWERTH DR. FRANZ LEDERER REINER F. MEYER DiPL-ING. (1934-1974) DIPL-CHEM. OiPL-iNG. 8000 MÜNCHEN 80 LUC1LE-GRAHN-STRASSE 22 TELEFON: (C83) 472947 TELEX: 524524 LEOER D TELEGR.: LEDERERPATENT
1. März 1978 P.C. (Ph) 5879
PFIZER INC.
East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, USA
Patentansprüche
Stabiles antibiotisches Mittel, das eine wässrige Lösung eines chelierten Tetracycline in Caprolactam oder 2-Piperidon tunfaßt, wobei das Tetracyclin aus der Gruppe Oxytetrae'yclin, Doxycyclin, Chlortetracyclin und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen gewählt ist, und das gegebenenfalls Polyvinylpyrrolidon enthält.
Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wässrige Lösung mit etwa 5 bis 30 Gew./Vol.-% Oxytetracyclin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, etwa 0,8 bis 1,1 Molanteile, bezogen auf das Oxytetracyclin, einer pharmazeutisch annehmbaren Magnesiumverbindung, die in der Lösung löslich ist, und etwa 30 bis 60 Gew./Vol.-% Caprolactam oder 2-Piperidon umfaßt und einen pH-Wert von etwa 7,5 bis 9,5 aufweist.
Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wässrige Lösung von etwa 5 bis 10 Gew./YoI.-% Doxycyclin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes, etwa 1,8 bis 2,2 Molanteile, bezogen auf das Doxycyclin, einer pharmazeutisch annehmbaren Magne-
809846/0654
siumverbindung, die in der Lösung löslich ist, -and etwa 50 bis 70 Gew./Vol.-% Caprolactam oder 2-Piperidon umfaßt und einen pH-V/ert von etwa 3 bis 7,5 aufweist
Mittel nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Magnesiumverbindung Magnesiumoxid ist.
Mittel nach Anspruch 1» dadurch gekennzeichnet, daß es eine wässrige Lösung mit etwa 10 bis 15 Gew./Vol.-% Chlortetracyclin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, von etwa 1,8 bis 2,2 Molanteilen, bezogen auf das Chlortetracyclin, einer pharmazeutisch annehmbaren, in der Lösung löslichen Calciumverbindung und von etwa 60 bis 70 Gew./Vol.-,5 Caprolactam oder 2-Piperidon umfaßt und einen pH-tfert von etwa 8,5 bis 9,5 aufweist.
Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Calciumverbindung Calciumchlorid ist.
Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet', daß das Polyvinylpyrrolidon mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 5 000 bis 100 000 in einer Konzentration von etwa 1 bis 7 % des Gesamtgewichts vorliegt.
809846/0654
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