DE2817335C3 - Stabiles antibiotisches tetracyclinhaltiges Mittel - Google Patents

Stabiles antibiotisches tetracyclinhaltiges Mittel

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DE2817335C3
DE2817335C3 DE2817335A DE2817335A DE2817335C3 DE 2817335 C3 DE2817335 C3 DE 2817335C3 DE 2817335 A DE2817335 A DE 2817335A DE 2817335 A DE2817335 A DE 2817335A DE 2817335 C3 DE2817335 C3 DE 2817335C3
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein stabiles antibiotisches Mittel in Form einer wäßrigen Lösung eines chelierten Tetracyclins aus der Gruppe Oxytetracyclin. Doxycyclin, Chlorietracyclin und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, mit einem Gehalt an Cosolventien und Antioxydantien.
Die US-PS 39 57 980 offenbart wäßrige Injeklionslöeungen von Doxycyclin. die eine wäßrige Lösung von etwa I bis 10 Gewichtsprozent Doxycyclin zusammen mit etwa 3 bis 8 Molanteilen eines Phosphaisalzes aus der Gruppe Phosphorsäure, Natrium- oder Kaliumor-Ihophosphat. -metaphosphat, -pyrophosphat. -tripolyphosphat oder -hexametaphosphat, und etwa 3 bis 8 Molanteilen eines in dem wäßrigen pharmazeutischen Mittel löslichen, pharmazeutisch annehmbaren Magneeiumsalzes darstellen und einen pH-Wert im Bereich Von etwa 1 bis 3,5 aufweisen.
Die US-PS 36 74 859 offenbart wäßrige Lösungen Von Doxycyclin. die von etwa I bis 15% Doxycyclin und Von etwa 5 bis 40 Gewichtsprozent Polyvinylpyrrolidon (nit einem durchschnittlichen Molekulargewicht im Bereich von etwa 10 Oöö bis etwa 60 000 enthalten und einen pH^Wert im Bereich von etwa 5 bis etwa 8 aufweisen.
Die US-PS 29 80 584 offenbart wäßrige parenteral Lösungen von Oxytetraeyclin'Metall'Komplexen mit 25 bis 80% eines Essigsäure-· öder Milchsäurecarboxamids, Wie N.N-Dimelhyla.cetamid und M'(/?-Hydroxyäthyl)lac-Umid bei einem pH von 83 bis 9,5. Konzentrationen von
10 bis 100 mg/ml sind offenbart
Die US-PS 29 90 331 offenbart parenteral? Lösungen von Oxytetracyclin-Hydrochlorid und Tetracyclin-Hydrochlorid mit etwa 50 mg/ml und einem pH-Wert zwischen 5 und 7 sowie einem Gehalt an Magnesiumionen, einem Alkalibisulfit und einem Carbonsäureamid, wie Milchsäurehydroxyäthylamid.
Die US-PS 30 62 717 offenbart wäßrige parenteral Lösungen von Tetracyclin-Calcium-Komplexen mit 35
ίο bis 80% eines Amids der Essigsäure oder Milchsäure, wie N,N-Dimethylacetamid oder N-(/?-Hydroxyäthyl)lactamid, bei einem pH von 7 bis 9,5. Konzentrationen von 10 bis 100 mg/ml sind offenbart.
Die US-PS 35 57 280 offenbart wäßrige Lösungen von Oxytetracyclin mit 1 bis 20% Oxytetracyclin, einer Magnesiumverbindung und Polyvinylpyrrolidon, 7,5 bis 25%, bei einem pH von 8,0 bis 9,5.
Die BE-PS 8 25 656 offenbart wäßrige Lesungen von Oxytetracyclin mit 4 bis 11 % Oxytetracyclin 20 bis 30% eines Polyäthylenglykols, wie Polyäthylenglykol 400, einer Magnesiumverbindung und 0.10 bis 0,35% eines Puffers, wie Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, bei einem pH von 8 bis 9.
Die FR-PS 22 58 187 offenbart wäßrige Lösungen von Oxytetracyclin mit 50 mg/ml Oxytetracyclin, 5 bis 7.49% Polyvinylpyrrolidon und bis zu 245% eines Säureamids mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Dimethylacetamid, bei einem pH von 8 bis 93.
Die US-PS 40 18 889 offenbart Oxytetracyclinlösungen mit etwa 1 bis 40% Oxytetracyclin in einem wäßrigen Träger, der etwa 10 bis 50 Gewichtsprozent 2-PyrroIidon. etwa 0,8 bis 1,3 Molanteile einer in der Lösung löslichen, pharmazeutisch annehmbaren Magnesiumverbindung enthält, v/obei die Lösung einen pH-Wert im Bereich von etwa 73 bis 93 aufweist.
Es sind also bereits eine Reihe von chelierten Tetracyclinpräparaten bekannt, die einen Gehalt an diesen Wirkstoffen neben Wasser als Träger, Magnesiumsalzen. Polyvinylpyrrolidon und anderen Substanzen aufweisen.
Aufgabe der Erfindung ist es, die bestimmten, genannten chelierten Tetracycline in relativ hoher Konzentration in wäßriger, nieder-viskoser Lösung zu halten durch die Mitverwendung bestimmter Cosolven· lien
Wie der umfangreiche, vorstehend abgehandelte Stand der Technik ausweist, sind bereits zahlreiche Versuche gemacht worden. Tetracycline in eine insbesondere für parenteral Applikation geeignete wäßrige Lösung zu bringen. Trotz üieser zahlreichen Versuche gelang es nicht. Tetracycline in höheren Konzentrationen in einer für parenterale Applikation geeigneten wäöngen Lösung stabil zu halten.
Die in der US-PS 36 74 859 offenbarten wäßrigen Lösungen von Doxycyclin enthalten etwa I bis 15% Wirkstoff. Die in der US-PS 29 90 331 offenbarten parenteral^ Lösungen von Oxytetracyclin-Hydrochlorid und Tetracyclin-Hydrochlorid enthalten 50 mg/ml entsprechend 5% Wirkstoffgehalt. Die in der US-PS 30 62 717 offenbarten wäßrigen parenteralen Lösungen von Tetracyclän-Cfllcium-Komplexen enthalten IO bis lOÖ mg/ml entsprechend 1 bis 10% Wirkstoffgehalt. Die in der US-PS 35 57 280 offenbarten wäßrigen Lösungen Von Oxytelracyciin haben 1 bis 20% Wirkstoffgehall.
Die in der BE'PS 8 25 656 offenbarten wäßrigen Lösungen von Oxytetracyclin haben 4 bis 11% Wirkstoffgehalt, Die in der FR-PS 22 58 187 offenbarten Wäßrigen Losungen von Oxytetracyclin enthalten
50mg/mI entsprechend 5% Wirkstoffgehalt. Lediglich die US-PS 40 18 889 gibt Wirkstoffgehalte von 1 bis 40% für wäßrige Oxytetracyclin-Lösungen an, die jedoch einen sehr hohen Gehalt an 2-PyrroIidon enthalten, was mit Hinblick auf die Viskosität dieser Lösungen unerwünscht ist
Erfindungsgemäß wurde nunmehr gefunden, daß es durch die Verwendung von Caprolactam oder 2-Piperidon als Cosolvens gelingt, wäßrige Tetracyclinlösungen herzustellen, die bei niederer Viskosität, wie sie ι ο insbesondere für parenterale Applikation von Vorteil ist, hohe Wirkstoffgehalte von 5 bis 30% aufnehmen.
Dies war äußerst überraschend, insbesondere im Hinblick auf die bereits sehr zahlreichen Versuche, solche Antibiotika in wäßrigen Lösungen zur Verfügung zu steiien.
Gegenstand der Erfindung sind somit stabile flüssige Mittel der eingangs genannten Art, die 30 — 70 Gew./ VoL-% Caprolactam oder2-Piperidon enthalten.
Es ist bekaßi t, daß 2-Piperidon als selektives Lösungmittel zur Herstellung von Polykondensaten und Pharmazeutika verwendet werden kann. Daraus läßt sich jedoch nicht herleiten, daß 2-Piperidon sich insbesonders als Cosolvens eignet für die Herstellung von wäßrigen Lösungen von bestimmten Tetracycline^
Die Literaturstelle FASS 1976,375, welche Achromycin-Präparate offenbart, zeigt, wie schwierig es angesehen wurde, Lösungen von Tetracyclinen zur Verfügung zu stellen. Diese bekannten Präparate sind nämlich Trockenmittel, die erst bei der Anwendung mit Wasser gebrauchsfertig gpmacht werden müssen. In wäßriger Lösung sind sie nur für kurze Zeit stabil. Im Gegensatz dazu liegen die eriindungsgemäßen wäßrigen Lösungen der Antibiotika in gebrauchsfertigen stabilen Lösungen vor, die nach bisheriger Erfahrung mindestens mehr als ein Jahr stabil gelagert werden können.
Ein bevorzugtes, Oxytetracyclin-haltiges Mittel enthält 5 bis 30 Gew/VoI.-% Oxytetracyclin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, etwa 0,8 bis 1,1 Molanteile, bezogen auf das Antibiotikum, einer pharmazeutisch annehmbaren, in der Lösung löslichen Magnesiumverbindung und etwa 30 bis 60 Gew/Vol.-% Caprolactam oder 2-Piperidon und besitzt einen pH von etwa 7,5 bis 9,5.
Ein bevorzugtes, Doxycyclin-haltiges Mittel enthält 5 bis 20 Gew/Vol.-% Doxycyclin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, etwa 1,8 bis 22 Molanteile, bezogen auf das Antibiotikum, einer pharmazeutisch annehmbaren, in der Lösung löslichen Magnesiumverbindung und etwa 50 bis 70 Gew7Vol.-% Caprolactam oder 2-Piperidon und besitzt einen pH-Wert im Bereich von etwa 3,5 bis 7,5.
Ein bevorzugtes. Chlortetracyclin-haltiges Mittel enthält 5 bis 15 Gew/Vol.-% Chlortetracyclin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz da-Von, etwa 1,8 bis 2,2 Molanteile, bezogen auf das Antibiotikum, einer in Lösung löslichen, pharmazeutisch annehmbaren Calciumverbindung und etwa 60 bis 70Gew./Vol % Caprolactam oder 2-Piperidon und besitzt einen pH-Wert im Bereich von etwa 8.5 bis 9,5.
Caprolactam ist auch als Hexahydro-^H^azepin^-on, e-Caprolactam, 2-Oxohexamethylenimiri, 2-K.etohexa' methylenimin und Aminocapronsäurelactam bekannt. Es hai eine orale LD50 von 1,66 g/kg bei Ratten und 590 mg/kg bei intraperitonealer Injektion bei Mäusen.
2-Piperidon ist auch als 5-Aminopentansäurelactam und (5-Valerolactam bekannt. Es hat eine orale LD50 von 6,4 g/kg bei Ratten.
Die Verwendung der obigen Lösungsmittel ermöglicht ein minimales Volumen pro Dosis und aufgrund der geringen Viskosität des erhaltenen Mittels eine ausgezeichnete Eignung zum Spritzen.
Oxytetracyclin ist ein weit verbreitet verwendetes Tetracyclin-Antibiotikum. Es ist insbesondere in der US-PS 25 16 080 beschrieben. Ein bevorzugter Konzentrationsbereich für Oxytetracyclin in den erft/idungsgemäßen Lösungen ist im allgemeinen zwischen etwa 5 und 30 Gew7Vol.-% der Gesamtmenge in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes. Die bevorzugte Form ist die freie Base bei einer besonders bevorzugten Konzentration von etwa 20 bis 30 GewTVoL-%.
Beispiele für geeignete Oxytetracyclin-Säureadditionssalze, die eingesetzt werden können, sind solche pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze wie das Hydrochlorid, Hydrobromid und Sulfat Das bevorzugte Säureadditionssalz jedoch ist Oxytetracyclin- Hydrochlorid.
Magnesiumionen verbinden sich in Lösung mit Oxytetracyclin unter Bildung von Magnesium-Oxytetracyclin-Chelaten. Magnesiumoxid ist eine bequeme und bevorzugte Quelle für Magnesiumionen, aber andere für diesen Zweck brauchbare Magnesiumverbindungen sind z. B. Magnesiumchlorid, Magnesiumacetat, Magnesiumsulfat, Magnesiui sascorbat, Magnesiumlactat und Magnesiumgluconat Das bevorzugte Molverhältnis von Magnesium zu Oxytetracyclin bei diesen Mitteln ist etwa 0,8 bis 1.1.
Caprolactam oder 2-Piperidon liegt als Cosolvens für das Oxytetracyclin-Magnesium-Chelat vor. vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 30 bis 60 Gew./ Vol.-%, wobei die besonders bevorzugte Konzentration zwischen etwa 40 und 50 Gew-/Vol.-% liegt.
Der pH-Wert wird vorzugsweise, wenn nötig, auf 7,5 bis 9.5 eingestellt. Der besonders bevorzugte Bereich ist ein pH von 8,5 bis 9,0. Der pH kann mit organischen Basen, wie Aminoäthanol, Dimethyl, minoäthanol, Dimethylaminusw. eingestellt werden. Von diesen Verbindungen ist Aminoäthanol die bevorzugte Verbindung
Oxytetracyclin ist derzeit für parenterale Verabreichung bei einer Konzentration von 50 mg/ml verfügbar. Somit würde ein Stier von 500 kg 200 ml eines Produktes mit 50 mg/ml an 5 bis 10 verschiedenen Stellen injiziert brauchen, um eine wirksame Dosis zu erhalten. Die erfindungsgemäßen Mittel vermeiden diese Schwierigkeit, da leicht spritzbare hochdosierte Mittel nun möglich sind, z. B. 200 mg/ml.
Doxycyclin ist ein weit verbreitet verwendetes, hochwirksames Tetracyclin-Antibiotikum mit überlegener Halbwertszeit. Es ist insbesondere in der US-PS 32 00 149 unter der chemischen Bezeichnung Λ-6-Desoxy-5-oxytetracyclin beschrieben. Ein bevorzugter Konzentralionsbereich für Doxycyclin in der erfindungsgemäßen Lösung liegt im allgemeinen zwischen etwa 1 und 25 Gewichtsprozent insgesamt in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes. Die bevorzugte Form ist die freie Base, wobei die besonders bevorzugte Konzentration zwischen etwa 5 und 20 GewyVol,-%, insbesondere Zwischen etwa 10 und 20Gew7Vol.'% liegt.
Beispiele für verwendbare geeignete Doxycyclin-Säureadditionssalzesind solche pharmazeutisch annehmba* ren Säureadditionssalze wie das Hydrochlorid, Hydro' bromid und Sulfat. Das bevorzugte Säureadditionssalz jedoch ist Doxycyclin-Mydrochlorid, z. B. in Form von Doxycyelin-Hyclat, das Doxycyclin-Hydrochlorid-He-
miäthanolat-Hemihydrat ist.
Magnesiumionen vereinigen sich mit Doxycyclin in Lösung unter Bildung von Magnesium-Doxycyclin-Chelaten. Magnesiumoxid ist eine bequeme und bevorzugte Quelle für Magnesiumionen, aber andere Magnesiumverbindungen, die für die erfindungsgemäßen Zwecke brauchbar sind, sind beispielsweise Magnesiumchlorid, Magnesiumacetat und Magnesiumsulfat. Das Molverhältnis von Magnesium zu Doxycyclin in diesen Mitteln liegt vorzugsweise zwischen Ί,8 und 2,2.
Caprolactam oder 2-Piperidon liegt als Cosolvens für das Doxycyclin vor, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 50 bis 70 Gew7Vol.-%. Der pH-Wert wird, wenn nötig, vorzugsweise auf 3,5 bis 7,5 eingestellt Er kann mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure eingestellt werden, wie mit Salzsäure, oder mit einer organischen Base, wie mit Monoäthanolamin.
Chlortetracyclin wird als Tetracyclin-artiges Antibiotikum weit verbreitet verwendet. Es ist insbesondere in der US-PS 24 82 055 beschrieben. Ein bevorzugter Konzentrationsbereich für Chlortetracyclin in den erfindungsgemäßen Lösungen liegt im allgemeinen zwischen etwa 5 und 15 Gew7Vol.-% insgesamt in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes. Die bevorzugte Form ist das Säureadditionssalz in der besonders bevorzugten Konzentration zwischen etwa 10 und 15 Gew7Vol.-%.
Beispiele für geeignete Chlortetracyclin-Säureaddilionssalze. die verwendet werden können, sind pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze wie das Hydrochlorid, Hydrobromid und Sulfat. Das bevorzugte Säureadditionssalz jedoch ist Chlortetracyclin-Hydrochlorid.
Calciumionen vereinigen sich mit Chlortetracyclin in Lösung zu Calciumtetracyclinchelaten. Calciumchlorid ist eine bequeme und bevorzugte Quelle für Calciumionen, aber andere für die erfindungsgemäßen Zwecke brauchbare Verbindungen sind beispielsweise Calciumoxid, Calciumacetat und Calciumsulfat. Das Molverhältnis von Calcium zu Chlortetracyclin in diesen Mitteln liegt vorzugsweise zwischen etwa 1,8 und 2,2.
Caprolactam oder 2-Piperidon ist als Cosolvens zugegen, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 60 bis 70 Gew./Vol.-%. Der pH-Wert wird, wenn nötig, vorzugsweise auf pH 8,5 bis 9,5 eingestellt. Der besonders bevorzugte Bereich is» ein pH von 8,5 bis 9,0. Der pH-Wert kann mit einer organischen Base, wie mit Monoäthanolamin, oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie Salzsäure, eingestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Tetracyclin-Antibiotika-Mit-IeI sind über einen weiten Temperaturbereich leicht ipritzbar und zeichnen sich durch gute physikalische und chemische Stabilität aus.
Die Verwendung dieser hochwirksamen Tetracyclin-Antibiotika-Mi'tel ermöglicht eine Herabsetzung der Anzahl der Injektionen, die großen Tieren, wie Stieren, verabreicht werden müssen, um eine wirksame Dosis zu erhalten.
Die Hauptanwendung dieser Mittel ist parenteral, aber die neuen Mittel können auch örtlich oder oral angewandt werden.
Gegebenenfalls kann als weiterer Bestandteil Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht zwischen etwa 5000 und 1000 000 (K-12 bis 30) in diesen Mitteln in einer Konzentration von etwa 1 bis 7 Gewichtsprozent vorhanden sein Das erfindungsgemäß bevorzugte Polyvinylpyrrolidon ist ein solches mit einem durch' schnittlichen Molekulargewicht von etwa 10 000 bis 17 000 (K-Wert=17). Es ist teilweise als Lösungsvermittler zugegen und kann die Gewebeverträglinhkeit verbessern.
ϊ Gegebenenfalls können als Cosolventien Bestandteile wie Propylenglykol, Polyäthylenglykole und Glycerinformal in Konzentrationen bis zu 25 Gew./Vol.-°/o zugegen sein.
Die Stabilität dieser Lösungen für die therapeutische
in Anwendung wird durch die Verwendung von Antioxydantien, wie Natrium- oder Magnesiumformaldehydsulfoxylat und Monothioglycerin in Mengen von etwa 0,01 bis 1,0 Gewichtsprozent weiter erhöht Die erfindungsgemäßen Mittel werden vorzugsweise
ι i durch Mischen des Caprolactams oder 2-Piperidons mit Wasser bei 500C und Zugeben des Antioxydans hergestellt Die Magnesium- oder Calciumverbindung wird dann zugesetzt, und das Antibiotikum wird langsam unter Rühren zugefügt, bis eine klare Lösung entsteht Der pH-Wert wird dann auf den gewünschten Bereich eingestellt Sollen Polyvinylpyrrolidon oder gegebenenfalls Cosolventien umgearbeitet werden, werden sie dem Wasser zum Zeitpunkt des Mischens des Caprolactams oder 2-Piperidons zugesetzt
Beispiel 1
Oxytetracyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von
927 μg/mg mit 5% Oberschuß)
Magnesiumoxid
Caprolactam
Natriumformaldehydsulfoxylat
2-Aminoäthanol
Wasser zu
g/100 ml
5,81
0,46
30,00
1,00
0,08
100 ml
Das Caprolactam wurde in Wasser gelöst Die Lösung wurde auf etwa 50°C erwärmt und das Natriumformaldehydsulfoxylat zugesetzt und unter Rünren gelöst Das Magnesiumoxid wurde dann in der Lösung aufgeschlämmt Das Oxytetracyclin wurde langsam unter Rühren zugesetzt, bis eine klare Lösung entstand. Die Lösung konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, und der pH wurde mit 2-Aminoäthanol auf 8,5 eingestellt Die Lösung wurde dann mit Wasser auf ihr Volumen aufgefüllt Die obige Lösung mit 50 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität hatte eine Viskosität von 4,8 cts. bei 25°C.
Beispiel 2
Unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde die folgende Lösung mit 200 mg/ml Oxytetracyclin hergestellt
Oxytetracyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von
927 μg/mg mit 5% Überschuß)
Magnesiumoxid
Caprolactam
Natriumformaldehydsulfoxylat
2-Aminöäthanöl
Wasser zu
g/100 ml
22,65 1.85
40,00
1,00
0,30
100 mi
Die Viskosität war 18 cts. bei 25° C.
Unter Verwendung von 60 g Caprolactam anstelle von 40 g wurde eine vergleichbare Lösung hergestellt Diese Lösung hatte eine Viskosität von 45 cts. bei 25° C.
Beispiel 3
Unter Anwendung der in Beispiel I beschriebenen Arbeitsweise wurde die folgende Lösung mit 300 mg/ml Oxytelracyclin hergestellt.
g/100 ml
Oxytetracyclin (bezogen auf eine 33,98
Wirkstoffkonzentration von 2.77
927 ng/rhg mil 5% Überschuß) 50,00
Magnesiumoxid 0,45
Ciiprolactam 100 ml
Natriumformaldehydsulfoxylat
Wasser zu
Die Viskosität war IO7cts.bei25°C. g/100 π
Beispiel 4
Oxytetracyclin (bezogen auf eine 11.3
Wirkstoffkonzentration von 0,92
927 μg/mg mit 5% Überschuß) 40,00
Magnesiumoxid 5,00
Caprolactam 1.00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 0.08
Natriumformaldehydsulfoxylat 100 ml
2-Aminoäthanol
Wasser zu
ίο dehydsulfoxylat zugesetzt und unter Rühren gelöst. Das Magnesiumoxid wurde dann in der Lösung aufgeschlämmt. Das Oxytetracyclin-IIydrochlorid wurde langsam unter Rühren zugegeben. Der pll aiieg dann unter Zugabe des Monoälhanolarrtins, bis Lösung eintrat, und der pH wurde schließlich auf 8.5 eingestellt. Die Lösung wurde dann mit Wasser auf ihr Volumen aufgefüllt.
Die obige Lösung mit 200 mg/ml Oxytetracyclin halle eine Viskosität von 37 cts. bei 25°C.
Oxytetracyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von
927 μg/mg mit 5% Überschuß)
Magnesiumoxid
Caprolactam
Polyvinylpyrrolidon, K-17
Natriumformaldehydsulfoxylat
2-Aminoäthanol
Wasser zu
Die Viskosität war 38 cts. bei 25° C Beispiel 6
Oxytetracyclin-Hydrochlorid
(bezogen auf eine Wirkstoffkonzentration von 925 μg/mg
mit 5% Überschuß)
Magnesiumoxid
Caprolactam
Natriumformaldehydsulfoxylat
2-Aminoäthanol
Wasser zu
g/100 ml
22,65 1,85
40,00
5,00
1,00
0,08
100 ml
g/l 00 ml
22,70 1.85
50,00
1,00
6.72
100 ml
45
50
65
Beispiel 7
Oxytetracyclin-Hydrochlorid
(bc7ogen auf eine Wirkstoffkoti7enlration von 925 (ig/mg
mit 5% Überschuß)
Magnesiumoxid
Caprolactam
ri_i... ; ι l:~j L/ ι -j
Γ KJt y ν in j ijs Ji ι lsi lutsi ι* i\-if
Monothioglycerin
2-Aminoäthanol
Wasser zu
25
Das Caprolactam und Polyvinylpyrrolidon wurden in Wasser gelöst. Dann wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise fortgefahren.
Das erhaltene Produkt mit 100 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität hatte eine Viskosität von 27 cts. bei 25°C.
Der Ersatz des Natriumformaldehydsulfoxylats durch 1,0 g Monothioglycerin führte zu einem ähnlichen Produkt.
Beispiel 5
Unter Anwendung der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise wurde die folgende Lösung mit 200 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität hergestellt.
60 g/100 ml
22,70
1.85
40.00
C ΛΛ
1,00
7,87
100 ml
Das Caprolactam und Polyvinylpyrrolidon wurden in Wasser gelöst. Dann wurde nach der Arbeitsweise des Beispiels 6 fortgefahren.
Das erhaltene Produkt mit 200 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität S.itte eine Viskosität von 56. cts. bei 25°C.
Beispiel 8 g/100 η
Oxyletracyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von 5,81
927 μg/mg mit 5% Überschuß) ύ.46
Magnesiumoxid 30,00
2-Piperidon 1,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 0,08
2-Aminoäthanol 100 ml
Wasser zu
Das 2-Piperidon wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf etwa 50° C erwärmt und das Natriumformaidehydsulfoxylat zugesetzt und unter Rühren gelöst. Das Magnesiumoxid wurde dann in der Lösung aufgeschlämmt. Das Oxytetracyclin wurde langsam unter Rühren zugesetzt, bis eine klare Lösung entstand. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und der pH mit 2-Aminoäthanoi auf 83 eingestellt Die Lösung wurde dann mit Wasser auf ihr Volumen aufgefüllt.
Die obige Lösung mit 50 mg/ml OxytetracycIin-KKtivität hatte eine Viskosität von 4,1 cts. bei 25° C
Beispiel 9
Die folgende Lösung mit 200 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität wurde unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 8 hergestellt
Das Caprolactam wurde in Wasser gelost Die Losung wurde auf etwa 50°C erwärmt und das Natriumformal-Oxytetracyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von
927 μg/mg mit 5% Oberschuß)
Magnesiumoxid
2-Piperidon Natriumformaldehydsulfoxylat
2-Aminoäthanol Wasser zu
g/100 ml
22.65
i.85
40,00
1,00
030
100 ml
Die Viskosität betrug 15 cts. bei 25' C.
Der Ersatz des Natriumformaldehydsulfoxylats durch 1.0 g Monothioglycerin führte ?u einem dem obigen Produkt ähnlichen Produkt.
Beispiel 10
Die folgende Läsung mit 300 mg/ml Oxytetracyclin-Akiivität wurde unter Anwendung der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Oxytetracyclin (bc2:ogen auf eine Wirkstoffkonzenlriilion von
927 jig/mg mit 5% Überschuß) 33.98
Magnesiumoxid 2,77
2-Piperidon 50.00
Natriumformaldehydsulfoxylat 1,00
2-Aminoäihnnol 0.45
Wasser zu 100 ml
Die Viskosität betrug 96 cts. bei 25°C. Beispiel Il
Die folgende Lösung mit 200 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität wurde unter Anwendung der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Oxytetracyclin (bezogen auf eine Wirkstoffkonzentration von
927 pg/mg mit 5% Überschuß) 22,65
Magnesiumoxid 1,85
2-'lperidon 50,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 1,00
2-Aminoäthanol 0,45
Wasser zu 100 ml
Polyvinylpyrrolidon, K-17
Natriumformaldehydsulfoxylat
2-Aminoäthanol
Wasser /u
g/100 mi
Die Viskosität beitrug 39 cts. bei 25° C. Der Ersatz durch 0,44 g Magnesiumformaldehydsulfoxylat führte zu einem ähnlichen Produkt.
Beispiel 12
Oxytetracyclin (bezogen auf eine Wirksioffkonzentration von
927 μg'mg mit 5% Überschuß)
Magnesiumoxid
2-Piperidon
Polyvinylpyrrolidon, K-17
Natriumformaldehydsulfoxylat
2-Aminoäthanol
Wasser zu
0,92
40,00
5,00
1,00
0,08
100 ml
Das 2-Piperidon und Polyvinylpyrrolidon wurden in Wasser gelöst Dann wurde nach Beispiel 8 weitergearbeitet.
Das erhaltene Produkt mit 100 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität hatte eine Viskosität von 22 cts. bei 25° C
Beispiel 13
Die folgende Lösung mit 200 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität wurde nach der Arbeitsweise des Beispiels hergestellt
Oxytetracyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von
927 pgrmz mit 5% ÜberschuS)
Magnesiumoxid
2-Piperidon
g/100 ml
22,65
1,85
40,00 5.00
1.00
0.30
100 ml
Die Viskosität betrug 31 cts. bei 25°C.
Der Ersatz des Natriumformaldehydsulfoxylals durch 1,0 g Monothioglycerin führte zu einem ähnlichen Produkt.
Beispiel 14
Oxytetracyclin-Hydrochlorid
(be/ogen auf eine Wirksioffkonzentration von 925 μg/mg
mit 5% Überschuß)
Magnesiumoxid
2-Piperidon
Natriumformaldehydsulfoxylat
2-Aminoäthanol
Wasser zu
g/100 ml
22,70 1,85
50.00
1.00
7.68
100 ml
Das 2-Piperidon wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf etwa 50"C erwärmt und Natriumformaldehydsulfoxylat zugesetzt und unter Rühren gelöst. Das Magnesiumoxid wurde dann in der Lösung aufgeschlämmt. Das Oxytetracyclin-Hydrochlorid wurde langsam unter Rühren zugesetzt. Der pH wurde dann durch Zusatz des Monoäthanolamins erhöht, bis eine Lösung entstand, und der pH wurde schließlich auf 8,5 eingestellt. Die Lösung wurde dann mit Wasser auf ihr Volumen aufgefüllt.
Die obige Lösung mit 200 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität halte eine Viskosität von 32 cts. bei 25°C.
Beispiel 15
g/100 ml
Oxytetracyclin-Hydrochlorid
(bezogen auf eine Wirkstoff-
konzentration von 925 μg/rng
mit 5% Überschuß) 22,70
Magnesiumoxid 1,85
2-Piperidon 40,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 1,00
2-Aminoäthanol 6,72
Wasser zu 100 ml
Das 2-Piperidon und Polyvinylpyrrolidon wurden in Wasser gelöst Dann wurde nach Beispiel 14 weitergearbeitet.
Das erhaltene Produkt mit 200 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität hatte eine Viskosität von 49 cts. bei 25° C
Beispiel 16
Doxycyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von
960 μg/mg mit 5% Überschuß)
Magnesiumoxid
Caprolactam
Monothioglycerin
konz. Salzsäure
Wasser zu
g/100 ml
5.47
1,00
60.00
1,00
1,90
100 ml
Das Caproiactam wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf etwa 500C erwärmt, und das Monothioglycerin wurde zugesetzt und unter Rühren gelöst Das
Magnesiumoxid wurde zugesetzt und in der Lösung aufgeschlämmt. Das Doxycyclin wurde unter Rühren zugesetzt. Der pH wurde dann durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure gesenkt, bis Lösung eintrat, und der pH wurde schließlich auf 5.2 eingestellt. Die Lösung wurde dann mit Wasser auf ihr Volumen aufgefüllt.
Die obige Lösung mit 50 mg/ml Doxycyclin-Aktivitäl hatte eine Viskosität von 17 cts. bei 25° C.
Eine vergleichbare Lösung entstand auch durch Einstellen des pH auf 7,2.
Beispiel 17
Die folgende Lösung mit 100 mg/ml Doxycyclin-Akti- »iläl wurde nach der in Beispiel 16 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
Doxycyclin (bezogen auf eine
Wilffllirin VOtI
g/100 ml
20
♦60 μg/mg mit 5% Überschuß) 10,93
Magnesiumoxid 1,99
Caprolactam 40,00
Monothioglycerin 1,00
konz. Salzsäure 3,80
Wasser zu 100 ml
Die Viskosität betrug 19 cts. bei 25° C. Beispiel 18
Die folgende Lösung mit 200 mg/ml Doxycyclin-Akti-
»Hat wurde nach der im Beispiel 16 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Doxycyclin (bezogen auf eine 21,85
Wirkstoffkonzentration von 3,99
»60 ng/mg mit 5% Überschuß) 60,00
Magnesiumoxid 1,00
Caprolactam 7,30
Monothioglycerin 100 ml
konz. Salzsäure
Wasser zu
35
40
Die Viskosität betrug 41 cts. bei 25° G.
Der Ersatz des Monothioglycerins durch 0,30 g Natriumformaldehydsulfoxylat oder Magnesiumformaldehydsulfoxylat führte zu dem obigen Produkt ähnliehen Produkten.
Beispiel 19 g/100 η
Doxycyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von 1033
960 μg/mg mit 5% Überschuß) 0,67
Magnesiumoxid 6.30
Magnesiumchlorid-Hexahydrat 60,00
Caprolactam 5,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 10,00
Monothioglycerin 1.00
konz. Salzsäure 100 ml
Wasser zu
50
55
60
Das Caprolactam und das Polyvinylpyrrolidon wurden in Wasser gelöst Die Lösung wurde auf etwa 500C erwärmt und das Monothioglycerin zugesetzt und gelöst Das Magnesiumchlorid und Magnesiumoxid wurden unter Rühren zugesetzt Das Doxycyciin wurde langsam unter Rühren zugesetzt, bis sich eine Lösung
65 ergab. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und 'Jer pH Wert wurde mit konzentrierter Salzsäure auf 5,2 eingestellt. Die Lösung wurde dann mit Wasser auf ihr Volumen aufgefüllt.
Die obige Lösung mit 100 mg/ml Doxycyclin-Aktivilät halte eine Viskosität von 94 cts. bei 25"C.
Beispiel 20
Die folgende Lösung mit 200 mg/ml Doxycyclin-Aktivität wurde nach der in Beispiel 19 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Doxycyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von
960 μg/mg mit 5% Überschuß)
Magnesiumoxid
Magnesiumchlorid-Hexahydrat
Caprolactam
Monothioglycerin
konz. Salzsäure
Wasser zu
Die Viskosität betrug 1500 cts. bei 25°C. Beispiel 21
Doxycyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von
960 μg/mg mit 5% Überschuß)
Magnesiumoxid
Magnesiumchlorid-Hexahydrat
Caprolactam
Propylenglykol
Monothioglycerin
Monoäthanolamin
Wasser zu
21.85 1,21
16,17
60,00 5,00
10,00
0,30
100 ml
g/100 ml
10,93
0,36
7,87
50,00
25,00
10,00
0,90
100 ml
Das Caprolactam und das Propylenglykol wurden zum Wasser gegeben und gerührt. Dann wurde nach der Arbeitsweise des Beispiels 16 weitergearbeitet, mit der Ausnahme, daß der pH mit Monoäthanolamin eingestellt wurde.
Die obige Lösung mit 100 mg/ml Doxycyclin-Aktivität hatte eine Viskosität von 56 cts. bei 25° C.
Beispiel 22
Nach der in Beispiel 19 beschriebenen Arbeitsweise wurde die folgende Lösung mit 100 mg/ml Doxycyclin-Aktivität hergestellt.
Doxycyclin-Hyclat (bezogen auf eine Wirkstoffkonzentration von
850 μg/mg mit 5% Überschuß)
Magnesiumoxid
Caprolactam
Polyvinylpyrrolidon, K-17
konz. Salzsäure
Wasser zu
Die Viskosität betrug 55 cts. bei 25° C.
g/100 ml
12,35
139
60,00
5,00
2,50
100 ml
Beispiel 23
Nach der im Beispiel 21 beschriebenen Arbeitsweise wurde die folgende Lösung mit 100 mg/ml DoxycycHn-Aktivität hergestellt
28 17 335 14 konz. Salzsäure 7.30
13 Wasser zu 100 ml
g/100 ml
Duxycyclin-Hyclat (bezogen auf eine Die Viskosität betrug 29 cts. bei 25°C.
Wirkstoffkonzentration von
850 μg/mg mit 5% Überschuß) 12,35 Beispiel 27
Magnesiumoxid 0.39 5 g/100 rr
Magnesiumchlorid-Hexahydrat 7,87 Doxycyclin (bezogen auf eine
Caprolactam 50,00 Wirkstoffkonzentration von
Propylcnglykol 25,00 960 μ§/η^ mit 5% Überschuß) 10.93
Monoälhanolamin 1,60 Magnesiumoxid 0,67
Wasser zu 100 ml IO Magnesiumchlorid-Hexahydrat 6,30
2-Piperidon 60,00
Die Viskosität betrug 61 cts. bei 25°C. Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00
Monothiogiycerin 1,00
Beispiel 24 konz. Salzsäure 1.00
g/100 ml 15 Wasser zu 100 ml
Doxycycliii (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von
§60 ng/mg mit 5% Überschuß)
Magnesiumoxid
2-Piperidon
Monothiogiycerin
konz. Sa'-.säure
Wasser zu
5.47 1,00
60,00 1,00 1,90
100 ml
Das 2-Piperidon wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf etwa 50°C erwärmt und das Monothiogiycerin zugesetzt und unter Rühren gelöst. Das Magnesiumoxid wurde zugesetzt und in der Lösung aufgeschlämmt. Das Doxycyclin wurde unter Rühren zugesetzt. Der pH wurde dann durch Zugabe der konzentrierten Salzsäure gesenkt, bis Lösung eintrat, und der pH wurde schließlich auf 5,2 eingestellt. Die Lösung wurde dann mit Wasser auf ihr Volumen aufgefüllt.
Die obige Lösung mit 50 mg/ml Doxycyclin-Aktivität hatte eine Viskosität von 9,5 cts. bei 25° C.
Eine der obigen vergleichbare Lösung wurde auch durch Einstellen des pH auf 7,2 hergestellt.
Beispiel 25
Nach der im Beispiel 24 beschriebenen Arbeitsweise wurde die folgende Lösung mit 100 mg/ml Doxycyclin-Aktivität hergestellt.
Das 2-Piperidon und das Polyvinylpyrrolidon wurden in Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf etwa 500C erwärmt und das Monothiogiycerin zugesetzt und gelöst. Das Magnesiumchlorid und Magnesiumoxid wurden unter Rühren zugesetzt. Das Doxycyclin wurde langsam unter Rühren zugefügt, bis Lösung eintrat Die Lösung konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, und der pH wurde mit Salzsäure auf 5,2 eingestellt Die Lösung wurde dann mit Wasser auf ihr Volumen aufgefüllt.
Die obige Lösung mit 100 mg/ml Doxycyclin-Aktivitat hatte eine Viskosität von 72 cts. bei 25° C.
Beispiel 28
Die folgende Lösung mit 200 mg/ml Doxycyclin-Aktivität wurde unter Anwendung der im Beispiel 27 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
Doxycyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von
960 μg/mg mit 5% Überschuß)
Magnesiumoxid
2-Piperidon
Monothiogiycerin
konz. Salzsäure
Wasser zu
g/100 ml
10,93 139
40,00 1,00 3,80
100 ml
Doxycyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von
960 μg/mg mit 5% Überschuß)
Magnesiumoxid
2-Fiperidon
Monothiogiycerin
g/100 ml
21,85 339
δ Λ ΛΛ υ,υυ
1,00
Doxycyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von
960 μg/mg mit 5% Überschuß)
Magnesiumoxid
Magnesiumchlorid-Hexahydrat
2-Piperidon
Polyvinylpyrrolidon, K-17
Monothiogiycerin
Wasser zu
Die Viskosität betrug 780 cts. bei 25° C
Beispiel 29
g/100 ml
21,85
Ul
16,17
60,00
5,00
1,00
100 ml
g/lG0 ml
Die Viskosität betrug 8,5 cts. bei 25° C Mit der obigen vergleichbare Lösungen wurden auch durch Einstellen d°s pH auf 4,2 bzw. 3,5 hergestellt.
Beispiel 26
Nach der im Beispiel 24 beschriebenen Arbeitsweise wurde die folgende Lösung mit 200 mg/ml Doxycyclin-Aktivität hergestellt.
Doxycyclin (bezogen auf eine 1033
Wirkstoffkonzentration von 036
960 μg/mg mit 5% Überschuß) 7,87
Magnesiumoxid 50,00
Magnesiumchlorid-Hexahydrat 25,00
2-Piperidon 1,00
Propylenglykol 030
Monothiogiycerin 100 ml
Monoäthanolamin
Wasser zu
Das 2-Piperidon und Propylengiyko! wurden in
Wasser gelöst Dann wurde nach der in Beispiel 27 beschriebenen Arbeitsweise fortgefahren, ausgenommen, daß der pH mit Monoäthanolamin eingestellt wurde.
Die obige Lösung rr.it 100 mg/ml Doxycyciin-Akiivität besaß eine Viskosität von 25 cts. bei 25° C
Beispiel 30
Die folgende Lösung mit 100 mg/ml Doxycyclin-Aktivität wurde unter Anwendung der in Beispie] 27 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
Doxycyclin-Hyclat (bezogen auf eine Wirkstoffkonzentration von
850 μg/mg mit 5% Oberschuß)
Magnesiumoxid
2-Piperidon
Polyvinylpyrrolidon, K-17
konz. Salzsäure
Wasser zu
Die Viskosität betrug 27 cts. bei 25° C.
g/100 ml
12.35 139
60,00 5,00 2,50
100 ml
IO
15
Beispiel 31
Die folgende Lösung mit 100 mg/ml Doxycyclin-Aktivität wurde unter Anwendung der im Beispiel 29 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt
g/lOUml
Doxycyclin-Hyclat (bezogen auf eine 1235
Wirkstoffkonzentration von 0,39
850 μg/mg mit 5% Oberschuß) 7,87
Magnesiumoxid 50,00
Magnesiumchlorid-Hexahydrat 25,00
2-Piperidon 1,60
Propylenglykol 100 ml
Monoäthanolamin
Wasser zu
Die Viskosität betrug 59 cts. bei 25° C.
Beispiel 32
g/t00ml
Chlortetracyciin-Hydrochiorid
(bezogen auf eine Chlortetracyclin-Hydrochlorid-Konzentration von
950 ug/mg mit 5% Oberschuß) 55,26
Calciumchlorid 2534
Caprolactam 60.00
Monothioglycerin 1,00
2-Aminoäthanol 1,84
Wasser zu 100 ml
Herstellung
Das Caprolactam wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf etwa 500C erwärmt, und das Monothioglycerin wurde zugesetzt und unter Rühren gelöst. Dann wurde das Calciumchlorid zugesetzt und gelöst. Das Chlortetracyciin-Hydrochiorid wurde langsam unter Rühren zugefügt, bis eine klare Lösung entstand. Die Lösung konnte sich dann auf Raumtemperatur abkühlen, und der pH wurde mit 2-Aminoäthanol auf 9,0 eingestellt Die Lösung wurde dann mit Wasser auf ihr Volumen aufgefüllt.
Die obige Lösung mit 50 mg/ml Chlortetracyclin^Hy* drochlorid-Aktivität hätte eine Viskosität Von 13 eis, bei 25° C.
Beispiel 33
Die folgende Lösung mit 100 mg/m! Chlorletracyclin-Hydrochlorid-Aktivität wurde unter Anwendung der im Beispiel 32 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
40
45
50
55
60
65 g/100 ml
Chlortetracyclin-Hydrochlorid 110,52
(bezogen auf eine Chlorletracyclin- 50,68
Hydrochlorid-Konzentration von 60,00
950 μg/mg mit 5% Überschuß) 1,00
Calciumchlorid 4,44
Caprolactam 100 ml
Monothioglycerin
2-Aminoäthanol
Wasser zu
Die Viskosität bei 25° C betrug 47 cts.
Beispiel 34
Die folgende Lösung mit 150 mg/ml Chlortetracyclin-Hydrochlorid-Aktivität Avurde unter Anwendung der im Beispiel 32 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt
25
30
35 Chlortetracyclin-Hydrochlorid
(bezogen auf eine Chlortetracyclin-Hydroehlorid-Konzentration von
950 μg/mg mit 5% Oberschuß)
Calciumchlorid
Caprolactam
Monothioglycerin
2-Aminoäthanol
Wasser zj
Die Viskosität bei 25° C betrug 15 cts.
g/100 ml
165,78
76,02
60,00
1,00
5,28
100 ml
Beispiel 35
Die folgende Lösung mit 100 mg/ml Chlortetracyclin-Hydrochlorid-Aktivität wurde unter Anwendung der im Beispiel 32 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt
Chlortetracyclin-Hydrochlorid
(bezogen auf eine Chlortetracyclin-Hydrochlorid-Konzentration von
950 μg/mg mit 5% Überschuß)
Calciumchlorid
Caprolactam
Monothioglycerin
2-Aminoäihanol
Wasser zu
Die Viskosität bei 25°C betrug 91 cts. Beispiel 36
Chlortetracyclin-Hydrochlorid
(bezogen auf eine Chlortetracyclin-Hydrochlorid-Konzentration von
950 μg/mg mit 5% Überschuß)
Calciumchlorid
Caprolactam
Polyvinylpyrrolidon, K-17
Monothioglycerin
2-Aminoäthanol
Wasser zu
g/I00ml
110,52
50,68
70,00
1,00
4,44
100 ml
g/100 ml
110,52
50,68
60,00
5.00
1.00
4.44
100 ml
Das Caproiactam und das Polyvinylpyrrolidon wurden in Wasser gelöst. Dann wurde nach Beispiel gearbeitet.
Die obige Lösung mit 100 mg/ml Chlorletracyclin* Hydrochlorid-Aktivilät hatte bei 250C eine Viskosität von 88 cts.
230 216/463
Beispiel 37
Chlortetracyclin-Hydrochlorid
(bezogen auf eine Chlortetracyclin-Hydrochlorid-Konzentration von
950 μg/mg mit 5% Überschuß)
Calciumchlorid
2-Piperidon
Monothioglycerin
2-AminoäthanoI
Wasser m
g/100 ml
55,26
2534
60,00
1,00
1,84
100 ml
Das 2-Piperidon wurde in Wasser gelost. Die Lösung wurde auf etwa 500C erwärmt, und das Monothioglycerin wurde zugesetzt und unter Rühren gelöst. Das Calciumchlorid wurde dann hinzugefügt und gelöst Das Chlortetracyclin-Hydrochlorid wurde langsam unter Rohren zugefügt, bis eine klare Lösung entstand. Die Lösung konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, und der pH wurde mit 2-AminoäthanoI auf 9,0 eingestellt. Die Lösung wurde dann mit Wasser auf ihr Volumen aufgefüllt
Die obige Lösung mit 50 mg/ml Chlortetracyclin-Hydrochlorid hatte bei 25° C eine Viskosität von 10 cts.
Beispiel 38
Die folgende Lösung mit 100 mg/ml Chlortetracyclin-Hydrochlorid-Aktivität wurde unter Anwendung der im Beispiel 37 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Chlortetracyclin-Hydrochlorid
(be '.ogen auf eine Chlortetracyclin-Hydrochlorid-Konzentration von
950 pg/mg mit 5% Überschuß) 11032
Calciumchlorid 50,68
2-Piperidon 60,00
Monothioglycerin 1.00
2-Aminoäthanol 4,44
Wasser zu 100 ml
Die Viskosität betrug bei 25° C 33 cts. Beispiel 39
Die folgende Lösung mit 150 mg/ml Chlortetracyclin-Hydrochlorid-Aktivität wurde unler Anwendung der im Beispiel 37 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
Chlortetracyclin-Hydrochlorid
(bezogen auf eine Chlortetracyclin· Hydrochlorid-Konzentration von
950 μg/mg mit 5% Überschuß)
g/100 ml
165,78
Calciumchlorid 76,02
2-Piperidon 60,00
Monothioglycerin 1,00
2-Aminoäthanol 5,28
Wasser zu 100 ml
Die Viskosität bei 25° C betrug 52 cts.
Beispiel 40
Die folgende Lösung mit 100 mg/ml Chlortetracyclin-Hydrochiorid-Aktivität wurde unter Anwendung der im Beispiel 37 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt
g/100 ml
Chlortetracyclin-Hydrochlorid
(bezogen auf eine Chlortetracyclin-Hydrochlorid-Korizentration von
950 u.g/mg mit 5% Überschuß) 11032
Calciumchlorid 50,68
2-Piperidon 70.00
Monothioglycerin 1.00
2-Aminoäthanol 4.44
Wasser zu 100 ml
Die Viskosität bei 25° C betrug 47 cts.
Beispiel 41
Chlortetracyclin-Hydrochlorid
(bezogen auf eine Chlorietracyclin-Hydrochlorid-Konzentration von
950 (ig/mg mit 5% Überschuß)
Calciumchlorid
2-Piperidon
Polyvinylpyrrolidon, K-17
Monothioglycerin
2-Aminoäthanol
Wasser /u
g/100 ml
11032
50.68
60.00
5,00
1.00
4,44
100 ml
Das 2-Piperidon und Polyvinylpyrrolidon wurden in Wasser gelöst. Dann wurde nach Beispiel 37 weitergearbeitet.
Die obige Lösung mit 100 mg/ml Chlortetracyclin-Hydrochlorid-Aktivität halte eine Viskosität bei 25°C von 30 cts.
Der Ersatz des Monothioglycerins durch 0,20 g Natriumformaldehydsulfoxylat oder Magnesiumformaldehydsulfoxylat führte zu ähnlichen Produkten.

Claims (4)

Patentansprüche:
1. Stabiles antibiotisches Mittel in Form einer wäßrigen Lösung eines chelierten Tetracyclin aus der Gruppe Oxytetracyclin, Doxycyclin, Chlortetracyclin und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, mit einem Gehalt an Cosolventien und Antioxydantien, dadurch gekennzeichnet, daß es 30 bis 70 GewWol.-% Caprolactam oder2-Piperidon enthält
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 5-30 Gew/Vol.-% Oxytetracycün oder Säureadditionssalz davon, 0,8—1,1 Molanteile bezogen auf das Antibiotikum einer pharmazeutisch annehmbaren, in der Lösung löslichen Magnesiumverbindung und 30—60 Gew-/Vo!.-% Caprolactam oder 2-Piperidon umfaßt und einen pH von etwa 73—9,5 aufweist
3. Mittel nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß es 5— 20 Gew/VoI.-% Doxycyclin oder Säureadditionssalz davon, 1,8—2,2 Molanteile bezogen auf das Antibiotikum einer pharmazeutisch annehmbaren, in der Lösung löslichen Magnesiumverbindung und 50—70Gew7Vol.-% Caprolactam oder 2-Piperidon umfaßt und einen pH von etwa 3,5—73 aufweist
4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 5—15 Gew/Vol.-% Chlortetracyclin oder Säureadditionssalz davon, 1,8—2,2 Molanteile bezogen auf das Antibiotikum einer pharmazeutisch annehmbaren, in der Lösung löslichen Calciumverbindung und 60—70 Gew7Vol.-°/o Caprolactam oder 2 Piperidon umfaßt und einen pH von etwa 8,5 — 93 aufweist
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ZA (1) ZA782400B (de)
ZM (1) ZM3878A1 (de)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4386083A (en) * 1980-04-10 1983-05-31 Walter Hacke Injectable oxytetracycline compositions
US4399127A (en) * 1980-04-10 1983-08-16 Diamond Shamrock Corporation Injectable oxytetracycline compositions
US5589470A (en) * 1990-02-26 1996-12-31 Trustees Of Tufts College Reducing tetracycline resistance in living cells
US4806529A (en) * 1982-11-18 1989-02-21 Trustees Of Tufts College, Tufts University Tetracycline activity enhancement
US5064821A (en) * 1982-11-18 1991-11-12 Trustees Of Tufts College Method and compositions for overcoming tetracycline resistance within living cells
US4769232A (en) * 1984-03-22 1988-09-06 Pfizer Inc. Parenteral formulations of indolmycin
US6756365B2 (en) * 1991-11-06 2004-06-29 Trustees Of Tufts College Reducing tetracycline resistance in living cells
EP0621033A1 (de) * 1993-04-20 1994-10-26 Nostras S.A. Oxytetracycline und Glycofurol enthaltendes antibiotisches Präparat
US6500812B2 (en) 1999-09-14 2002-12-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
US6849615B2 (en) 1999-09-14 2005-02-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
EP1666453A1 (de) 1999-09-14 2006-06-07 Trustees Of Tufts College Verfahren zur Herstellung von substituierten Tetracyclinen mit Hilfe von auf Übergangsmetalle basierten ChemienT
WO2001052858A1 (en) * 2000-01-24 2001-07-26 Trustees Of Tufts College Tetracycline compounds for treatment of cryptosporidium parvum related disorders
US6818634B2 (en) * 2000-03-31 2004-11-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline compounds
EP1286954B1 (de) * 2000-05-15 2004-04-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-substituierte kondensierte ring-tetrazyclin- verbindungen
US20040224927A1 (en) * 2000-06-16 2004-11-11 Trustees Of Tufts College 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020128238A1 (en) 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US7094806B2 (en) * 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
US20050143353A1 (en) * 2000-07-07 2005-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-Substituted methacycline compounds
CN100473644C (zh) 2000-07-07 2009-04-01 塔夫茨大学信托人 9-取代的二甲胺四环素化合物
EP1303479B1 (de) 2000-07-07 2011-04-06 Trustees Of Tufts College 7-, 8- und 9-substitutierte tetracyclinverbindungen
CN102336679A (zh) 2000-07-07 2012-02-01 塔夫茨大学信托人 7-取代的四环素化合物
WO2002004405A2 (en) 2000-07-07 2002-01-17 Trustees Of Tufts College 13-substituted methacycline compounds
AU2002250331A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
JP2005506291A (ja) 2001-03-13 2005-03-03 パラテック ファーマシューティカルズ, インク. 7,9−置換テトラサイクリン化合物
US7553828B2 (en) * 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
WO2002072031A2 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents
EP1379255A2 (de) 2001-03-14 2004-01-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituierte tetracyclin-verbindungen als antimykotische mittel
US8088820B2 (en) * 2001-04-24 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
CA2444899C (en) 2001-04-24 2011-06-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
EP2995610A1 (de) 2002-01-08 2016-03-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino-tetracyclin-verbindungen
EP2311451A1 (de) 2002-03-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Aminomethyl-substituierte Tetracyclin-Verbindungen
IL164180A0 (en) 2002-03-21 2005-12-18 Paratek Pharm Innc Substituted tetracycline compounds
CA2492273C (en) 2002-07-12 2013-02-05 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 3, 10, and 12a substituted tetracycline compounds
EP2277504A1 (de) 2002-10-24 2011-01-26 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituierte Tetracyclin-Verbindungen zur Behandlung von Malaria
EA201001081A1 (ru) 2003-07-09 2011-02-28 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Соединения тетрациклина, фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта
EP2292590A3 (de) 2003-07-09 2012-05-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs aus 9-Aminomethyl-Tetracyclinverbindungen
CN1893956A (zh) * 2003-07-25 2007-01-10 沃纳奇尔科特公司 多西环素金属络合物固体剂型
JP5010284B2 (ja) * 2004-01-15 2012-08-29 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド テトラサイクリン化合物の芳香族a環誘導体
TWI261038B (en) * 2004-08-11 2006-09-01 Bo-Cheng Chen Bicycle gear-shifting handgrip
EP2284156A3 (de) 2004-10-25 2011-09-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituierte Tetracyclin-Verbindungen
EP2301912A3 (de) 2004-10-25 2012-07-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-Aminotetracycline und Verfahren zu ihrer Verwendung
JP2008530023A (ja) 2005-02-04 2008-08-07 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド テトラサイクリン化合物の11a,12−誘導体
US7919483B2 (en) * 2005-06-24 2011-04-05 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne
US20080242642A1 (en) 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US8722650B1 (en) 2005-06-24 2014-05-13 Medicis Pharmaceutical Corporation Extended-release minocycline dosage forms
US7541347B2 (en) * 2007-04-02 2009-06-02 Medicis Pharmaceutical Coropration Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US20080241235A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US8252776B2 (en) 2007-04-02 2012-08-28 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US7544373B2 (en) * 2007-04-02 2009-06-09 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
EP1991236A2 (de) 2006-01-24 2008-11-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur erhöhung der oralen bioverfügbarkeit von tetracyclinen
US20070244335A1 (en) * 2006-04-17 2007-10-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Isolation of tetracycline derivatives
EP2857386B1 (de) * 2006-04-24 2017-02-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Kristalline Tigecylinformen und Verfahren zur Herstellung davon
US8198470B2 (en) * 2006-04-24 2012-06-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form II of tigecycline and processes for preparation thereof
EP2431469A3 (de) * 2006-05-15 2012-05-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur Regelung der Genexpression oder von Genprodukten mit substituierten Tetracyclinverbindungen
ES2315123B1 (es) * 2006-09-25 2009-12-30 Divasa-Farmavic, S.A. Composiciones farmaceuticas estables de tetraciclinas en solucion, procedimiento para su obtencion y sus usos.
WO2008045507A2 (en) 2006-10-11 2008-04-17 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of bacillus anthracis infections
EP2452935A3 (de) 2006-12-21 2012-08-29 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyxlin-Derivate zur Behandlung bakterieller, viraler und parasitärer Infektionen
CA2892739A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of inflammatory skin disorders
JP5395052B2 (ja) * 2007-03-23 2014-01-22 モレキュラー リサーチ センター インコーポレイテッド 炎症を処置するための組成物および方法
AU2012230089B2 (en) * 2007-03-23 2013-11-21 Molecular Research Center, Inc. Anti-inflammatory compositions comprising tetracyclines and use thereof in therapy
US20080241197A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline dosage forms for the treatment of acne
EP2144614A1 (de) 2007-04-12 2010-01-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur behandlung von spinaler muskelatrophie mittels tetracyclinverbindungen
AU2008246119A1 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for synthesizing and purifying aminoalkyl tetracycline compounds
BRPI0823405A2 (pt) 2007-07-06 2012-12-25 Paratek Pharm Innc mÉtodos para sintetizar compostos de tetraciclina substituÍda
WO2009111064A2 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Minocycline compounds and methods of use thereof
PT2271348T (pt) 2008-03-28 2018-04-16 Paratek Pharm Innc Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina
CA2721399A1 (en) * 2008-04-14 2009-10-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
TW202332671A (zh) 2008-05-23 2023-08-16 美商Prtk Spv2公司 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體
WO2010017310A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof
EA201170425A1 (ru) * 2008-09-19 2011-10-31 Паратек Фармасьютикалс, Инк. Тетрациклиновые соединения для лечения ревматоидного артрита и связанные с ними способы лечения
AU2010233089B2 (en) 2009-04-10 2016-05-26 Tufts Medical Center, Inc. Par-1 activation by metalloproteinase-1 (MMP-1)
EP3574908B8 (de) 2011-05-12 2024-09-11 Almirall LLC Pharmazeutische zubereiting für orale verabreichung mit kristallinen salzen von (4s, 4as, 5ar, 12as)-4-dimethylamino-3,10,12,12a-tetrahydroxy-7-[(methoxy(methyl)amino)-methyl]-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-naphthacen-2-carbonsäureamid
US9561241B1 (en) 2011-06-28 2017-02-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Gastroretentive dosage forms for minocycline
ES2611185T3 (es) * 2013-05-20 2017-05-05 Fundación Comunidad Valenciana Centro De Investigación Principe Felipe Conjugados polímero-fármaco para el tratamiento de la amiloidosis
JP6793715B2 (ja) 2015-03-23 2020-12-02 バイオファーミクス・インコーポレイテッドBioPharmX, Inc. テトラサイクリンの皮膚用医薬組成物
EP3534908A4 (de) 2016-11-01 2020-05-27 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl-minocyclin-verbindungen und verwendung davon in der behandlung von ambulant erworbener bakterieller pneumonie (cabp)
JP2020527607A (ja) 2017-07-21 2020-09-10 アルミラール・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーAlmirall, Llc 非炎症性病変の処置
CN113655052B (zh) * 2021-08-03 2023-12-12 哈尔滨工程大学 基于高活性MgO对四环素类抗生素可视化检测的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1913323A (en) * 1931-02-28 1933-06-06 Hoffmann La Roche Stable concentrated solution for therapeutic purposes
DE647766C (de) * 1931-03-01 1937-07-12 Hoffmanni La Roche & Co Akt Ge Verfahren zur Darstellung haltbarer, konzentrierter, waessriger Loesungen der Cinchonaalkaloide
GB381012A (en) * 1931-12-04 1932-09-29 Andrew Home Morton Process for the manufacture of stable concentrated solutions for therapeutic use
DE662812C (de) * 1931-12-08 1938-07-22 Hoffmanni La Roche & Co Akt Ge Verfahren zur Herstellung haltbarer, waessriger Arzneimittelloesungen
DE673500C (de) * 1933-01-15 1939-03-23 Hoffmann La Roche & Co Akt Ges Verfahren zur Herstellung von haltbaren Loesungen schwer loeslicher Arzneimittel
GB1019164A (en) * 1963-01-30 1966-02-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Hemostatic preparation for injection and process for the production thereof
DK129969B (da) * 1973-01-11 1974-12-09 Rosco Ak Fremgangsmåde til fremstilling af en klar, stabil, i det væsentlige vandig opløsning af oxytetracyclin.
GB1508601A (en) * 1974-01-19 1978-04-26 Norbrook Labor Ltd Oxytetracycline solution
US4018889A (en) * 1976-01-02 1977-04-19 Pfizer Inc. Oxytetracycline compositions

Also Published As

Publication number Publication date
DE2817335B2 (de) 1981-06-11
IT7822720A0 (it) 1978-04-26
EG14348A (en) 1984-09-30
IE47049B1 (en) 1983-12-14
AR217844A1 (es) 1980-04-30
GR70062B (de) 1982-07-26
FR2388561A1 (fr) 1978-11-24
PT67895A (en) 1978-05-01
CH630260A5 (fr) 1982-06-15
ES468749A1 (es) 1979-01-01
DD135445A5 (de) 1979-05-09
ZA782400B (en) 1979-04-25
JPS53136514A (en) 1978-11-29
PL206050A1 (pl) 1979-03-26
SE7801816L (sv) 1978-10-28
OA05949A (fr) 1981-06-30
US4126680A (en) 1978-11-21
ZM3878A1 (en) 1978-11-21
AT360148B (de) 1980-12-29
BG47943A3 (en) 1990-10-15
CS199527B2 (en) 1980-07-31
CA1100875A (en) 1981-05-12
LU79547A1 (fr) 1979-11-07
PH12962A (en) 1979-10-19
RO75099A (ro) 1980-12-30
NO781457L (no) 1978-10-30
NZ187046A (en) 1980-03-05
YU87178A (en) 1984-04-30
DK182578A (da) 1978-10-28
NO148280C (no) 1983-09-21
NL7804455A (nl) 1978-10-31
PL110459B1 (en) 1980-07-31
IL54581A0 (en) 1978-07-31
IE780828L (en) 1978-10-27
FR2388561B1 (de) 1980-07-18
IT1094557B (it) 1985-08-02
PT67895B (en) 1979-11-14
DK155977B (da) 1989-06-12
HU179050B (en) 1982-08-28
DE2817335A1 (de) 1978-11-16
NO148280B (no) 1983-06-06
GB1563478A (en) 1980-03-26
RO77953A (ro) 1981-12-25
DK155977C (da) 1989-10-30
FI781300A (fi) 1978-10-28
MX6087E (es) 1984-11-08
AU503139B1 (en) 1979-08-23
IN148197B (de) 1980-11-29
JPS5632290B2 (de) 1981-07-27
ATA300478A (de) 1980-05-15
SE443507B (sv) 1986-03-03
BE866419A (fr) 1978-10-26

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