DE3337304A1

DE3337304A1 - Injektionsloesung und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE3337304A1
Application number: DE19833337304
Authority: DE
Inventors: Ludwig H. Dr. 1190 Wien Schlager
Original assignee: Gerot Pharmazeutika GmbH
Current assignee: Gerot Pharmazeutika GmbH
Priority date: 1982-10-27
Filing date: 1983-10-13
Publication date: 1984-05-03
Also published as: CH657525A5; FR2535205A1; ATA392982A; FR2535205B1; LU85040A1; NL8303549A; AT376879B; BE898082A

Description

GEROT-PHARMAZEUTIKA GESELLSCHAFT M.B.H., WIEN (ÖSTERREICH) Injektionslösung und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft eine wässerige Injektionslösung, welche sowohl antirheumatische Wirkstoffe als auch Vitamin B₁₂ enthält, und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Antirheumatische Wirkstoffe, wie z.B. Pyrazolidin-, Salicylamid- und Corticosteroid-Derivate, sind schwer wasserlöslich. Um das Injektionsvolumen möglichst gering zu halten, ist aber eine relativ hohe Wirkstoffkonzentration und damit gute Löslichkeit erforderlich, welche ohne Zusatz von Lösungs-. Vermittlern nur im alkalischen Medium erreicht wird.

Das Vitamin B₁₂, welches in antirheumatischen Injektionspräparaten zur Verstärkung der antineuralgischen und analgetischen Wirkung eingesetzt wird, ist jedoch im alkalischen Milieu unbeständig. Wie aus der Literatur bekannt ist, liegt das Stabilitätsoptimum der Cobalamine im schwach sauren Bereich.

Wegen der divergierenden pH-Erfordernisse der Antirheumatika einerseits und der Cobalamine andererseits war es bisher üblich, die beiden Wirkstofflösungen voneinander getrennt entweder in zwei Ampullen oder in zwei hintereinander angeordneten Kammern einer Fertigspritze anzubieten.

Die Verwendung zweier Ampullen pro Injektion ist jedoch für den behandelnden Arzt umständlicher und erfordert größere Verpackungen, der Einsatz der Doppelkammerspritze bedingt einen mit entsprechenden Mehrkosten verbundenen technischen Aufwand.

Auch die bereits praktizierte Möglichkeit, das Vitamin B₁ j in schwach alkalischer Lösung in überhöhter Dosis einzu-

setzen _r ist durch den relativ hohen Preis der Cobalamine kalkulatorisch benachteiligt.

Man kann zwar die ansonsten nur bei pH 4 bis 6 beständigen Cyanocobalaminlösungen sogar noch bei pH 7,0 bis 7,5 durch Taurinzusatz stabilisieren (JP-Abstr- 56-7538 (A)) und kennt auch eine Reihe anderer Stabilisatoren für Cobalamine (referiert in der US-PS 4 337 246, vgl. GB-PS 1 076 670), doch sind diese nicht gleichzeitig als Lösungsvermittler für Antirheumatika geeignet=

Die bekannte Verwendung von Vitamin B.--Zubereitungen bei Hautverletzungen (GB-PS 1 264 509) und Gelenksentzündung (EP 55 118) erfolgt jeweils in Kombination mit anderen Wirkstoffen als Antirheumatika.

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Antirheumatika und Glucosamin.HCl (DE-OS 21 03 3 87) dient das Glucosaminsalz beschreibungsgemäß als potenzierender Wirkstoff und nicht als Lösungsvermittlerο

N-Methylglucamin, das sich von Glucosamin durch seine 1-Amino-1-desoxy-Struktur grundlegend unterscheidet, ist zwar als Lösungsvermittler bekannt, aber z.B. für kernhalogenierte Salicylanilide gegen Darmparasiten (AU-PS 485 607).

Auch N-Methylpyrrolidon ist bereits als Lösungsvermittler für therapeutisch wirksame Stoffe beschrieben (DE-AS 10 53 736). Den Beispielen dieser DE-AS ist jedoch außer ²^ Cortison kein antirheumatischer Wirkstoff und vor allem kein Cobalamingehalt zu entnehmen. Obwohl N-Methylpyrrolidon nur sehr geringe Toxizität aufweise (LD 50 ~7 ml/kg Ratte, oral) ist bisher kein Injektionspräparat mit diesem Hilfsstoff in der Humanmedizin in Verwendung.

Da es verschiedene Hinweise darauf gibt, daß Cobalamine in Anwesenheit anderer Wirk- oder Hilfsstoffe in Lösung instabil sind (Chem.Abstr. 6J_, 7273 b; 6J3, 99367 j; Ammon, . Dirscherl "Fermente, Hormone, Vitamine" Bd. III/2, Seiten 151/152, Verlag Thieme 1975)), war nach dem Stand der Technik nicht vorherzusehen, ob und mit welchen Lösungsvermittlern beständige Lösungen erhalten werden.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man besonders gut intramuskulär verträgliche wässerige Lösungen der übli-'" chen antirheumatischen Wirkstoffe bzw. deren Mischungen herstellen kann, in welchen das Vitamin B₁₂ stabil ist und daher keine Überdosierung erfordert, wenn man unter Zusatz von Lösungsvermittlern einen pH-Wert von 5 bis 8 einstellt.

Wird z.B. eine Mischung therapeutisch angewandter Mengen von Ketophenylbutazon, Salicylamid-O-essigsäure und Dexamethason nur durch Zusatz von NaOH in Wasser gelöst, dann ist zur vollständigen Auflösung ein pH-Wert von mindestens 8 erforderlich, und ein Zusatz von Vitamin B- zeigt in dieser Lösung nur geringe Haltbarkeit. Ersetzt man dagegen einen Teil des verwendeten NaOH durch N-Methylglucamin, dann erhält man eine klare Lösung schon bei einem pH-Wert unter 8, zugesetztes Cyanocobalamin erweist sich darin als gut haltbar und die Verträglichkeit bei intramuskulärer Injektion wird verbessert.

Verwendet man anstelle von N-Methylglucamin ein Amid, wie N-Methylpyrrolidon, als Lösungsvermittler, dann wird eine klare Lösung sogar schon bei einem pH-Wert von 5 erreicht, also beim Stabilitätsoptimum von Vitamin B₁₂.

Die gemäß vorliegender Erfindung herstellbaren wässerigen Injektionslösungen der antirheumatischen Wirkstoffe mit einem Gehalt an Vitamin B₁₂ können steril filtriert und

unter sterilen Bedingungen gegebenenfalls in einer Stickstoff-Atmosphäre entweder in Fertigspritzen oder in Durchstichflaschen abgefüllt werden. Beide Anwendungsformen bieten den Vorteil der einfachen Handhabung bei geringem Packungsvolumen und guter Beständigkeit des Vitaminzusatzes. Zur Erleichterung für den Patienten können solche Lösungen auch ein Lokalanästhetikum, wie z.B. Lidocain, enthalten.

Bei der vergleichsweisen Prüfung der lokalen Verträglichkeit von intramuskulären Injektionen nach G. Kienel (Arzneimittelforschung 2J3, 263 (1973)) erwiesen sich die in den nachstehenden Beispielen beschriebenen Lösungen als besser verträglich als zwei am Markt befindliche Injektionspräparate der gleichen Indikation* Während letztere Schädigungsgrade von 75 bis 78 zeigten, ergaben sich bei

Lösung gemäß Beispiel 1 Schädigungsgrad 7 0

Lösung gemäß Beispiel 2 Schädigungsgrad 40.

Die Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, aber nicht darauf beschränken.

Beispiel 1;

"""

Eine Mischung von 15g Ketophenylbutazon, 5 g Natriumsalz der Salicylamid-O-essigsäure, 4 g N-Methylglucamin, 167 mg Lidocain und 117 mg Dexamethason wird in 40 ml Aqua bidest. aufgeschlämmt und unter Durchleiten von Stickstoff gerührt, während man eine Lösung von 1,0494 g NaOH p.a. in 30 ml

²^ Aqua bidest. zutropft. Die erhaltene klare Lösung hat einen pH-Wert von 7,67. Man löst darin 83,3 mg Cyanocobalamin und füllt mit Aqua bidest. auf 100 ml auf. Die Lösung wird steril filtriert und unter sterilen Bedingungen und Begasung mit Stickstoff in 3 ml-Fertigspritzen abgefüllt. Jode Fertigspritze enthält dann:

450 mg Ketophenylbutazon
150 mg Salicylamid-O-essigsäure-Na 5 mg Lidocain-Base
3,5 mg Dexamethason
31,5 mg NaOH p.a.

120 mg N-Methylglucamin
2500 μg Cyanocobalamin

Beispiel 2;
•Eine Mischung von 15g Ketophenylbutazon, 5 g Natriumsalz der Salicylamid-O-essigsäure, 167 mg Lidocain und 117 mg Dexamethason wird in 53,3 ml N-Methylpyrrolidon und 17 ml aqua bidest. unter Kühlen auf 15⁰C und Durchleiten von Stickstoff gerührt, während man eine Lösung von 1,667 g NaOH p.a. in 5 ml Aqua bidest. zutropft. Zu der so hergestellten klaren Lösung gibt man noch 83,3 mg Cyanocobalamin und füllt mit Aqua bidest. auf 100 ml auf. Die mit einem pH-Wert von 5,95 erhaltene Lösung wird gemäß Beispiel 1 steril abgefüllt.

Claims

39 261 u/wa

GEROT PHARMAZEUTIKA GESELLSCHAFT MLB.Η., WIEN (ÖSTERREICH) Injektionslösung und Verfahren zu deren Herstellung

Patentansprüche :

1J Verfahren zur Herstellung einer stabilen und bei intramuskulärer Applikation besonders verträglichen wässerigen Injektionslösung mit einem Gehalt an antirheumatischen Wirkstoffen und einem Cobalamin sowie gewünschtenfalls einem Lokalanästhetikum„ dadurch gekennzeichnet, daß man in Anwesenheit von Losungsvermittlern einen pH-Wert zwischen 5 und 8 einstellt»
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsvermittler N-Methy!pyrrolidon einsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Methylglucamin einsetzt.
4. Wässerige Injektionslösung, die antirheumatische Wirkstoffe und ein Cobalamin sowie gewünschtenfalls ein Lokalanästhetikum enthält und bei intramuskulärer Applikation besonders verträglich ist, dadurch gekennzeichnet, daß ihr pH-Wert zxtfischen 5 und 8 beträgt und sie einen Lösungs-Vermittler enthält.