NL8303549A - Injectieoplossing en werkwijze voor het bereiden daarvan. - Google Patents

Description

' Γ "" ~ ’ V.Ο.5151

Injectieoplosslng en werkwijze voor het bereiden daarvan.

De uitvinding betreft een waterige injectieoplossing, die zowel anti-reumatisch actieve stoffen als vitamine B-12 bevat en een werkwijze voor het bereiden daarvan.

Anti-reumatisch actieve stoffen, zoals pyrazolidine-, salicylamide-5 en corticosteroide-derivaten, zijn slecht in water oplosbaar. Om het injectievolume zo gering mogelijk te houden, is echter een betrekkelijk hoge concentratie aan actieve stof en daarmede een goede oplosbaarheid nodig, die zonder een toeslag van oploshulpmiddelen slechts in een alkalisch medium kan worden bereikt.

10 Vitamine B-12, dat in antireumatische injectiepreparaten ter ver sterking van de anti-neuralgische en analgetische activiteit wordt toege-past, is echter in een alkalisch milieu instabiel. Zoals uit de literatuur békend is, ligt het stabiliteitsoptimum van de cobalaminen in een zwak zuur milieu.

15 Wegens de uiteenlopende pH-eisen van de anti-reumatica enerzijds en de cobalaminen anderzijds was het tot dusver gebruikelijk, de beide oplossingen van de actieve stoffen van elkander gescheiden, hetzij in twee ampullen of in twee achter elkaar aangebrachte kamers van een gebruiksklare injectiespuit aan te bieden.

20 De toepassing van twee ampullen per injectie is echter voor de be handelende arts omslachtig en vereist vrij grote verpakkingen; de toepassing van dubbelkamerinjectiespuiten gaat gepaard met vrij hoge kosten.

Ook de reeds toegepaste mogelijkheid, het vitamine B-12 in zwak alkalische oplossing in een overdosis toe te passen is door de betrekke-25 lijk hoge prijs van cobalamineieconomisch ongunstig.

Men kan wel de anders slechts bij pH 4-6 stabiele cyanocobalamine-oplossingen zelfs nog bij een pH van 7,0-7,5 door een taurinetoeslag stabiliseren (JP-Abstr. 56-7538 (A)) en kent ook een reeks andere stabilisatoren voor cobalaminen(zie Amerikaans octrooischrift 4.337.246 en 30 Brits octrooischrift 1.076.670), maar deze zijn niet gelijktijdig als oploshulpmiddelen voor anti-reumatica geschikt.

De bekende toepassing van vitamine B-12 preparaten bij huidbe-schadigingen (Brits octrooischrift 1.264.509) en gewrichtsontsteking (Europees octrooischrift 55.118) vindt telkens in combinatie met andere 35 actieve stoffen dan anti-reumatica plaats.

9303549 -2-

Bij een gelijktijdige toediening van anti-reumatica en glucosamine.HC1 (Duits Offenlegungsschrift 2.103.387) dient de toevoeging van het glucosaminezout als potentiërende actieve stof en niet als oploshulpmiddel .

5 N-Methylglucamine, dat van glucosamine door zijn 1 -amino-l-desoxy- structuur fundamenteel verschilt, is wel als oploshulpmiddel bekend, maar bijvoorbeeld alleen voor in de kern gehalogeneerde salicylaniliden tegen darmparasieten (Australisch octrooischrift 485.607).

Ook N-methylpyrrolidon is eerder als oploshulpmiddel voor thera-10 peutisch actieve stoffen beschreven (Duits Auslegeschrift 1.053.736), maar uit de voorbeelden van dit Auslegeschrift kan behalve cortison geen anti-reumatisch actieve stof en vooral geen aanwezigheid van cobalamine worden gelezen. Hoewel N-methylpyrrolidon slechts zeer weinig giftig is (LD 05 circa 7 cm/kg rat, oraal), is tot dusver geen injectiepreparaat 15 met deze hulpstof in de humane therapie toegepast.

Omdat er verschillende aanwijzingen zijn, dat cobalaminsibij aanwezigheid van andere actieve of hulpstoffen in oplossing instabiel zijn (Chem.Abstr. 61_, 7273 b; 69_, 99367 j; Ammon, Discherl:"Fermente, Hormone, Vitamine" deel III/2, blz. 151/152, Verlag Thieme 1975) , was 20 volgens de stand der techniek niet te voorzien, of en met welke oploshulpmiddelen stabiele oplossingen zouden kunnen worden verkregen.

Er werd nu verrassenderwijze gevonden, dat men bijzonder goed in-tramusculair verdraagbare waterige oplossingen van de gebruikelijke anti-reumatisch actieve stoffen, respectievelijk hun mengsels kan bereiden, 25 waarin het vitamine B-12 stabiel is en dus geen overdosering vordert, wanneer men onder een toeslag van oploshulpmiddelen een pH-waarde van 5-8 instelt.

Wordt biivoorbeeld een mengsel van therapeutisch toe te passen hoeveelheden ketofenylbutazon, salicylamide-O-azljnzuur en dexamethason 30 slechts door een toevoeging van natronloog in water opgelost, dan is voor een volledig in oplossing gaan een pH van ten minste 8 nodig, en een toeslag van vitamine B-12 vertoont in deze oplossing slechts een geringe houdbaarheid. Vervangt men daarentegen een deel van de gebruikte natronloog door N-methylglucamine, dan verkrijgt men een heldere oplos-35 sing reeds bij een pH beneden 8, toegevoegd cyanocabalamine blijkt hierin goed houdbaar en de verdraagbaarheid bij intramusculaire injectie wordt duidelijk verbeterd. * 8303549 -3-

Gebruikt men in plaats van N-methylglucamine een amide, zoals N-methylpyrrolidon, als oploshulpmiddel, dan wordt een heldere oplossing reeds bij een pH van 5 bereikt, dus bij het stabiliteitsoptimum van vitamine B-12.

5 De volgens de uitvinding te bereiden waterige injectieoplossingen van anti-reumatisch actieve stoffen met daarin een gehalte aan vitamine B-12 kunnen steriel worden gefiltreerd en onder steriele voorwaarden eventueel in een stikstofatmosfeer ofwel in injectiespuiten klaar voor gebruik of in doorprikflesjes worden afgevuld. Beide toepassingsvormen 10 bieden het voordeel van eenvoudige hantering met een gering verpakkings-volume en een goede houdbaarheid van de vitaminetoeslag. Ten behoeve van de patiënten kunnen in dit soort oplossingen ook lokaalanesthetica, zoals lidocaine, worden verwerkt.

Bij een vergelijkend onderzoek betreffende de lokale verdraagbaar-15 heid van intramusculaire injecties volgens G.Kienel ~(Arznelmittelforschung 23, 263 (1973)) bleken de in de onderstaande voorbeelden beschreven oplossingen beter verdraagbaar dan twee markt-injectiepreparaten met dezelfde indicatie. Terwijl de laatste beschadigingsgraden van 75-78 vertoonden ,bleek bij een oplossing volgens voorbeeld I de beschadigingsgraad 20 70 en volgens voorbeeld II slechts 40 te bedragen.

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe zonder haar te beperken.

Voorbeeld I

Een mengsel van 15 g ketofenylbutazon, 5 g natriumzout van salicyl-25 amide-O-azijnzuur, 4 g N-methylglucamine, 167 mg lidocaïne en 117 mg dexamethason werd in 40 cm^ aqua bidest gesuspendeerd en onder doorleiden van stikstof geroerd, terwijl men hieraan een oplossing van 1,0494 g NaOH p.a. in 30 cm^ aqua bidest toedruppelde. De verkregen heldere oplossing had een pH van 7,67. Men loste hierin vervolgens 83,3 mg cyano- 3 30 cobalamine op en vulde aan met aqua bidest tot 100 cm . De oplossing werd steriel gefiltreerd en onder steriele voorwaarden en begassen met 3 stikstof in gebruiksklare injectiespuiten van 3 cm afgevuld. Elke gebruiksklare injectiespuit bevatte dan: 8303549 1 .

-4- m 450 mg ketofenylbutazon 150 mg salicylamide-O-azijnzuur 5 mg lidocaine-base 3,5 mg dexamethason 5 31,5 mg NaOH p.a.

120 mg N-methylglucamine 2500 yg cyanocobalamine

Voorbeeld II

Een mengsel van 15 g ketofenylbutazon, 5 g natriumzout van salicyl- 10 amide-&-azijnzuur, 167 mg lidocaine en 117 mg dexamethason werd in 3 3 53,3 cm N-methylpyrrolidon en 17 cm aqua bidest onder koelen op 15eC en doorleiden van stikstof geroerd, terwijl men een oplossing van 3 1,667 g NaOH p.a. in 5 cm aqua bidest toedruppelde. Aan de aldus bereide heldere oplossing voegde men nog 83,3 mg cyanocobalamine toe en 3 15 vulde aan met aqua bidest op 100 cm . De met een pH van 5,95 verkregen oplossing werd volgens voorbeeld X steriel afgevuld.

8303549

Claims (4)

1. Werkwijze voor het bereiden van een stabiele en bij intramus-culaire toediening bijzonder goed verdraagbare waterige injectieoplos-sing met daarin een anti-reumatisch actieve stof en een cobalamine alsmede desgewenst een lokaalanestheticum, met het kenmerk, dat men bij 5 aanwezigheid van oploshulpmiddelen een pE waarde tussen 5 en 8 instelt.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men als oploshulpmiddel N-methylpyrrolidon toepast.

3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men als oploshulpmiddel N-methylglucamine toepast. 10

4. Waterige injectieoplossing, die anti-reumatisch actieve stoffen en een cobalamine alsmede desgewenst een lokaalanestheticum bevat en bij intramusculaire toediening bijzonder goed verdraagbaar is, met het kenmerk, dat de pH daarvan tussen 5 en 8 is gelegen en deze oplossing een oploshulpmiddel bevat. 83035*9