BE898082A

BE898082A - Solution pour injection et procede pour sa preparation.

Info

Publication number: BE898082A
Application number: BE0/211771A
Authority: BE
Original assignee: Gerot Pharmazeutika
Priority date: 1982-10-27
Filing date: 1983-10-26
Publication date: 1984-02-15
Also published as: LU85040A1; DE3337304A1; AT376879B; FR2535205A1; CH657525A5; NL8303549A; ATA392982A; FR2535205B1

Abstract

L'invention concerne une solution aqueuse pour injection contenant des substances antirhumatismales et une cobalamine, particulièrement bien tolérée enadministration intramusculaire, et qui est stable en présence d'agents solubilisants par ajustement du pH entre 5 et 8. Les substances antirhumatismales peuvent entre autres etre des dérivés de la pyrazolidine, du salicylamide ou d'un corticostéroide.

Description


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 déposée par la société dite : GEROT-PHARMAZEUTIKA
GESELLSCHAFT mbH ayant pour objet : Solution pour injection et procédé pour sa préparation Qualification proposée : BREVET D'INVENTION 

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La présente invention concerne une solution aqueuse pour injection qui contient à la fois des substances actives antirhumatismales et de la vitamine   Bzw   et un procédé pour sa préparation. 



   Les substances actives antirhumatismales, telles que les dérivés de la pyrazolidine, du salicylamide et des   corticostéroïdes,   sont peu solubles dans l'eau. 



  Mais, pour réduire au minimum le volume d'injection, il est nécessaire d'avoir une concentration relativement élevée en substance active, et par conséquent une bonne solubilité, laquelle, en l'absence d'addition d'agents solubilisants, n'est obtenue qu'en milieu alcalin. 



   La vitamine   B,-, qui   est utilisée dans les préparations antirhumatismales pour injection pour renforcer l'action antinévralgique et analgésique, est cependant instable en milieu alcalin. Comme l'indique la littérature, l'optimum de stabilité des Cobalamines se situe dans le domaine faiblement acide. 



   En raison des exigences de pH divergentes des agents antirhumatismaux d'une part, et des cobalamines d'autre part, on avait l'habitude jusqu'à présent de présenter les deux solutions actives séparées l'une de l'autre, soit en deux ampoules, soit dans deux chambres disposées l'une derrière l'autre d'une seringue prête à l'emploi. 



   L'utilisation de deux ampoules par injection est cependant compliquée pour le médecin traitant et exige des emballages plus grands, l'utilisation de la seringue à deux chambres occasionne une dépense technique accompagnée d'un supplément de coût correspondant. 



   La possibilité, déjà mise en pratique d'utiliser la vitamine   B12   en solution faiblement alcaline à dose augmentée, est désavantagée elle-aussi du point de vue du prix de revient, par le prix relativement élevé des cobalamines. 



   On peut il est vrai stabiliser jusqu'à un pH de 7,0 à 7,5 les solutions de cyanocobalamines, qui sans cela 

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 ne sont stables qu'à un pH de 4 à 6, par addition de taurine (JP-Abstr. 56-7538 (A)) et on connaît aussi une série d'autres stabilisants pour les cobalamines (auxquels il est fait référence dans le brevet US-A-4 337 246, voir le brevet britannique GB-A-1 076 670), mais ceux-ci ne conviennent pas simultanément comme agents solubilisants pour les agents antirhumatismaux. 



   L'utilisation connue de préparations de vitamine   B-.   dans le cas de lésions cutanées (brevet britannique GB-A-1 264 509) et d'arthrite (EP-A-55 118) s'effectue à chaque fois en association avec d'autres substances actives comme agents antirhumatismaux. 



   Dans le cas d'une administration simultanée d'agents antirhumatismaux et de glucosamine. HC1 (demande de brevet DE-A 21 03 387), le sel de glucosamine sert conformément à la description comme substance active potentialisante, et non comme agent solubilisant. 
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  La N-méthylglucamine, qui se distingue fondamentalement de la glucosamine par sa structure l-amino-l-dés- oxy, est il est vrai connue comme agent solubilisant mais par exemple pour des salicylanilides halogénés sur le noyau utilisé contre des parasites intestinaux (AU-A 485 607). 



   La N-méthylpyrrolidone a déjà été décrit elle aussi comme agent solubilisant pour des substances thérapeutiquement actives (demande de brevet de DE-B   10 S 736).   



  On ne trouve cependant dans les exemples de cette demande de brevet, aucune substance active antirhumatismale en dehors de la cortisone, et surtout pas de cobalamine. Bien que la N-méthyl-pyrrolidone ne présente qu'une très faible 
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 toxicité (DL50 v 7 ml/kg sur le rat, par voie orale), on 't a ne connaît jusqu'à présent aucune préparation pour injec- tion contenant cet adjuvant en médecine humaine. 



   Comme il existe diverses indications selon lesquelles les cobalamines sont instables en solution en présence d'autres substances actives ou adjuvants (Chem. Abstr. 61,7273b ; 69,99367 J ; Ammon, Dirscherl"Fermente, Hormo- 

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 ne,   Vitamine"111/2, 151/152,   Thieme éditeur, 1975), il ne pouvait être prévu d'après l'état de la technique que l'on obtiendrait des solutions stables, et avec quels agents solubilisants. 



   On a trouvé à présent, de manière surprenante, que l'on pouvait préparer des solutions aqueuses des sub stances actives antirhumatismales ordinaires ou de leurs mélanges particulièrement bien tolérées par voie intramus- culaire, dans lesquelles la vitamine   Bl2   est stable et n'exige donc aucun surdosage en ajustant le pH à une va- leur de 5 à 8 avec addition d'agents solubilisants. 



   Si par exemple on dissout un mélange de quanti- tés thérapeutiques de cétophénylbutazone, d'acide salicylamide-0-acétique et de dexaméthasone par simple addi- tion de NaOH dans de l'eau, un pH d'au moins 8 est néces- saire pour la dissolution complète, et une addition de vitamine Bl2 ne présente dans cette solution qu'une fai- ble durée de conservation. Par contre, si l'on remplace une partie de la sonde utilisée par de la   N-méthylgluca-   mine, on obtient alors une solution limpide dès un pH in- férieur à 8, la cyanocobalamine ajoutée s'y révèle possé- der une durée de conservation satisfaisante, et la tolé- rance en injection intramusculaire est améliorée. 



   Si l'on utilise à la place de la   N-méthylgluca-   mine un amide, tel que la N-méthylpyrrolidone, comme a- gent solubilisant, on obtient une solution limpide dès un pH de 5, donc à l'optimum de solubilité de la vitamine 
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 B12'Les solutions aqueuses pour injection des substances actives antirhumatismales contenant de la vitamine Bl2 pouvant être préparées conformément à l'invention peuvent être stérilisées par filtration et être introdui- tes dans des conditions stériles, le cas échéant en atmosphère d'azote, soit dans des seringues prêtes à l'emploi, soit dans des flacons à bouchon perforable. Les deux formes d'utilisation présentent l'avantage d'une manipulation simple pour un faible volume de chargement et d'une 

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 bonne stabilité de la vitamine ajoutée.

   Pour soulager les malades, ces solutions peuvent contenir aussi un anesthésique local tel que la   lidocaine.   



   Lors de l'essai comparatif de la tolérance locale d'injections intramusculaires selon G. Kienel (Arzneimittelforschung 23,263 (1973)), les solutions décrites dans les exemples ci-après se sont révélées mieux tolérées que deux préparations injectables du commerce ayant les mêmes indications. Alors que ces dernières présentaient des degrés de lésion de 75 à 78, on a observé pour la solution conforme à l'exemple 1 un degré de lésion de 70 la solution conforme à l'exemple 2 un degré de lésion de 40. 



   Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. 



  Exemple 1
On met en suspension dans 40 ml d'eau bidistillée un mélange de 15g de cétophénylbutazone, 5g de sel de sodium de l'acide   salicylamide-O-acétique,   4g de N-méthylglucamine, 167 mg de lidocaine et 117 mg de déxaméthasone, et on l'agite en faisant passer de l'azote, tout en ajoutant goutte à goutte une solution de 1,0494 g de NaOH pure pour analyse dans 30 ml d'eau bidistillée. La solution limpide obtenue a un pH de 7,67. On y dissout 83,3 mg de cyanocobalamine et on complète à 100 ml avec de l'eau bidistillée. On stérilise la solution par filtration et on la transvase dans des conditions stériles et sous injection d'azote dans des seringues prêtes à l'emploi de 3 ml. 



  Chaque seringue prête à l'emploi contient alors :
450 mg de cétophénylbutazone
150 mg de   salicylamide-O-acétate   de sodium
5 mg de   lidocalne-base   
 EMI5.1 
 3, 5 mg de dexaméthasone 
31, 5 mg de NaOH p. p. a
120 mg de   N-méthylglucamine   2 500 pg de cyanocobalamine. 

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  Exemple 2
On agite en refroidissant à 15 OC et sous barbotage d'azote un mélange de 15 g de cétophénylbutazone, 5 g de sel de sodium de l'acide salicylamide-0-acétique, 167 mg de lidocaine et 117 mg de dexaméthasone dans 53,3ml de N-méthylpyrrolidone et 17 ml d'eau bidistillée, tout en ajoutant goutte à goutte une solution de l 667 g de NaOH pure pour analyse dans 5 ml d'eau distillée. A la solution limpide ainsi préparée, on ajoute encore 83,3 mg de cyanocobalamine et on complète à 100 ml avec de l'eau bidistillée. On transvase la solution obtenue, qui a un pH de 5,95, dans des conditions stériles conformément à l'exemple 1.

Claims

REVENDI CATIONS l-Procédé de préparation d'une solution pour injection stable et particulièrement bien tolérée lors d'une application intramusculaire, contenant des substances antirhumatismales et une cobalamine, ainsi que le cas échéant un anesthésique local, caractérisé en ce qu'on ajuste le pH à une valeur de 5 à 8 en présence d'agents solubilisants.
2-Procédé suivant la revendication l, caractérisé en ce qu'on utilise comme agent solubilisant de la N-méthylpyrrolidone.
3-Procédé suivant la revendication l, caractérisé en ce qu'on utilise de la N-méthylglucamine.
4-Solution aqueuse pour injection contenant des substances actives antirhumatismales et une cobalamine, ainsi que le cas échéant un anesthésique local, et qui est particulièrement bien tolérée lors d'une administration intramusculaire, caractérisée en ce que son pH est entre 5 et 8 et en ce qu'elle contient un agent solubilisant.
5-Solution aqueuse pour injection suivant la revendication 4, caractérisée en ce que les substances antirhumatismales sont choisies parmi les dérivés de la pyrazolidine, du salicylamide et (ou) d'un corticostéroïde.