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déposée par la société dite : GEROT-PHARMAZEUTIKA
GESELLSCHAFT mbH ayant pour objet : Solution pour injection et procédé pour sa préparation Qualification proposée : BREVET D'INVENTION
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La présente invention concerne une solution aqueuse pour injection qui contient à la fois des substances actives antirhumatismales et de la vitamine Bzw et un procédé pour sa préparation.
Les substances actives antirhumatismales, telles que les dérivés de la pyrazolidine, du salicylamide et des corticostéroïdes, sont peu solubles dans l'eau.
Mais, pour réduire au minimum le volume d'injection, il est nécessaire d'avoir une concentration relativement élevée en substance active, et par conséquent une bonne solubilité, laquelle, en l'absence d'addition d'agents solubilisants, n'est obtenue qu'en milieu alcalin.
La vitamine B,-, qui est utilisée dans les préparations antirhumatismales pour injection pour renforcer l'action antinévralgique et analgésique, est cependant instable en milieu alcalin. Comme l'indique la littérature, l'optimum de stabilité des Cobalamines se situe dans le domaine faiblement acide.
En raison des exigences de pH divergentes des agents antirhumatismaux d'une part, et des cobalamines d'autre part, on avait l'habitude jusqu'à présent de présenter les deux solutions actives séparées l'une de l'autre, soit en deux ampoules, soit dans deux chambres disposées l'une derrière l'autre d'une seringue prête à l'emploi.
L'utilisation de deux ampoules par injection est cependant compliquée pour le médecin traitant et exige des emballages plus grands, l'utilisation de la seringue à deux chambres occasionne une dépense technique accompagnée d'un supplément de coût correspondant.
La possibilité, déjà mise en pratique d'utiliser la vitamine B12 en solution faiblement alcaline à dose augmentée, est désavantagée elle-aussi du point de vue du prix de revient, par le prix relativement élevé des cobalamines.
On peut il est vrai stabiliser jusqu'à un pH de 7,0 à 7,5 les solutions de cyanocobalamines, qui sans cela
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ne sont stables qu'à un pH de 4 à 6, par addition de taurine (JP-Abstr. 56-7538 (A)) et on connaît aussi une série d'autres stabilisants pour les cobalamines (auxquels il est fait référence dans le brevet US-A-4 337 246, voir le brevet britannique GB-A-1 076 670), mais ceux-ci ne conviennent pas simultanément comme agents solubilisants pour les agents antirhumatismaux.
L'utilisation connue de préparations de vitamine B-. dans le cas de lésions cutanées (brevet britannique GB-A-1 264 509) et d'arthrite (EP-A-55 118) s'effectue à chaque fois en association avec d'autres substances actives comme agents antirhumatismaux.
Dans le cas d'une administration simultanée d'agents antirhumatismaux et de glucosamine. HC1 (demande de brevet DE-A 21 03 387), le sel de glucosamine sert conformément à la description comme substance active potentialisante, et non comme agent solubilisant.
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La N-méthylglucamine, qui se distingue fondamentalement de la glucosamine par sa structure l-amino-l-dés- oxy, est il est vrai connue comme agent solubilisant mais par exemple pour des salicylanilides halogénés sur le noyau utilisé contre des parasites intestinaux (AU-A 485 607).
La N-méthylpyrrolidone a déjà été décrit elle aussi comme agent solubilisant pour des substances thérapeutiquement actives (demande de brevet de DE-B 10 S 736).
On ne trouve cependant dans les exemples de cette demande de brevet, aucune substance active antirhumatismale en dehors de la cortisone, et surtout pas de cobalamine. Bien que la N-méthyl-pyrrolidone ne présente qu'une très faible
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toxicité (DL50 v 7 ml/kg sur le rat, par voie orale), on 't a ne connaît jusqu'à présent aucune préparation pour injec- tion contenant cet adjuvant en médecine humaine.
Comme il existe diverses indications selon lesquelles les cobalamines sont instables en solution en présence d'autres substances actives ou adjuvants (Chem. Abstr. 61,7273b ; 69,99367 J ; Ammon, Dirscherl"Fermente, Hormo-
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ne, Vitamine"111/2, 151/152, Thieme éditeur, 1975), il ne pouvait être prévu d'après l'état de la technique que l'on obtiendrait des solutions stables, et avec quels agents solubilisants.
On a trouvé à présent, de manière surprenante, que l'on pouvait préparer des solutions aqueuses des sub stances actives antirhumatismales ordinaires ou de leurs mélanges particulièrement bien tolérées par voie intramus- culaire, dans lesquelles la vitamine Bl2 est stable et n'exige donc aucun surdosage en ajustant le pH à une va- leur de 5 à 8 avec addition d'agents solubilisants.
Si par exemple on dissout un mélange de quanti- tés thérapeutiques de cétophénylbutazone, d'acide salicylamide-0-acétique et de dexaméthasone par simple addi- tion de NaOH dans de l'eau, un pH d'au moins 8 est néces- saire pour la dissolution complète, et une addition de vitamine Bl2 ne présente dans cette solution qu'une fai- ble durée de conservation. Par contre, si l'on remplace une partie de la sonde utilisée par de la N-méthylgluca- mine, on obtient alors une solution limpide dès un pH in- férieur à 8, la cyanocobalamine ajoutée s'y révèle possé- der une durée de conservation satisfaisante, et la tolé- rance en injection intramusculaire est améliorée.
Si l'on utilise à la place de la N-méthylgluca- mine un amide, tel que la N-méthylpyrrolidone, comme a- gent solubilisant, on obtient une solution limpide dès un pH de 5, donc à l'optimum de solubilité de la vitamine
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B12'Les solutions aqueuses pour injection des substances actives antirhumatismales contenant de la vitamine Bl2 pouvant être préparées conformément à l'invention peuvent être stérilisées par filtration et être introdui- tes dans des conditions stériles, le cas échéant en atmosphère d'azote, soit dans des seringues prêtes à l'emploi, soit dans des flacons à bouchon perforable. Les deux formes d'utilisation présentent l'avantage d'une manipulation simple pour un faible volume de chargement et d'une
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bonne stabilité de la vitamine ajoutée.
Pour soulager les malades, ces solutions peuvent contenir aussi un anesthésique local tel que la lidocaine.
Lors de l'essai comparatif de la tolérance locale d'injections intramusculaires selon G. Kienel (Arzneimittelforschung 23,263 (1973)), les solutions décrites dans les exemples ci-après se sont révélées mieux tolérées que deux préparations injectables du commerce ayant les mêmes indications. Alors que ces dernières présentaient des degrés de lésion de 75 à 78, on a observé pour la solution conforme à l'exemple 1 un degré de lésion de 70 la solution conforme à l'exemple 2 un degré de lésion de 40.
Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention.
Exemple 1
On met en suspension dans 40 ml d'eau bidistillée un mélange de 15g de cétophénylbutazone, 5g de sel de sodium de l'acide salicylamide-O-acétique, 4g de N-méthylglucamine, 167 mg de lidocaine et 117 mg de déxaméthasone, et on l'agite en faisant passer de l'azote, tout en ajoutant goutte à goutte une solution de 1,0494 g de NaOH pure pour analyse dans 30 ml d'eau bidistillée. La solution limpide obtenue a un pH de 7,67. On y dissout 83,3 mg de cyanocobalamine et on complète à 100 ml avec de l'eau bidistillée. On stérilise la solution par filtration et on la transvase dans des conditions stériles et sous injection d'azote dans des seringues prêtes à l'emploi de 3 ml.
Chaque seringue prête à l'emploi contient alors :
450 mg de cétophénylbutazone
150 mg de salicylamide-O-acétate de sodium
5 mg de lidocalne-base
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3, 5 mg de dexaméthasone
31, 5 mg de NaOH p. p. a
120 mg de N-méthylglucamine 2 500 pg de cyanocobalamine.
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Exemple 2
On agite en refroidissant à 15 OC et sous barbotage d'azote un mélange de 15 g de cétophénylbutazone, 5 g de sel de sodium de l'acide salicylamide-0-acétique, 167 mg de lidocaine et 117 mg de dexaméthasone dans 53,3ml de N-méthylpyrrolidone et 17 ml d'eau bidistillée, tout en ajoutant goutte à goutte une solution de l 667 g de NaOH pure pour analyse dans 5 ml d'eau distillée. A la solution limpide ainsi préparée, on ajoute encore 83,3 mg de cyanocobalamine et on complète à 100 ml avec de l'eau bidistillée. On transvase la solution obtenue, qui a un pH de 5,95, dans des conditions stériles conformément à l'exemple 1.
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registered by the so-called company: GEROT-PHARMAZEUTIKA
GESELLSCHAFT mbH having for object: Solution for injection and process for its preparation Qualification proposed: PATENT OF INVENTION
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The present invention relates to an aqueous solution for injection which contains both anti-rheumatic active substances and vitamin Bzw and a process for its preparation.
Anti-rheumatic active substances, such as derivatives of pyrazolidine, salicylamide and corticosteroids, are poorly soluble in water.
However, to minimize the injection volume, it is necessary to have a relatively high concentration of active substance, and therefore good solubility, which, in the absence of addition of solubilizing agents, is not obtained only in an alkaline medium.
Vitamin B, -, which is used in antirheumatic preparations for injection to reinforce the antineuralgic and analgesic action, is however unstable in alkaline medium. As the literature indicates, the optimum stability for Cobalamins is in the weakly acidic domain.
Due to the divergent pH requirements of antirheumatic agents on the one hand, and cobalamins on the other hand, it has hitherto been the practice until now to present the two active solutions separated from each other, ie in two ampoules, either in two chambers arranged one behind the other of a ready-to-use syringe.
The use of two ampoules per injection is however complicated for the attending physician and requires larger packages, the use of the two-chamber syringe causes a technical expense accompanied by a corresponding additional cost.
The possibility, already put into practice of using vitamin B12 in weakly alkaline solution at increased dose, is also disadvantaged from the point of view of cost price, by the relatively high price of cobalamins.
It is true that it is possible to stabilize cyanocobalamin solutions up to a pH of 7.0 to 7.5, which otherwise
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are only stable at a pH of 4 to 6, by addition of taurine (JP-Abstr. 56-7538 (A)) and a series of other stabilizers are also known for cobalamins (to which reference is made in the US Pat. No. 4,337,246, see British Patent GB-A-1,076,670), but these are not simultaneously suitable as solubilizers for anti-rheumatic agents.
The known use of vitamin B- preparations. in the case of skin lesions (British patent GB-A-1,264,509) and arthritis (EP-A-55,118) is performed each time in combination with other active substances as anti-rheumatic agents.
In the case of simultaneous administration of antirheumatic agents and glucosamine. HC1 (patent application DE-A 21 03 387), the glucosamine salt is used according to the description as a potentiating active substance, and not as a solubilizing agent.
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N-methylglucamine, which differs fundamentally from glucosamine by its l-amino-l-de-oxy structure, is it is true known as a solubilizing agent but for example for salicylanilides halogenated on the nucleus used against intestinal parasites (AU -A 485 607).
N-methylpyrrolidone has also already been described as a solubilizing agent for therapeutically active substances (patent application DE-B 10 S 736).
However, in the examples of this patent application, there is no anti-rheumatic active substance apart from cortisone, and especially no cobalamin. Although N-methyl-pyrrolidone has very little
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toxicity (LD50 v 7 ml / kg in rats, orally), no preparation for injection containing this adjuvant in human medicine has yet been known.
As there are various indications that cobalamins are unstable in solution in the presence of other active substances or adjuvants (Chem. Abstr. 61,7273b; 69.99367 J; Ammon, Dirscherl "Fermente, Hormo-
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ne, Vitamine "111/2, 151/152, Thieme éditeur, 1975), it could not have been foreseen from the state of the art that stable solutions would be obtained, and with which solubilizing agents.
It has now surprisingly been found that it is possible to prepare aqueous solutions of the ordinary anti-rheumatic active substances or of their mixtures which are particularly well tolerated by the intramuscular route, in which vitamin B12 is stable and therefore does not require no overdose by adjusting the pH to a value of 5 to 8 with the addition of solubilizing agents.
If, for example, a mixture of therapeutic amounts of ketophenylbutazone, salicylamide-0-acetic acid and dexamethasone is dissolved by simple addition of NaOH in water, a pH of at least 8 is required for complete dissolution, and an addition of vitamin Bl2 only has a short shelf life in this solution. On the other hand, if one replaces part of the probe used by N-methylglucamine, one then obtains a clear solution from a pH lower than 8, the cyanocobalamin added appears to have a duration of satisfactory conservation, and the tolerance for intramuscular injection is improved.
If an amide, such as N-methylpyrrolidone, is used instead of N-methylglucamine as a solubilizing agent, a clear solution is obtained from a pH of 5, therefore at the optimum solubility of vitamin
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B12 'The aqueous solutions for injection of the antirheumatic active substances containing vitamin B12 which can be prepared in accordance with the invention can be sterilized by filtration and can be introduced under sterile conditions, if necessary in a nitrogen atmosphere, either in ready-to-use syringes, either in vials with puncture-resistant caps. The two forms of use have the advantage of simple handling for a small load volume and a
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good stability of the added vitamin.
To relieve the sick, these solutions may also contain a local anesthetic such as lidocaine.
During the comparative test of the local tolerance of intramuscular injections according to G. Kienel (Arzneimittelforschung 23,263 (1973)), the solutions described in the examples below have been found to be better tolerated than two commercial injectable preparations having the same indications . While the latter presented degrees of lesion from 75 to 78, a degree of lesion of 70 was observed for the solution according to example 1, the solution according to example 2 a degree of lesion of 40.
The following nonlimiting examples are given by way of illustration of the invention.
Example 1
A mixture of 15g of ketophenylbutazone, 5g of sodium salt of salicylamide-O-acetic acid, 4g of N-methylglucamine, 167 mg of lidocaine and 117 mg of dexamethasone is suspended in 40 ml of double-distilled water. it is stirred by passing nitrogen, while adding dropwise a solution of 1.0494 g of pure NaOH for analysis in 30 ml of double-distilled water. The clear solution obtained has a pH of 7.67. 83.3 mg of cyanocobalamin are dissolved therein and the mixture is made up to 100 ml with double-distilled water. The solution is sterilized by filtration and transferred under sterile conditions and under injection of nitrogen into 3 ml ready-to-use syringes.
Each ready-to-use syringe then contains:
450 mg ketophenylbutazone
150 mg sodium salicylamide-O-acetate
5 mg lidocalne-base
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3.5 mg dexamethasone
31.5 mg NaOH p. p. at
120 mg of N-methylglucamine 2,500 pg of cyanocobalamin.
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Example 2
Stirred with cooling to 15 ° C. and with nitrogen bubbling a mixture of 15 g of ketophenylbutazone, 5 g of sodium salt of salicylamide-0-acetic acid, 167 mg of lidocaine and 117 mg of dexamethasone in 53.3 ml of N-methylpyrrolidone and 17 ml of double-distilled water, while adding dropwise a solution of 1667 g of pure NaOH for analysis in 5 ml of distilled water. To the clear solution thus prepared, a further 83.3 mg of cyanocobalamin is added and the mixture is made up to 100 ml with double distilled water. The solution obtained, which has a pH of 5.95, is transferred under sterile conditions in accordance with Example 1.