DE4220616A1 - Mikroemulsion - Google Patents

Description

Technisches Gebiet

Die Erfindung betrifft eine Arzneimittelzubereitung zur intravenösen Injek­ tion von Dexniguldipin.

Stand der Technik

Die Verbindung (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5- dicarbonsäure-3-methyl-5-[3-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)-propyl]este-r (In­ ternational Nonproprietary Name: Dexniguldipin) zeichnet sich durch ihre cytostatische Aktivität aus. Sie eignet sich daher zur Behandlung von Tu­ morerkrankungen, insbesondere zur Verringerung oder Verhinderung von Meta­ stasenbildung und des Tumorwachstums.

Dexniguldipin läßt sich aufgrund seiner Schwerlöslichkeit im wäßrigen Mi­ lieu (Löslichkeit ca. 44 mg/100 ml Wasser) bisher nicht in Form injizierba­ rer Zubereitungen mit annehmbaren Eigenschaften zur Verfügung stellen. Es wird daher bislang oral verabreicht. Bei der oralen Verabreichung ist die Resorption unerwünschten Schwankungen unterworfen. Weiterhin ist es kaum möglich, ausreichend hohe Blutspiegel zu erreichen oder aufrecht zu erhal­ ten. Es besteht daher das dringende Bedürfnis nach einer parenteral appli­ zierbaren Zubereitung.

Zwar ist es möglich, die Löslichkeit mit Hilfe der üblichen Lösevermittler wie Propylenglykol, Polyethylenglykol 400 oder durch substituierte Cyclodex­ trine wesentlich zu erhöhen. Jedoch zeigen diese Zubereitungen eine stark ausgeprägte Venenunverträglichkeit, womit die angezeigte Verabreichung über einen längeren Zeitraum nicht durchführbar ist.

Bei Einarbeitung von Dexniguldipin in eine Fettemulsion ist es möglich, pro 100 ml Zubereitung 300 mg Wirkstoff zu lösen. Jedoch ist die notwendige Menge von 10 bis 20 g Triglyceride pro 100 ml Zubereitung, insbesondere bei wiederholter Anwendung, nicht annehmbar.

Es ist bekannt, für topische Präparationen Mikroemulsionen von Wirkstoffen herzustellen. Mikroemulsionen sind üblicherweise viskos und eignen sich deshalb besonders als streichfähige Zubereitungen. Sie sind nur in bestimm­ ten Konzentrationsbereichen der einzelnen Hilfsstoffe stabil und entstehen spontan ohne Einwirkung von Scherkräften. Mikroemulsionen sind transparent und führen zu einer raschen Penetration des Wirkstoffs durch die Haut. Mi­ kroemulsionen können auch ohne Wirkstoff hergestellt werden. Die Herstel­ lung von Mikroemulsionen ist beispielsweise in den DE-A-39 30 928 und DE-A-34 06 497 angegeben.

Beschreibung der Erfindung

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, eine injizierbare Zubereitung für Dexniguldipin zur Verfügung zu stellen, die eine möglichst große Wirk­ stoffmenge enthält, sich durch eine gute Verträglichkeit auszeichnet und es erlaubt, hohe Dosen Dexniguldipin in einem kleinen Applikationsvolumen zu verabreichen.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß es möglich ist, Dexniguldipin in einer Konzentration von 2 g/100 ml in eine sehr gut verträgliche parentera­ le Form einzuarbeiten, die als wesentliche Bestandteile neben Dexniguldi­ pin, ein Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Mischpolymerisat, Lecithin, ein phy­ siologisch verträgliches organisches Lösungsmittel, ein flüssiges Triglyce­ rid, Polyvinylpyrrolidon und Wasser enthält.

Gegenstand der Erfindung ist deshalb eine Arzneimittelzubereitung zur in­ travenösen Injektion von Dexniguldipin, dadurch gekennzeichnet, daß ein Po­ lyoxyethylenpolyoxypropylen-Mischpolymerisat, Lecithin, ein physiologisch verträgliches organisches Lösungsmittel, ein flüssiges Triglycerid, Poly­ vinylpyrrolidon und Wasser enthalten sind.

Weitere Erfindungsgegenstände ergeben sich aus den Patentansprüchen.

Das Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Mischpolymerisat ist in der USP XXII un­ ter dem INN Poloxamer beschrieben. Poloxamer 188 wird erfindungsgemäß in einer Konzentration von 2 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 4-6 Gew.-% einge­ setzt.

Als Lecithin wird erfindungsgemäß ein Rohstoff eingesetzt, der mehr als 90 Gew.-% Phosphatidylcholin enthält (wie z. B. Epikuron 200 der Fa. Lucas Meyer). Die Einsatzkonzentration beträgt 1,5 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 2,5 bis 7,5 Gew.-%.

Als organische Lösungsmittel werden die pharmazeutisch annehmbaren Lösungs­ mittel, vorzugsweise Propylenglykol oder PEG 400, in einer Konzentration von 5 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 30 Gew.-%, eingesetzt.

Als Triglyceride können erfindungsgemäß z. B. Neutralöl oder Sojaöl verwendet werden. Vorzugsweise wird mittelkettiges Triglycerid (Miglyol 812 der Firma Hüls) in einer Konzentration von 2,5 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 4 bis 6 Gew.-% eingesetzt.

Erfindungsgemäß verwendetes Polyvinylpyrrolidon hat einen K-Wert von 11 bis 18, vorzugsweise 16 bis 18 (z. B. Kollidon 17PF der Firma BASF). Die Ein­ satzkonzentration beträgt 1,25 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 2 bis 8 Gew.-%.

Gewünschtenfalls können noch Antioxidantien, wie z. B. Ascorbylpalmitat, und/oder übliche Konservierungsmittel zugegeben werden.

Als Hilfsstoff für die Zwecke der Erfindung nicht geeignet ist Glycerin als Alternative zu PEG 400 oder Propylenglykol.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen erfolgt auf an sich bekannte Weise. Man löst beispielsweise Dexniguldipin zusammen mit dem Lecithin und dem flüssigen Triglycerid in dem organischen Lösungsmit­ tel. Das Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Mischpolymere wird zusammen mit dem Polyvinylpyrrolidon in Wasser gelöst. Die beiden Lösungen werden vermischt. Die ölige Phase wird grob dispergiert. Nach Einstellen des pH-Wertes auf 5 bis 6 wird die erhaltene Dispersion solange mit Ultraschall beschallt, bis die Zubereitung transparent geworden ist. Erforderlichenfalls wird der pH- Wert korrigiert und eventuell nochmals beschallt. Die Teilchengröße der in­ neren Phase sollte 100 nm nicht überschreiten. Die fertige Zubereitung wird nach Sterilfiltration in Ampullen abgefüllt.

Herstellungsbeispiele Beispiel 1

Zusammensetzung für eine Menge von 1 Liter:
Dexniguldipin-Hydrochlorid 21,00 g
Poloxamer 188 75,00 g
Epikuron 200 50,00 g
Neutralöl 50,00 g
Propylenglycol 200,00 g
Kollidon 17PF 25,00 g
Wasser für Injektionszwecke auf 1 Liter.

In der angegeben Menge Propylenglykol werden das Epikuron 200, Dexniguldi­ pin und Neutralöl gelöst. Im Wasser für Injektionszwecke werden das Poloxa­ mer 188 und Kollidon 17PF gelöst. Die beiden Lösungen werden unter Rühren gemischt und die ölige Phase grob dispergiert. Man stellt mit Trometamol einen pH von 5 bis 6 ein. Die erhaltene Dispersion wird anschließend so lange mit einem Ultraschallgerät (Branson Sonifier 450) beschallt, bis die Zubereitung transparent wird. Es wird der pH nachjustiert und erforderli­ chenfalls nochmals beschallt. Die Teilchengröße der inneren Phase muß <100 nm sein. Die Zubereitung wird sterilfiltriert und in farblose Ampullen abgefüllt. Herstellung und Abfüllung müssen unter Stickstoffbegasung erfol­ gen.

Beispiel 2

Menge für einen Ansatz von 1 Liter:
Dexniguldipin-Hydrochlorid 20,00 g
Poloxamer 188 50,00 g
Epikuron 200 50,00 g
Lutrol 400 300,00 g
Neutralöl 50,00 g
Kollidon 17PF 75,00 g
Wasser zur Injektion auf 1 Liter.

Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1, nur daß statt Propylenglykol Lu­ trol 400 (Polyoxyethylen mit einem mittleren Molekulargewicht 400 der Firma BASF) verwendet wird.

Ein Vorteil dieser Injektionslösungen liegt auch darin, daß nach Verdünnen mit handelsüblicher Trägerlösung (Glucose-Lösung 10%, bzw. Fructose-Lösung 5%) nach 3 Monaten Lagerung bei Raumtemperatur die Teilchengröße unverän­ dert bleibt.

Claims (10)

1. Arzneimittelzubereitung zur intravenösen Injektion von Dexniguldipin, dadurch gekennzeichnet, daß ein Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Mischpolyme­ risat, Lecithin, ein physiologisch verträgliches organisches Lösungsmittel, ein flüssiges Triglycerid, Polyvinylpyrrolidon und Wasser enthalten sind.

2. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Mischpolymerisat in einer Menge von 2 bis 10 Gew.-% enthalten ist.

3. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lecithin in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-% enthalten ist.

4. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Lecithin mehr als 90 Gew.-% Phosphatidylcholin enthält.

5. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel in einer Menge von 5 bis 40 Gew.-% enthalten ist.

6. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel Propylenglykol und/oder Polyethylenglykol enthalten sind.

7. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Triglycerid in einer Menge von 2,5 bis 10 Gew.-% enthalten ist.

8. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Triglycerid Neutralöl und/oder Sojaöl enthalten sind.

9. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyvinylpyrrolidon in einer Menge von 1,25 bis 10 Gew.-% enthalten ist.

10. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyvinylpyrrolidon einen K-Wert von 11 bis 18 aufweist.