DE69925407T2

DE69925407T2 - Präparat zur perkutan Verabreichung enthaltend Donepezil Hydrochlorid

Info

Publication number: DE69925407T2
Application number: DE69925407T
Authority: DE
Inventors: Naokazu Murahashi; Akira Kato; Yukiko Sugaya; Hidenobu Ando
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1998-03-03
Filing date: 1999-03-03
Publication date: 2006-02-02
Anticipated expiration: 2019-03-04
Also published as: US20030027841A1; PT947193E; DE69940897D1; EP0947193B1; DK0947193T3; ATE296090T1; EP1484053B1; US6193993B1; EP1484053A3; ATE431132T1; US6521639B1; ES2241198T3; US6815454B2; DE69925407D1; EP0947193A2; EP1484053A2; EP0947193A3

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine perkutan anwendbare Zubereitung, die ein Antidemenz-Medikament und einen Förderer der perkutanen Absorption für ein Antidemenz-Medikament enthält, oder auf eine rektal anwendbare Zubereitung.
Stand der Technik
Kürzlich ist mit einem Anstieg der älteren Bevölkerung die Anzahl der an Demenz, wie der Alzheimer-Krankheit, Leidenden angestiegen. Deren Pflege und ähnliches haben zu sozialen Problemen geführt. Andererseits ist die Entwicklung von therapeutischen Medikamenten für Demenz schnell vorangeschritten. Zum Beispiel ist Donepezil-Hydrochlorid, welches Acetylcholinesterase-Inhibitoraktivität besitzt, als therapeutisches Medikament für die Alzheimer-Krankheit von leichtem bis mittlerem Grad weit verbreitet eingesetzt worden.
Bisher sind in vielen Fällen diese therapeutischen Medikamente für Demenz oral in der Form einer Tablette oder ähnlichem verabreicht worden. Als Wege zum Verabreichen eines Medikaments an einen Patienten oder ähnliches sind perkutane Verabreichung, Verabreichung mittels Injektion, rektale Verabreichung und ähnliche sowie orale Verabreichung in der Form einer Tablette, einer Kapsel, eines Sirups, einer Granalie und ähnliche bekannt. Ein geeigneter weg wird in Abhängigkeit von der Krankheit hiervon und der Beschaffenheit des Medikaments ausgewählt.
Es mag Fälle geben, in denen es schwierig wird, ein Antidemenz-Medikament oral einzunehmen, wenn der Zustand der Demenz schlechter wird, weil ein Demenzpatient das Medikament nimmt. Daher ist es in dem Fall eines Patienten, dessen Zustand schlechter wird, besonders nützlich, das Medikament perkutan in der Form einer Salbe oder ähnlichem zu verabreichen. Jedoch kann die Haut im allgemeinen nicht von Medikamenten durchdrungen werden, und somit ist es schwierig zu bewirken, daß eine ausreichend wirksame Menge von der Haut in den Körper absorbiert wird. Um solche Schwierigkeiten zu überkommen, sind bis jetzt Forschungen bezüglich vieler Förderer der perkutanen Absorption gemacht worden. Jedoch variieren deren Effekte in Abhängigkeit von den Medikamenten, und somit ist es sehr schwierig, die perkutane Absorption eines speziellen Medikaments aus vorhergehenden Daten vorherzusagen. P.L. Moriearty offenbart in "CNS Drugs", Bd. 4, Nr. 5, S. 323-334 (1995) die transdermale Zuführung von Cholinesteraseinhibitoren.
Als andere Form der Verabreichung einer Dosis außer der oralen Verabreichung kann eine rektal anwendbare Zubereitung vorgeschlagen werden. Die rektal anwendbare Zubereitung wird auch als Suppositorium bezeichnet und ist eine Zubereitung, die ein festes Medikament ist und durch den Anus eingeführt wird, was verursacht, daß das Medikament im Rektum absorbiert wird. Das Design der Zubereitung muß unter Berücksichtigung komplexer Faktoren, wie der physikalisch-chemischen Eigenschaften des Medikaments; der Reaktivität mit einer Base und ähnlichem, durchgeführt werden. Daher ist es schwierig, eine optimale rektal verabreichbare Zubereitung nur durch Erweiterung des Standes der Technik herzustellen.
Offenbarung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist eine perkutan anwendbare Zubereitung, die Donepezil-Hydrochlorid enthält. Die vorliegende Erfindung ist eine perkutan anwendbare Zubereitung, die Donepezil-Hydrochlorid enthält, worin das Antidemenz-Medikament in einen höheren Alkohol, ein Lactat eines höheren Alkohols, einen Ester einer höheren Fettsäure und eines niederen Alkohols oder einen Ester einer Fettsäure mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen und Propylenglykol eingearbeitet ist. Die vorliegende Erfindung ist auch ein Förderer der perkutanen Absorption für ein Antidemenz-Medikament, der ausgewählt wird unter einem höheren Alkohol, einem Lactat eines höheren Alkohols, einem Ester einer höheren Fettsäure und eines niederen Alkohols und einem Ester einer Fettsäure mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen und Propylenglykol.
Die vorliegende Erfindung ist ein Verfahren zur Förderung der perkutanen Absorption eines Antidemenz-Medikaments, das die perkutane Verabreichung von Donepezil-Hydrochlorid zusammen mit wenigstens einem, ausgewählt unter einem höheren Alkohol, einem Lactat eines höheren Alkohols, einem Ester einer höheren Fettsäure und eines niederen Alkohols und einem Ester einer Fettsäure mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen und Propylenglykol, an eine Person umfaßt, die unter Demenz leidet, und die Verwendung von Donepezil-Hydrochlorid zur Herstellung der wie oben definierten Zubereitung.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Das Antidemenz-Medikament in der vorliegenden Erfindung bezeichnet Donepezil-Hydrochlorid. Die strukturelle Formel dieser Verbindung ist wie folgt:
In der vorliegenden Erfindung bezeichnet ein höherer Alkohol einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkohol, der 10 oder mehr Kohlenstoffatome besitzt, und kann z.B. Dekanol, Laurylalkohol, Myristylalkohol, Cetylalkohol, Stearylalkohol und ähnliche beinhalten.
Darüber hinaus ist in der vorliegenden Erfindung ein Lactat eines höheren Alkohols ein Ester des oben erwähnten höheren Alkohols und Milchsäure und kann z.B. Myristyllactat, Cetyllactat, Lauryllactat und ähnliche beinhalten. Der Ester einer höheren Fettsäure und eines niederen Alkohols bezeichnet einen Ester einer geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Fettsäure, die 12 oder mehr Kohlenstoffatome besitzt, und eines niederen Alkohols, der 3 oder weniger Kohlenstoffatome besitzt, und kann z.B. Diisopropyladipat, Diethylsebacat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat und ähnliche beinhalten. Konkrete Beispiele von Estern einer Fettsäure mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen und Propylenglykol in der vorliegenden Erfindung können Propylenglykolmonocaprylat, Propylenglykolmonocaproat, Propylenglykoldicaprylat und ähnliche beinhalten. Es ist als Cefzol (Handelsname) erhältlich.
Was das erfindungsgemäße Mischungsverhältnis von Donepezil-Hydrochlorid zu solch einer Substanz angeht, ist die Substanz in einer Menge von im allgemeinen 0,1 bis 10 Gew.Teilen, vorzugsweise 0,2 bis 5 Gew.Teilen und stärker bevorzugt 0,5 bis 3 Gew.Teilen, pro Gew.Teil des Antidemenz-Medikaments vorhanden.
Die Dosierungsform einer erfindungsgemäßen perkutan anwendbaren Zubereitung ist nicht besonders beschränkt, solange die Dosierungsform die Anwendung auf die Haut ermöglicht. Beispiele der Dosierungsform können eine Zubereitung als Salbe, eine Zubereitung als Creme, eine Zubereitung als Klebemittel, eine Zubereitung als Lotion und ähnliche beinhalten.
Um diese Dosierungsformen herzustellen, kann irgendein Grundmaterial, was im allgemeinen verwendet wird, verwendet werden. Beispiele eines öligen Grundmaterials können weiße Vaseline, gereinigtes Lanolin, Squalan, Silicon, flüssiges Paraffin, Pflanzenöl, Wachse und ähnliche enthalten. Ein wäßriges Grundmaterial kann Wasser, ein niederer Alkohol, ein mehrwertiger Alkohol, ein wasserlösliches Makromolekül und ähnliche sein. Die Klebemittelzubereitung kann ein Basismaterial sein, was herkömmlich verwendet wird; Beispiele hiervon können als Polymerzusammensetzungen solche beinhalten, die über Klebekraft verfügen, wie natürlicher Kautschuk, synthetischer Kautschuk, Styrol/Isopren/Styrol-Blockcopolymere, Polyacrylatharze, Polyisobutylenharze; und weiche Polyamidharze, Polyvinylalkohole, Polyacrylharze und ähnliche. Falls nötig, können weiterhin ein Tensid, ein Stabilisator, ein Konservierungsmittel oder ähnliche geeignet eingearbeitet werden. In einer herkömmlich verwendeten Weise kann eine perkutan anwendbare Zubereitung, wie eine Zubereitung als Salbe oder eine Zubereitung als Klebemittel, hergestellt werden. Der Anteil des Medikaments in diesen perkutan anwendbaren Zubereitungen ist üblicherweise von 0,1 bis 5 %.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht es, die Körperzirkulation eines Antidemenz-Medikaments zu erreichen, das kaum von der Haut durch perkutane Verabreichung hiervon absorbiert wird, und hat einen besonders großen Vorteil für Demenzpatienten, die Schwierigkeiten haben, irgendein Medikament einzunehmen. Es ist auch eine Zubereitung, die bezüglich der Sicherheit herausragend ist, da die Verabreichung unverzüglich gestoppt werden kann, falls ein ungewünschter Effekt offenbart wird.
Als nächstes wurde die Wirkung der vorliegenden Erfindung durch das folgende Verfahren bestätigt.
Eine HWY/S1c männliche Ratte (haarlose Ratte) mit einem Körpergewicht von ungefähr 300 g (9-10 Wochen alt) wurde betäubt. Nachdem überprüft worden war, daß die Haut keine Verletzungen hatte, wurde die gesamte Unterleibshaut abgezogen. Diese wurde in geeignete Größen geschnitten, und dann wurden die ausgeschnittenen Stücke auf eine Diffusionszelle vom perpendikularen in vitro-Typ mit einer Transmissionsfläche von 0,785 cm² aufgesetzt. Auf der Empfängerseite wurden 3 ml einer Pufferlösung von Phosphorsäure mit einem pH von 7,4 verwendet. Auf der Donorseite wurde eine Probenlösung, die im folgenden beschrieben wird, jeweils in einer Menge von 3 ml injiziert. Rühren wurde mit Rührern auf beiden Seiten des Empfängers und des Donors durchgeführt. 200 μl an Lösungen von der Lösung auf der Empfängerseite wurden jeweils in Intervallen als Proben gezogen, um die Menge an Donepezil zu bestimmen. Die Bestimmung der Menge wurde mittels einer Hochgeschwindigkeits-Flüssigchromatografie unter Verwendung einer ODS-Säule durchgeführt.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist ein Graph, der die Auswirkung zeigt, die ein Ester einer höheren Fettsäure und eines niederen Alkohols oder ein Ester einer Fettsäure mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen und Propylenglykol auf die Hautdurchlässigkeit des Medikaments hat.
2 ist ein Graph, der einen Effekt zeigt, den ein höherer Alkohol auf die Hautdurchlässigkeit des Medikaments hat.
3 ist ein Graph, der einen Effekt zeigt, den ein Esterlactat eines höheren Alkohols auf die Hautdurchlässigkeit des Medikaments hat. Zubereitung der Probenlösung
Zu 90 ml Propylenglykol wurden 5 ml gereinigtes Wasser zugegeben, und dann wurden 5 g Donepezil-Hydrochlorid zu der Mischung zugegeben und gerührt. Zu dieser Suspension wurde tropfenweise 4N NaOH zugegeben, und dann wurde der pH der Mischung auf pH 7 eingestellt. Als nächstes wurde destilliertes Wasser zu der Mischung zugegeben, so daß das Gesamtvolumen 100 ml sein würde. Somit wurde eine Donepezil-Hydrochlorid/Propylenglykol-Lösung (im folgenden als Lösung A bezeichnet) hergestellt.
Vergleichsprobe 1: 2 ml Propylenglykol wurden zu 8 ml der Lösung A zugegeben, um eine Probe herzustellen.
Die erfindungsgemäße Probe 1: 1,7 ml Propylenglykol und 0,3 ml Propylenglykolmonocaprylat (Handelsname: Cefzol 218) wurden zu 8 ml der Lösung A zugegeben, um eine Probe herzustellen.
Die erfindungsgemäße Probe 2: 1,7 ml Propylenglykol und 0,3 ml Diisopropyladipat wurden zu 8 ml der Lösung A zugegeben, um eine Probe herzustellen.
Die erfindungsgemäße Probe 3: 1,7 ml Propylenglykol und 0,3 ml Isopropylmyristat wurden zu 8 ml der Lösung A zugegeben, um eine Probe herzustellen.
Die erfindungsgemäße Probe 4: 1,7 ml Propylenglykol und 0,3 ml Diethylsebacat wurden zu 8 ml der Lösung A zugegeben, um eine Probe herzustellen.
Die erfindungsgemäße Probe 5: 1,7 ml Propylenglykol und 0,3 ml Isopropylpalmitat wurden zu 8 ml der Lösung A zugegeben, um eine Probe herzustellen.
Die erfindungsgemäße Probe 6: 1,7 ml Propylenglykol und 0,3 ml Dekanol wurden zu 8 ml der Lösung A zugegeben, um eine Probe herzustellen.
Die erfindungsgemäße Probe 7: 1,7 ml Propylenglykol und 0,3 ml Laurylalkohol wurden zu 8 ml der Lösung A zugegeben, um eine Probe herzustellen.
Die erfindungsgemäße Probe 8: 1,7 ml Propylenglykol und 0,3 ml Myristylalkohol wurden zu 8 ml der Lösung A zugegeben, um eine Probe herzustellen.
Die erfindungsgemäße Probe 9: 1,7 ml Propylenglykol und 0,3 ml geschmolzener Cetylalkohol wurden zu 8 ml der Lösung A zugegeben, um eine Probe herzustellen.
Die erfindungsgemäße Probe 10: 1,7 ml Propylenglykol und 0,3 ml Stearylalkohol wurden zu 8 ml der Lösung A zugegeben, um eine Probe herzustellen.
Die erfindungsgemäße Probe 11: 1,7 ml Propylenglykol und 0,3 ml geschmolzenes Myristyllactat wurden zu 8 ml der Lösung A zugegeben, um eine Probe herzustellen.
Die erfindungsgemäße Probe 12: 1,7 ml Propylenglykol und 0,3 ml Cetyllactat wurden zu 8 ml der Lösung A zugegeben, um eine Probe herzustellen.
Die Ergebnisse sind in 1 bis 3 gezeigt.
Aus den Figuren ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäße perkutan anwendbare Zubereitung dazu führt, daß sich die Hautdurchlässigkeit des Medikaments bemerkenswert erhöht.
Beispiele
Das Folgende wird die vorliegende Erfindung im Detail unter Bezugnahme auf die Beispiele beschrieben, jedoch ist die vorliegende Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Beispiel 1
Propylenglykol wurde auf 60°C erwärmt und dann wurde Donepezil-Hydrochlorid hierzu zugegeben und hierin dispergiert und gelöst. Zu der Mischung wurde eine Mischung aus Cetyllactat und Plastibase (Handelsname) zugegeben, die vorher auf 60°C erwärmt worden waren. Die Mischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, wobei sie gerührt wurde, um so eine Zubereitung einer öligen Salbe mit der folgenden Zusammensetzung zu erhalten:

Donepezil-Hydrochlorid 5 Gew.%

Cetyllactat 10 Gew.%

Propylenglykol 15 Gew.%

Plastibase 70 Gew.%
Beispiel 2
Donepezil-Hydrochlorid wurde zu Myristyllactat zugegeben und hierin dispergiert. Andererseits wurden Sorbitantrioleat und weiße Vaseline auf 60°C erwärmt und dann einheitlich gemischt. Hierzu wurde das oben erwähnten gerührte homogene Produkt von Myristyllactat und Donepezil-Hydrochlorid zugegeben. Die gesamte Menge hiervon wurde homogen gerührt und gemischt, und dann wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, um so eine ölige Salbe mit der folgenden Zusammensetzung zu erhalten:

Donepezil-Hydrochlorid 1,5 Gew.%

Myristyllactat 5 Gew.%

Sorbitantrioleat 3 Gew.%

weiße Vaseline 90,5 Gew.%
Beispiel 3

Laurylalkohol, Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat, die Japanische pharmazeutische Macrogolsalbe ("Japanese Pharmacopoeia macrogol ointment") und ein Konservierungsmittel wurden auf 60°C erwärmt und wurden dann homogen gemischt. Danach wurde Donepezil-Hydrochlorid zu der Mischung zugegeben, und dann wurde die resultierende Mischung ausreichend gemischt, wobei sie gekühlt wurde, um so eine hydrophile Salbe mit der folgenden Zusammensetzung zu erhalten:

Donepezil-Hydrochlorid	2 Gew.%
Laurylalkohol	3 Gew.%
Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat	2 Gew.%
japanische pharmazeutische Macrogolsalbe ("Japanese Pharmacopoeia macrogol ointment")	92,9 Gew.%
Konservierungsmittel (Methylparaben)	0,1 Gew.%

Beispiel 4

Squalan, Isopropylmyristat, Stearinsäure, Monoglyceridstearat, Sorbitanmonopalmitat, Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearat und Myristyllactat wurden auf 70°C erwärmt und wurden dann homogen gelöst. Donepezil-Hydrochlorid wurde zu dieser Mischung zugegeben, und dann wurde die resultierende Mischung gerührt, um homogen zu sein. Zu dieser Mischung wurden allmählich Propylenglykol, ein Konservierungsmittel und gereinigtes Wasser zugegeben, die vorher separat auf 60°C erwärmt worden waren. Die resultierende Mischung wurde auf ungefähr 30°C gekühlt, wobei sie gerührt wurde, um so eine cremige Zubereitung vom O/W-Typ mit der folgenden Zusammensetzung zu erhalten:

Donepezil-Hydrochlorid	2 Gew.%
Squalan	8 Gew.%
Isopropylmyristat	4 Gew.%
Stearinsäure	4 Gew.%
Monoglyceridstearat	4 Gew.%
Sorbitanpalmitat	1,5 Gew.%
Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearat	0,5 Gew.%
Myristyllactat	5 Gew.%
Propylenglykol	5 Gew.%
Konservierungsmittel (Methylparaben)	0,1 Gew.%

Claims

Perkutan anwendbare Zubereitung, umfassend Donepezil-Hydrochlorid und zumindest einen Bestandteil, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem höheren Alkohol, einem Lactat eines höheren Alkohols, einem Ester einer höheren Fettsäure und eines niederen Alkohols und einem Ester einer Fettsäure mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen und Propylenglykol.
Zubereitung nach Anspruch 1, worin der höhere Alkohol ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Alkohol mit 10 oder mehr Kohlenstoffatomen ist.
Zubereitung nach Anspruch 1, worin der höhere Alkohol zumindest einer, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dekanol, Laurylalkohol, Myristylalkohol, Cetylalkohol und Stearylalkohol, ist.
Zubereitung nach Anspruch 1, worin das Lactat eines höheren Alkohols zumindest eines, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Myristyllactat, Cetyllactat und Lauryllactat, ist.
Zubereitung nach Anspruch 1, worin der Ester einer höheren Fettsäure und eines niederen Alkohols zumindest einer, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diisopropyladipat, Diethylsebacat, Isopropylmyristat und Isopropylpalmitat, ist.
Zubereitung nach Anspruch 1, worin der Ester einer Fettsäure mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen und Propylenglykol wenigstens einer, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Propylenglykolmonocaprylat, Propylenglykolmonocaproat und Propylenglykoldicaprylat, ist.
Verwendung von Donepezil-Hydrochlorid zur Herstellung einer perkutan anwendbaren Zubereitung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 zur Behandlung von Demenz.