DE3727585C2 - Nicorandil enthaltende Arzneimittel zur äußeren Anwendung - Google Patents

Nicorandil enthaltende Arzneimittel zur äußeren Anwendung

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Description

Diese Erfindung bezieht sich auf Arzneimittel zur äußeren Anwendung, die als aktiven Bestandteil N-(2-Hydroxyethyl)nicotinamidnitrat enthalten.
Bis jetzt sind Salpetersäure-Arzneimittel wie Nitroglycerin, β-Blocker wie Pindolol und Propranolol, und Calcium-Antagonisten wie Nifedipin als Arzneimittel zur Behandlung von Angina Pectoris weit verbreitet. Obgleich die oben erwähnten Arzneimittel, von denen die meisten zur oralen Verabreichung bestimmt sind, als Heilmittel gegen eine plötzliche Angina pectoris Attacke wirksam sind, sind sie jedoch nicht als vorbeugende Mittel deshalb geeignet, da sie nachteilige Nebeneffekte haben und so ihre Verwendung nicht erlauben.
In den letzten Jahren wurde mit der Entwicklung von Arzneimittelformen zur äußeren Anwendung für Nitroglycerin und Isosorbidnitrat Schritt gehalten und Versuche wurden unternommen, nicht nur ein wirksames Heilmittel, sondern ebenso ein vorbeugendes Mittel durch Verabreichung der Arzneimittel durch die Haut zu entwickeln. Die Anwendung solcher Arzneimittel durch Verabreichung durch die Haut kann den Vorteil der Erleichterung der Verabreichung und ebenso eine ununterbrochene Verabreichung, Eigenschaften der Freisetzung, und Beseitigung von nachteiligen Nebeneffekten usw. mit sich bringen, und entsprechend sind sie besonders nützlich zur Behandlung von Angina pectoris, die eine Krankheit mit nicht vorhersehbaren Spasmen darstellt.
Die japanische Patentveröffentlichung Nr. 52685/1985, die US-Patent 4,200,640 und DE-OS 27 14 713 entspricht, offenbart, daß N-(2-Hydroxyethyl)nicotinamidnitrat (im folgenden als Nicorandil bezeichnet) verwendbar zur Behandlung verschiedener Kreislaufkrankheiten ist, legt aber nicht die Verwendung in Arzneimitteln zur Verabreichung durch die Haut nahe.
In Bezug auf die Arzneimittel zur transdermalen Verabreichung von Nicorandil offenbart die japanische Patentauslegeschrift Nr. 10513/1984 solche, die Nicorandil und ein polymeres Material auf einem flexiblen Träger enthalten, wobei dieses polymere Material druckempfindliche Eigenschaften bei gewöhnlicher Temperatur und eine Glasübergangstemperatur hat, die auf eine Temperatur zwischen -70°C und -10°C eingestellt ist. Jedoch zeigten solche Arzneimittel ungenügende Eigenschaften aufgrund der niedrigen Löslichkeit von Nicorandil in dem polymeren Material mit der damit verbundenen Schwierigkeit bei der Freisetzung einer effektiven Dosis an Nicorandil innerhalb eines begrenzten Zeitraumes, was wiederum zum verspäteten Auftreten der erwarteten pharmakologischen Aktivitäten von Nicorandil führte und Schwierigkeiten bei der transdermalen Durchdringung einer effektiven Dosis des aktiven Inhaltsstoffes mit sich brachte.
Unter den oben erwähnten Umständen bestand ein dringender Bedarf, Nicorandil-Arzneimittel zur transdermalen Verabreichung zu entwickeln, die in der Lage sind, ihre pharmakologische Aktivität in einem frühen Stadium der Verabreichung zu zeigen und die eine langanhaltende Freisetzung des Arzneimittels aufweisen.
Ein Ziel der Erfindung ist es, neue Nicorandil-haltige Arzneimittel zur äußeren Verabreichung zu liefern, die hervorragende Eigenschaften in Bezug auf die anfängliche Freisetzungsrate und zusätzlich eine langanhaltende Freisetzung aufweisen. Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, ein neues Lösungsmittelgemisch zur transdermalen Verabreichung von Nicorandil zu Liefern.
Die Erfindung ist auf der Entdeckung begründet, daß eine Verabreichungsform von Nicorandil in einem Lösungsmittelgemisch, das einen Alkohol mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und einen aliphatischen Ester mit einem Molekulargewicht von wenigstens 180 enthält, Nicorandil mit hervorragender Löslichkeit, Freisetzungseigenschaft und Durchdringungsvermögen durch die Haut liefern kann.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung werden Arzneimittel zur äußeren Anwendung geliefert, die als aktiven Bestandteil N-(2-Hydroxyethyl)nicotinamidnitrat in einem Lösungsmittelgemisch, das einen Alkohol mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und einen aliphatischen Ester mit einem Molekulargewicht von wenigstens 180 enthält, enthalten.
Diese Menge kann in Verbindung mit einer Grundlage in solchen Arzneimitteln zur äußeren Anwendung wie Salbe oder Pflaster (Pecia) verwandt werden. Zusätzlich können die Arzneimittel zur äußeren Anwendung andere herkömmliche Arzneimittel wie z. B. Lotionen, Sprays, Pflaster usw. einschließen. Die Salbe hat den Vorteil der Leichtigkeit der Zunahme oder der Abnahme der Arzneimittel und das Pflaster (Pecia) hat den Vorteil der völligen und andauernden Freisetzung der Arzneimittel. Deshalb können diese Arzneimittel in Abhängigkeit vom Symptom des Patienten geeignet angewandt werden.
Nicorandil, das als aktiver Inhaltsstoff der vorliegenden Erfindung verwandt wird, ist N-(2-Hydroxyethyl)nicotinamidnitrat der Formel
und wirkt bekanntermaßen als wirksamer Vasodilator, im besonderen als Mittel zur Behandlung von Angina pectoris, wie offenbart in der japanischen Auslegeschrift Nr. 52685/1985, die der deutschen Auslegeschrift 27 14 713 und dem US-Patent 4,200,640 entspricht. Die oben erwähnten Offenbarungen sind hiermit als Referenzen genannt.
Das Lösungsmittelgemisch, das bei den vorliegenden Arzneimitteln verwandt wird, enthält einen Alkohol mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und einen aliphatischen Ester mit einem Molekulargewicht von wenigstens 180, die als Hilfsstoffe bei der transdermalen Penetration des aktiven Inhaltsstoffs dienen, so daß es in den Blutstrom absorbiert wird.
Beispiele der Alkohole mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen schließen z. B. ein einwertige Alkohole wie Ethanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol und Benzylalkohol, zweiwertige Alkohole wie Ethylenglycol, Propylenglycol, Diethylenglycol und Trimethylenglycol, und mehrwertige Alkohole wie Glycerin, Erythritol, Arabitol, Xylitol, Sorbitol und Mannitol. Vom Standpunkt der Hautreizung und Stabilität der Grundlagen zur äußeren Anwendung sind zweiwertige und mehrwertige Alkohole bevorzugt.
Beispiele der aliphatischen Ester mit einem Molekulargewicht von wenigstens 180 schließen z. B. ein Diethyladipat, Diisopropyladipat, Diethylsebacat, Dibutylsebacat, Ethyllaurat, Glycollaurat, Isopropylmyristat, Octyldodecylmyristat, Isopropylpalmitat, Glycolpalmitat, Glycolstearat, Decyloleat, Methylarachidonat, usw.
Für die Arzneimittel zur äußeren Anwendung kann eine Kombination von ein oder mehreren Alkoholen und einem oder mehreren Estern als Lösungsmittelgemisch verwandt werden. Das Gewichtsverhältnis der Alkohole zu den Estern im Lösungsmittelgemisch ist nicht besonders begrenzt, liegt aber im allgemeinen im Bereich von 10 : 90 zu 99 : 1 und bevorzugt im Bereich von 30 : 70 bis 99 : 1. Die gemischten Lösungsmittel können im weiteren andere Lösungsmittel wie gereinigtes Wasser enthalten und bekannte Absorptionsbeschleunigungsmittel (Pyrrolidon, Lecithin und höhere Fettsäuren, usw.). Die Menge der Nicorandil-Komponente liegt im Bereich von 0,5 bis 100 Gew.-Teilen, bevorzugt im Bereich von 1 bis 60 Gew.-Teilen, bezogen auf 100 Gew.-Teile des oben erwähnten Lösungsmittelgemisches.
Nach üblichen Verfahren wird Nicorandil suspendiert oder gelöst in dem Lösungsmittelsystem, das das oben erwähnte Lösungsmittelgemisch enthält, wobei man eine Suspension oder Lösung erhält. Falls notwendig, können in diesem Fall Suspensionsmittel wie Glycerolmonostearat, Polyoxyethylensorbitanmonostearat, gehärtetes Polyoxyethylen-Rhizinusöl usw. verwendet werden. Die Grundlagen, die bei der vorliegenden Erfindung verwandt werden, sind nicht im einzelnen begrenzt insoweit sie zur Herstellung von Arzneimitteln zur äußeren Anwendung verwendet werden. Typische Beispiele der Grundlagen schließen ein Gelatin, Carboxyvinylpolymere, Natriumpolyacrylat, Polyethylenglycol, weiße Vaseline, Stearylalkohol, Cetylalkohol, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylchlorid, pflanzliche und tierische Fette und Öle, flüssiges Paraffin und Siliconharze.
Mit den oben erwähnten Grundlagen können nach üblichen Verfahren die Arzneimittel zur äußeren Anwendung hergestellt werden z. B., Salbe und Pflaster (Pecia) wie Bänder und Pflaster. Sowohl für die Salbe als auch für die Pecia ist der Gehalt an Nicorandil nicht im einzelnen begrenzt, beträgt aber gewöhnlich 0,1 bis 20%, bevorzugt 0,5 bis 10 Gew.-% für die Salbe. Bei der Anwendung der Salben am Patienten wird eine geeignete Dosis, vorzugsweise 20 mg bis 10 g auf einmal ein oder mehrere Male pro Tag auf bestimmte Körperbereiche des Patienten z. B. die Brust, Bauch oder Rücken, aufgebracht. Wenn das Pflaster (Pecia) bei Patienten angewendet wird, wird ein etwa 1 bis 100 cm² großes Pflaster mit Nicorandil bevorzugt bei einer Anfangskonzentration von 0,01 bis 100 mg/cm² auf bestimmte Körperteile des Patienten, d. h., Brust, Bauch oder Rücken aufgebracht. Das Pflaster wird einmal oder zweimal pro Tag oder im Abstand von ein paar Tagen ersetzt. Die Dosis und die Anzahl der Anwendungen kann vom Alter und Zustand des Patienten abhängig geändert werden. Die vorliegende Erfindung wird im einzelnen im folgenden unter Bezugnahme auf die Beispiele und Testbeispiele erklärt, aber es soll angemerkt werden, daß die Erfindung in keiner Hinsicht darauf beschränkt ist.
Testbeispiel 1
Die Effekte der Lösungsmittelzusammenstellungen auf die Permeation von Nicorandil durch die Haut wurden unter Verwendung verschiedener Zusammensetzungen des Lösungsmittels untersucht. Die Bauchhaut einer männlichen, haarlosen Ratte mit einem Gewicht von 150 g wurde unter Betäubung ausgeschnitten und auf eine 2-Kammer-Diffusionszelle gespannt, die eine wirksame Diffusionsfläche von 0,636 cm² hat. Auf der äußeren Hornhautseite der Haut wurden 2 ml Nicorandil-Suspensionen jeweils zu den Lösungsmitteln, wie in Tabelle 1 gezeigt, gegeben und auf die Seite der Unterhaut wurden 2 ml physiologischer Kochsalzlösung gegeben. Die Zelle wurde bei 37°C gehalten und aus der physiologischen Kochsalzlösung auf der Unterhautseite der Haut wurden im Laufe der Zeit Proben entnommen. Die Menge an Nicorandil in den Haut-Diffusions-Proben wurden quantitativ unter Verwendung von Hochdruckflüssigkeitschromatografie (HPLC) bestimmt in Übereinstimmung mit dem Verfahren von Kamiyama u. a., das in der japanischen Referenz "Applied Pharmacology" 23 (2) 261-266 (1982) beschrieben ist. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
Wie in Tabelle 2 gezeigt war der Gehalt an Nicorandil, durch die Haut durchgewandert, bemerkenswert hoch für den Fall, wo die Lösungsmittelgemische der vorliegenden Erfindung verwandt wurden.
Tabelle 1
Lösungsmittelzusammensetzungen von Testbeispiel 1
Tabelle 2
Beziehung zwischen der Menge an Nicorandil, das durch die Haut durchgewandert ist, und der verstrichenen Zeit oder der Zusammensetzung des Lösungsmittels
Beispiel 1
4 g Nicorandil wurden in einem Lösungsmittelgemisch suspendiert, das 10 g Propylenglycol und 0,5 g Diethylsebacat enthielt. Die Suspension wurde zu einer Mischung von 83 g weißer Vaseline und 2,5 g Glycerylmonostearat (Nikkol MGS-B, ein Produkt der Nikko Chemicals Co., Ltd.) zugefügt und bei 60°C geschmolzen, und die sich ergebende Mischung wurde durchgeknetet, um eine Salbe zu ergeben.
Beispiel 2
5 g Nicorandil wurden in einem Lösungsmittelgemisch suspendiert, das 13 g Propylenglycol und 2 g Ethyllaurat enthielt. Die Suspension wurde zu einer Mischung von 30 g gereinigten Wassers und gehärteten Polyoxyethylen-Rhizi­ nusöl (Nikkol HCC-60, ein Produkt der Nikko Chemicals Co.,Ltd.) gegeben, bei 70°C geschmolzen und die sich ergebende Mischung wurde gerührt, wobei man eine Nicorandil-haltige Flüssigkeit erhielt. Nachfolgend wurde diese Nicorandil-haltige Flüssigkeit unter Rühren zu einer Mischung von 25 g weißer Vaseline, 20 g Stearylalkohol und 1 g Glycerylmonostearat (Nikkol MGS-B) gegeben und bei 75°C geschmolzen. Die sich ergebende Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei man eine Salbe erhielt.
Beispiel 3
2 g Nicorandil wurden in einem Lösungsmittelgemisch gelöst, das 29 g Ethylenglycol und 1 g Isopropylpalmitat enthielt. Diese Lösung wurde zu einer Lösung von 1 g Carboxyvinylpolymer (Carbopole 934, ein Produkt der Goodrich Co., Ltd.) in 14,5 g gereinigten Wassers und 50 g Ethylenglycol gegeben und die Mischung wurde gerührt. Schließlich wurde die erhaltene Mischung mit 2,5 g ETHOMEEN C-25 (ein Produkt der Lion-Armak Co., Ltd.) versetzt und die sich ergebende Mischung wurde geknetet, wobei man eine Salbe erhielt.
Beispiel 4
5 g Nicorandil wurden in einem Lösungsmittelgemisch gelöst, das 35 g Propylenglycol, 2 g Isopropytmyristat und 3 g Octyldodecylmyristat enthielt. Die Lösung wurde zu einer Mischung von 30 g Stearylalkohol, 5 g Stearinsäure und 20 g PEG 400, gegeben, bei etwa 70°C geschmolzen und die Mischung wurde unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei man eine Salbe erhielt.
Beispiel 5
5 g Nicorandil wurden in einem Lösungsmittelgemisch suspendiert, das 13,5 g Propylenglycol und 1,5 g Isopropylmyristat enthielt, wobei man eine Nicorandil-Suspension erhielt. Getrennt davon wurden 4 g Gelatine unter Erhitzen in 20 g gereinigten Wassers aufgelöst und die Lösung nach und nach mit 27 g Glycerin, 1 g Polyoxyethylenmonostearat (Tween 60), 18 g Kaolin, 3 g Carboxymethylcellulose und 5 g Polyvinylpyrrolidon versetzt. Zu dieser Mischung wurden die oben hergestellte Nicorandil-Suspension und 32 g Natriumpolyacrylat zugegeben und die sich ergebende Mischung wurde homogen geknetet, um eine Grundlage zu ergeben. 100 g des gekneteten Produkts wurden auf 100 cm² Baumwollflanell gesprüht, wobei man ein Pflaster (Pecia) erhielt. Dieses Pflaster (Pecia) wurde in kreisrunde Stücke von 2,5 cm im Durchmesser geschnitten, die für die folgenden transdermalen Penetrationstests verwandt wurden.
Beispiel 6
1 g Nicorandil wurde in einem Lösungsmittelgemisch gelöst, das 20 g Glycerin und 3 g Dibutylsebacat enthielt. Die Lösung wurde mit 5 g Natriumpolyacrylat, 0,5 g Hydroxypropylmethylcellulose, 0,3 g Magnesiummetasilicataluminat, 0,3 g Calciumhydrogenphosphat, 0,1 g Butylparaben und 0,1 g Methylparaben versetzt und gemischt. Zu dieser Mischung wurde eine Emulsion von 30 g einer 10%igen wäßrigen Polyacrylsäurelösung, 3 g SEFSOL 318 (ein Produkt der Nikko Chemical Co., Ltd.) und 0,5 g Polyoxyethylensorbitanmonooleat in 20 g gereinigten Wassers gegeben und daraufhin wurde eine Lösung von 0,05 g Weinsäure und 0,03 g EDTA in gereinigtem Wasser zugefügt, wobei man ein Gesamtvolumen von 100 g erhielt. Die sich ergebende Mischung wurde homogen geknetet. 100 g des gekneteten Produkts wurde auf einen nicht gewebten Stoff von 20 cm×40 cm gegeben, wobei man ein Pflaster (Pecia) erhielt. Dieses Pflaster (Pecia) wurde in kreisrunde Stücke von 2,5 cm im Durchmesser geschnitten, die für die folgenden transdermalen Penetrationstests verwandt wurden.
Testbeispiel 2
Die transdermale Penetration von Nicorandil wurde untersucht an einer haarlosen Ratte.
Auf der Bauchhaut einer männlichen, haarlosen Ratte mit einem Gewicht von 150 g wurde eine zylindrische Glaszelle mit 2,5 cm im Durchmesser angebracht, in die jeweils 2 g der Salben, hergestellt in den Beispielen 1 bis 4, gefüllt wurden, und die Zellen wurden mit Paraffinfilm versiegelt. Die Pflaster (Pecia), hergestellt in den Beispielen 5 und 6, wurde unabhängig davon auf Aluminiumfolie fixiert und auf den Bauch der Ratte gelegt und darauf mit einem Urethanklebeband fixiert. Als Vergleichsbeispiel wurde eine Salbe durch Zugabe von 5 g Nicorandil zu einer Mischung von 92,5 g weißer Vaseline und 2,5 Glycerylmonostearat (Nikkol MGS-B) gegeben und bei 60 C geschmolzen und vollständig durchgeknetet. Die Salbe wurde auf gleiche Weise wie oben erwähnt an die haarlose Ratte verabreicht. 3, 6 und 9 Stunden nach der Verabreichung wurde 1 ccm Blut aus der Halsvene der Ratte entnommen und die Plasmakonzentrationen an Nicorandil wurden mit HPLC bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3
Plasmaspiegel der haarlosen Ratte an Nicorandil, 3, 6 und 9 Stunden nach Ver­ abreichung der Nicorandil-haltigen Arznei­ mittel zur äußeren Anwendung
Wie in Tabelle 3 gezeigt zeigen die Nicorandil-haltigen Arzneimittel zur äußeren Anwendung gemäß der vorliegenden Erfindung sehr hohe Plasmaspiegel an Nicorandil im Vergleich mit dem des Vergleichsbeispiels.
Nach der vorliegenden Erfindung können wie im einzelnen vorher ausgeführt, Nicorandil-haltige Arzneimittel zur äußeren Anwendung hergestellt werden, die nützlich zur Behandlung von Anginapectoris sind und die hervorragende Anfangsfreisetzungsraten des aktiven Inhaltstoffes und eine langandauernde Freisetzungsrate haben.

Claims (4)

1. Nicorandil enthaltendes Arzneimittel zur äußeren transdermalen Anwendung, dadurch gekennzeichnet, daß Nicorandil in einem Lösungsmittelgemisch vorliegt, das einen Alkohol mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und einen aliphatischen Ester mit einem Molekulargewicht von wenigstens 180 enthält.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkohol aus einwertigen Alkoholen wie Ethanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol und Benzylalkohol, zweiwertigen Alkoholen wie Ethylenglycol, Propylenglycol, Diethylenglycol und Trimethylenglycol und mehrwertigen Alkoholen wie Glycerin, Erythritol, Arabitol, Xylitol, Sorbitol und Mannitol ausgewählt wird.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester ausgewählt wird aus Diethyladipat, Diisopropyladipat, Diethylsebacat, Dibutylsebacat, Ethyllaurat, Glycollaurat, Isopropylmyristat, Octyldodecylmyristat, Isopropylpalmitat, Glycolpalmitat, Glycolstearat, Decyloleat, Methylarachidonat.
4. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittelgemisch weitere Lösungsmittel wie gereinigtes Wasser und bekannte Absorptionsbeschleunigungsmittel enthält.
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