DE69007592T2 - Transdermal absorbierbare Dopaminderivate enthaltende Arzneizubereitungen. - Google Patents

Transdermal absorbierbare Dopaminderivate enthaltende Arzneizubereitungen.

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DE69007592T2
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Description

  • Die Erfindung betrifft ein perkutan absorbierbares Arzneimittel, das ein Dopamin-Derivat enthält, wobei die Zusammensetzung eine hohe Permeabilität durch die Haut und eine niedrige Hautreizungsfähigkeit besitzt.
  • Dopamin, das durch die Formel (II) dargestellt wird:
  • worin R³ ein Wasserstoffatom ist, und Dobutamin, das durch die vorstehende Formel (II) dargestellt wird, worin R³ eine Gruppe,
  • ist, sind für die Behandlung von z.B. niedrigem Blutdruck, Herz-/ Kreislauf-Schwäche und kardiogenem Schock verwendet worden. Da jedoch jede dieser Verbindungen eine freie Catecholgruppe besitzt und bei oraler oder perkutaner Verabreichung kaum absorbiert wird, hat sich ihre Verabreichung auf den kontinuierlichen, intravenösen Weg beschränkt.
  • Kürzlich ist Ibopamin, dargestellt durch die Formel (III):
  • als Arzneiinittel entwickelt worden, das eine Dopamin-ähnliche Wirkung ausübt und oral verabreicht werden kann (vgl. US-PS 4,218,470 und 4,302,471). Jedoch ist diese Verbindung noch unbefriedigend hinsichtlich einer gleichmäßig ausgeübten Wirkung, und es ist berichtet worden, daß die Halbwertszeit dieser Verbindung in Plasma 1,54 Stunden beträgt [vgl. E. Lodola et al; Arzneim.-Forsch./Drug Res., 36(1), 345-348 (1986)]. Es ist weiterhin berichtet worden, daß die Wirkung von Ibopamin auf eine Verbesserung der Durchblutung 3 bis 6 Stunden anhält, wenn diese durch den Kardial-Koeffizienten berechnet wird [vgl. SOL I. Rajifer et al.; Circulation, 73, 740-748 (1986)].
  • Kürzlich sind weitere Versuche unternommen worden, eine Zusammensetzung zu entwickeln, die fähig ist, ein Arzneimittel graduell für eine verlängerte Zeitdauer in das Blut freizusetzen, um die Wirkungsdauer des Arzneimittels zu verbessern. Zum Beispiel offenbart die US-PS 4,581,225 eine nasale Zusammensetzung, die eine gleichmäßige Freisetzung des Inhaltsstoffs gewährt, welche ein Catecholamin (z.B. Dobutamin), ein Emulgiermittel, ein Dispergiermittel und ein Agens, das bewirkt, daß das Arzneimittel langsam freigesetzt wird, wie Ölsäure, Linolsäure oder einen Ester davon, enthält. Weiterhin haben Okumura et al. die Applikation von Dopaminhydrochlorid auf die Haut untersucht und berichteten, daß die Verwendung einer 5%-igen wäßrigen Lösung von Glycerylmonocaprylat die perkutane Penetrationsrate von Dopaminhydrochlorid auf eine Rate anheben kann, die 34 mal höher ist als diejenige, die durch die alleinige Verwendung von Dopaminhydrochlorid erreicht wurde [ vgl. Chem. Pharm. Bull., 37(5), 1375-1378 (1989)]. Bei der praktischen klinischen Anwendung ist es jedoch wünschenswert, eine höhere Hautpermeabilität zu erlangen. Ein zusätzliches Problem ist weiterhin, daß Dopaminhydrochlorid außerordentlich hautreizend ist und Hautschäden verursacht, falls es perkutan absorbiert werden kann. Daher ist diese Verbindung für die praktische Anwendung ungeeignet.
  • Weitere bekannte Dopamin-Derivate, die Dopamin-ähnliche Wirkungen ausüben könnten, umfassen solche, die durch Einführen verschiedener Substituenten in die Catechol- und/oder Aminogruppe synthetisiert wurden [ vgl. C. Casagrande et al., Arzneim.-Forsch./Drug Res., 36(2), 291-303 (1986)].
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine perkutan absorbierbare Zusammensetzung mit Dopamin-ähnlichen Wirkungen, die auf eine lange Zeitdauer ausgedehnt sein sollten, einer hohen Hautpermeabilität und einer niedrigen Hautreizungsfähigkeit bereitzustellen. Wir haben jetzt gefunden, daß die Verwendung von Milchsäureestern oder höheren Alkoholen in Kombination mit einem Dopamin-Derivat, dargestellt durch die Formel (I) die perkutane Absorption dieser Verbindung stark fördert; und daß die Verwendung eines Esters einer ungesättigten Fettsäure mit einem einwertigen Alkohol die Hautreizungsfähigkeit dieser Verbindung bemerkenswert vermindert.
  • Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine perkutan absorbierbare pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die die folgenden Bestandteile (A) und (B) umfaßt:
  • (A) ein diacyliertes Dopamin-Derivat, dargestellt durch die Formel (I):
  • worin R¹ eine Alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Stickstoff-enthaltende heterozyklische Gruppe bedeutet; und R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; oder ein Salz davon; und
  • (B) eine oder mehrere Verbindungen, ausgewählt aus Milchsäureestern, ausgewählt aus Myristyllactat, Cetyllactat und Lauryllactat, und einem gesättigten oder ungesättigten Alkohol mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zusätzlich (C) einen Ester einer ungesättigten Fettsäure mit einem einwertigen Alkohol enthalten..
  • In der Formel (I) bedeuten beide R¹ jeweils dieselbe Gruppe. Beispiele der diacylierten Derivate von Dopamin oder eines Salzes davon, die in der vorliegenden Erfindung als Bestandteil (A) verwendet werden, umfassen:
  • 3,4-Di-O-n-butyryldopamin, 3,4-Di-O-n-butyrylepinin (Epinin bedeutet N-Methyldopamin), 3,4-Di-O-n-butyryl-N-ethyldopamin, 3,4-Di-O-n-butyryl-N-n-propyldopamin, 3,4-Di-O-n-butyryl-N- isopropyldopamin, 3,4-Di-O-isobutyryldopamin, 3,4-Di-O-isobutyrylepinin, 3,4-Di-O-isobutyryl-N-ethyldopamin, 3,4-Di-O- isobutyryl-N-n-propyldopamin, 3,4-Di-O-isobutyryl-N-isopropyldopamin, 3,4-Di-O-pivaloyldopamin, 3,4-Di-O-pivaloylepinin, 3,4-Di-O-pivaloyl-N-ethyldopamin, 3,4-Di-O-pivaloyl- N-n-propyldopamin, 3,4-Di-O-pivaloyl-N-isopropyldopamin, 3,4- Di-O-valeryldopamin, 3,4-Di-O-valerylepinin, 3,4-Di-O- valeryl-N-ethyldopamin, 3,4-Di-O-valeryl-N-n-propyldopamin, 3,4-Di-O-valeryl-N-isopropyldopamin, 3,4-Di-O-isovaleryldopamin, 3,4-Di-O-isovalerylepinin, 3,4-Di-O-isovaleryl-N- ethyldopamin, 3,4-Di-O-isovaleryl-N-n-propyldopamin, 3,4-Di- O-isovaleryl-N-isopropyldopamin, 3,4-Di-O-caproyldopamin, 3,4-Di-O-caproylepinin, 3,4-Di-O-caproyl-N-ethyldopamin, 3,4- Di-O-caproyl-N-n-propyldopamin, 3,4-Di-O-caproyl-N-isopropyldopamin, 3,4-Di-O-2'-ethylbutyryldopamin, 3,4-Di-O-2'-ethylbutyrylepinin, 3,4-Di-O-2'ethylbutyryl-N-ethyldopamin, 3,4-Di-O-2'-ethylbutyryl-N-n-propyldopamin, 3,4-Di-O-2'- ethylbutyryl-N-isopropyldopamin, 3,4-Di-O-2',2'-dimethylbutyryldopamin, 3,4-Di-O-2',2'-dimethylbutyrylepinin, 3,4- Di-O-2',2'-dimethylbutyryl-N-ethyldopamin, 3,4-Di-O-2',2'- dimethylbutyryl-N-n-propyldopamin, 3,4-Di-O-2',2'-dimethylbutyryl-N-isopropyldopamin, 3,4-Di-O-3',3'-dimethylbutyryldopamin, 3,4-Di-O-3',3'-dimethylbutyrylepinin, 3,4-Di-O- 3',3'-dimethylbutyryl-N-ethyldopamin, 3,4-Di-O-3',3'-dimethylbutyryl-N-n-propyldopamin, 3,4-Di-O-3',3'-dimethylbutyryl-N-isopropyldopamin, 3,4-Di-O-heptanoyldopamin, 3,4- Di-O-heptanoylepinin, 3,4-Di-O-heptanoyl-N-ethyldopamin, 3,4- Di-O-hepanoyl-N-n-propyldopamin, 3,4-Di-O-heptanoyl-N-isopropyldopamin, 3,4-Di-O-cyclopropylcarbonyldopamin, 3,4-Di- O-cyclopropylcarbonylepinin, 3,4-Di-O-cyclopropylcarbonyl- N-ethyldopamin, 3,4-Di-O-cyclopropylcarbonyl-N-n-propyldopamin, 3,4-Di-O-cyclopropylcarbonyl-N-isopropyldopamin, 3,4-Di-O-cyclobutylcarbonyldopamin, 3,4-Di-O-cyclobutylcarbonylepinin, 3,4-Di-O-cyclobutylcarbonyl-N-ethyldopamin, 3,4-Di-O-cyclobutylcarbonyl-N-n-propyldopamin, 3,4-Di-O- cyclobutylcarbonyl-N-isopropyldopamin, 3,4-Di-O-cyclopentylcarbonyldopamin, 3,4-Di-O-cyclopentylcarbonylepinin, 3,4-Di- O-cyclopentylcarbonyl-N-ethyldopamin, 3,4-Di-O-cyclopentylcarbonyl-N-n-propyldopamin, 3,4-Di-O-cyclopentylcarbonyl- N-isopropyldopamin, 3,4-Di-O-cyclohexylcarbonyldopamin, 3,4- Di-O-cyclohexylcarbonylepinin, 3,4-Di-O-cyclohexylcarbonyl- N-ethyldopamin, 3,4-Di-O-cyclohexylcarbonyl-N-n-propyldopamin, 3,4-Di-O-cyclohexylcarbonyl-N-isopropyldopamin, 3,4- Di-O-benzoyldopamin, 3,4-Di-O-benzoylepinin, 3,4-Di-O- benzoyl-N-ethyldopamin, 3,4-Di-O-benzoyl-N-n-propyldopamin, 3,4-Di-O-benzoyl-N-isopropyldopamin, 3,4-Di-O-4'-methylbenzoyldopamin, 3,4-Di-O-4'-methylbenzoylepinin, 3,4-Di-O- 4'-methylbenzoyl-N-ethyldopamin, 3,4-Di-O-4'-methylbenzoyl- N-n-propyldopamin, 3,4-Di-O-4'-methylbenzoyl-N-isopropyldopamin, 3,4-Di-O-4'-methoxybenzoyldopamin, 3,4-Di-O-4'- methoxybenzoylepinin, 3,4-Di-O-4'-methoxybenzoyl-N-ethyldopamin, 3,4-Di-O-4'-methoxybenzoyl-N-n-propyldopamin, 3,4- Di-O-4'-methoxybenzoyl-N-isopropyldopamin, 3,4-Di-O-2'- pyrrolinoyldopamin, 3,4-Di-O-2'-pyrrolinoylepinin, 3,4-Di- O-2'-pyrrolinoyl-N-ethyldopamin, 3,4-Di-O-2'-pyrrolinoyl- N-n-propyldopamin, 3,4-Di-O-2'-pyrrolinoyl-N-isopropyldopamin, 3,4-Di-O-4'-pyrazonoyldopamin, 3,4-Di-O-4'-pyrazonoylepinin, 3,4-Di-O-4'-pyrazonoyl-N-ethyldopamin, 3,4-Di-O- 4'-pyrazonoyl-N-n-propyldopamin, 3,4-Di-O-4'-pyrazonoyl-N- isopropyldopamin, 3,4-Di-O-nicotinoyldopamin, 3,4-Di-O-nico- tinoylepinin, 3,4-Di-O-nicotinoyl-N-ethyldopamin, 3,4-Di-O- nicotinoyl-N-n-propyldopamin, 3,4-Di-O-nicotinoyl-N-isopropyldopamin, 3,4-Di-O-5'-bromnicotinoyldopamin, 3,4-Di-O- 5'-bromnicotinoylepinin, 3,4-Di-O-5'-bromnicotinoyl-N- ethyldopamin, 3,4-Di-O-5'bromnicotinoyl-N-n-propyldopamin, 3,4-Di-O-5'-bromnicotinoyl-N-isopropyldopamin, 3,4-Di-O-2'- methylnicotinoyldopamin, 3,4-Di-O-2'-methylnicotinoylepinin, 3-4-Di-O-2'-methylnicotinoyl-N-ethyldopamin, 3,4-Di-O-2'- methylnicotinoyl-N-n-propyldopamin, 3,4-Di-O-2'-methylnicotinoyl-N-isopropyldopamin, 3,4-Di-O-6'-methylnicotinoylepinin, 3,4-Di-O-6'-methylnicotinoyl-N-ethyldopamin, 3,4-Di- O-6'-methylnicotinoyl-N-n-propyldopamin, 3,4-Di-O-6'-methylnicotinoyl-N-isopropyldopamin, 3,4-Di-O-2'-pyrazincarbonyldopamin, 3,4-Di-O-2'-pyrazincarbonylepinin, 3,4-Di-O-2'- pyrazincarbonyl-N-ethyldopamin, 3,4-Di-O-2'-pyrazincarbonyl- N-n-propyldopamin, 3,4-Di-O-2'-pyrazincarbonyl-N-isopropyldopamin, und nicht-toxische Salze davon mit organischen oder anorganischen Säuren.
  • Beispiele von Salzen mit organischen Säuren umfassen Maleate, Succinate und Tartrate. Beispiele von Salzen mit anorganischen Säuren umfassen Hydrochloride, Hydrobromate, Phosphate, Nitrate und Sulfate.
  • In der Formel (I) bedeutet R¹ vorzugsweise eine verzweigte Alkylgruppe oder eine Pyridylgruppe und R² bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom und eine Methylgruppe. Unter den durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen (nachstehend als "Verbindung (I)" bezeichnet; derselbe Ausdruck wird für die weitere Verbindung verwendet), sind 3,4-Di-O-isobutyryldopamin, 3,4-Di-O-pivaloyldopamin, 3,4-Di-O-isobutyrylepinin und 3,4-Di-O-nicotinoyldopamin und Hydrochloride davon besonders bevorzugt.
  • Diese Dopamin-Derivate und Salze davon können durch bekannte Verfahren unter der Verwendung von Dopamin oder Epinin als Ausgangsmaterial synthetisiert werden [vgl. R.B. Walker et al., J. Pharm. Sci., 67, 558 (1978), C. Casagrande et al.; Farmaco Ed. Sci., 28, 143 (1973) und C. Casagrande et al.; Arzneim.-Forsch./Drug Res., 36(2), 291-303 (1986)]. Zum Beispiel kann 3,4-Di-O-pivaloyldopamin, dargestellt durch die folgende Formel (I'), gemäß dem folgenden Reaktionsschema synthetisiert werden.
  • Dabei läßt man Dopamin mit Benzylchlorcarbonat in der Gegenwart eines Alkali wie z.B. Natriumhydroxid, reagieren, um die Aminogruppe zu schützen. Die auf diese Weise erhaltene Zwischenverbindung (I'-a) läßt man danach mit einem acylierenden Agens reagieren. Beispiele des acylierenden Agens umfassen Acylanhydrid, Acylchlorid und Acylbromid. Beispielsweise läßt man Pivaloylchlorid mit der Zwischenverbindung in Pyridin reagieren, um eine Verbindung der Formel (I'-b) zu synthetisieren. Die Verbindung (I'-b) wird danach einer katalytischen Reduktion in Methanol oder Essigsäure unter der Verwendung eines Metallkatalysators (z.B. Palladiumschwarz, Palladiumkohlenstoff, Raney-Nickel, vorzugsweise Palladiumkohlenstoff) unterworfen, um die gewünschte Verbindung (I') zu synthetisieren. Weiterhin kann die auf diese Weise erhaltene Verbindung (I') mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure, ausgewählt aus denjenigen, die vorstehend zitiert wurden, behandelt und auf diese Weise kann ein entsprechendes Salz davon erhalten werden.
  • Der Gehalt des Dopamin-Derivates oder eines Salzes davon, nämlich der Bestandteil (A) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung liegt im Bereich von 1 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung.
  • Die Milchsäureester in dem Bestandteil (B), der in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet wird, sind Myristyllactat, Cetyllactat und Lauryllactat.
  • Bevorzugte Beispiele der C12-18 Alkohole umfassen Laurylalkohol, Myristylalkohol und Oleylalkohol.
  • Als Bestandteil (B) kann entweder eine Verbindung, ausgewählt aus Milchsäureestern und C12-18 Alkoholen oder einer Mischung aus zwei oder mehreren Verbindungen davon verwendet werden. Vorzugsweise werden Milchsäureester verwendet. In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung liegt das Gewichtsverhältnis des im Endprodukt enthaltenen Bestandteils (B) zum Dopamin-Derivat oder zu einem Salz davon im Bereich von 0,1 bis 5, vorzugsweise 0,5 bis 3.
  • Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung kann weiterhin einen Ester einer ungesättigten Fettsäure mit einem einwertigen Alkohol enthalten, bezeichnet als Bestandteil (C), um die Hautreizungsfähigkeit zu vermindern. Beispiele solcher Ester einer ungesättigten Fettsäure und eines Alkohols mit einer Hydroxylgruppe umfassen Methyllinoleat, Ethyllinoleat, Propyllinoleat, Methyloleat, Ethyloleat und Methyllinolenat. Unter diesen Verbindungen sind Methyllinoleat und Ethyllinoleat besonders bevorzugt.
  • Das Verhältnis eines solchen Esters einer ungesättigten Fettsäure mit einem einwertigen Alkohol liegt, wenn vorhanden (Bestandteil (C)), zum Dopamin-Derivat oder Salz davon im Bereich von 0,1 bis 10, vorzugsweise 0,3 bis 5.
  • Die Form der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist nicht besonders beschränkt. Sie kann z.B. in eine Salben-, Creme-, Gel-, Pflaster- oder Bandagen-Zusammensetzung formuliert werden.
  • In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann jedes Basismaterial verwendet werden, solange dieses üblicherweise in perkutanen Zusammensetzungen verwendet wird. ölige Basismaterialien und wäßrige Basismaterialien können dafür verwendet werden. Beispiele öliger Basismaterialien umfassen weiße Vaseline, gereinigtes Lanolin, Squalan, Silicon, flüssiges Paraffin, pflanzliche Öle und Wachse. Beispiele wäßriger Basismaterialien umfassen Wasser, niedrige Alkohole, Alkohole mit mehreren Hydroxylgruppen und wasserlösliche Polymere. Weiterhin können dafür üblicherweise in Pflastern verwendete Basismaterialien verwendet werden. Beispiele dieser Basismaterialien umfassen klebrige Materialien, wie z.B. natürlicher Kautschuk, synthetischer Kautschuk, ein Styrol/ Isopren/Styrol-Copolymer (nachstehend als SIS-Kautschuk bezeichnet), Polyacrylatharze und Polyisobutylenharze und Polymerzusammensetzungen, wie z.B. weiche Polyamidharze, Polyvinylalkohol und Polyacrylharze.
  • Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Bestandteilen kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung weiterhin geeignete Zusätze, die üblicherweise in perkutanen Zusammensetzungen verwendet werden, enthalten, wie z.B. oberflächenaktive Mittel, Stabilisatoren, Konservierungsmittel (z.B. Methylbenzoat, Ethylbenzoat und Propylbenzoat) und antiseptische Mittel (z.B. Benzoesäure).
  • Verwendbar als Substrat für eine Pflaster- oder Bandagen-Zusammensetzung sind beschichtete Membranen aus Polyethylenterephthalat und Polyethylenvinylalkohol.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird üblicherweise einmal pro Tag zum Behandeln von z.B. niederem Blutdruck oder Kreislaufschwäche auf die Brust, den Rücken oder einen Arm eines Patienten aufgetragen.
  • Die perkutane, erfindungsgemäße Zusammensetzung hat die folgenden Merkmale, die sie als Arzneimittel für z.B. niederen Blutdruck oder Kreislaufschwäche geeignet machen.
  • (1) Sie erleidet keinen Schaden beim ersten Durchgang durch die Leber und kann daher wirksam verwendet werden.
  • (2) Sie verursacht keinen Schaden am Verdauungstrakt.
  • (3) Sie hat verlängerte Wirksamkeit.
  • (4) Sie besitzt geringe Hautreizungsfähigkeit.
  • (5) Wenn irgendeine Nebenwirkung (z.B. Uberempfindlichkeit, wie Hautausschlag) beobachtet wird, kann die Verabreichung sofort abgebrochen werden, was bedeutet, daß sie eine hohe Sicherheit bietet.
  • Die Ergebnisse der Untersuchungen der Hautpermeabilität und Hautreizungsfähigkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung werden nachstehend mit Bezug auf die folgenden Testbeispiele und auf die anliegenden Zeichnungen dargestellt, worin: die Figuren 1 bis 8 jeweils die Ergebnisse der Bestimmung der akkumulierten Arzneimittelmenge, die durch die menschliche Haut in einer gewissen Zeit gedrungen ist, für Testproben in den in vitro-Hautpermeationstests, die in den Testbeispielen 1 bis 8 durchgeführt wurden, zeigen.
    • Testbeispiele (1) in vitro-Hautpermeabilität (i) Herstellung der Analysenprobe Test auf Hautpermeabilität unter Verwendung von Milchsäureestern [Bestandteil (Bll Vergleichsbeispiele:
  • 100 mg von jedem in Tabelle 1 aufgeführten Dopamin-Hydrochloridderivat wurden abgewogen und 900 mg Propylenglykol wurden zugefügt, um eine Lösung oder Suspension, enthaltend 10 Gew.-% von jedem Dopamin-Hydrochloridderivat, zu erhalten. Diese Lösungen und Suspensionen wurden als Vergleichsproben a bis e bezeichnet.
    • Erfindungsgemäße Proben:
  • 100 mg von jedem in Tabelle 1 aufgeführten Dopamin-Hydrochloridderivat wurden abgewogen. Danach wurden 50 mg (in den Fällen der erfindungsgemäßen Proben A bis C) oder 100 mg (in den Fällen der erfindungsgemäßen Proben (E bis G) von jedem in Tabelle 1 aufgeführten Milchsäureester zugefügt. Weiterhin wurde Propylenglykol zugefügt, um die Gesamtmenge auf 1000 mg zu bringen. Auf diese Weise wurde eine Lösung oder Suspension, die 10 Gew.-% von jedem Dopamin-Hydrochloridderivat enthält, erhalten. Diese Lösungen und Suspensionen wurden als erfindungsgemäße Proben A, B, C, E und G bezeichnet. Tabelle 1 Bestandteil: Testbeispiel Proben-Bez. Dopamin-Derivat Milchsäureester 3,4-Di-O-pivaloydopaminhydrochlorid 3,4-Di-O-isobutyryldopaminhydrochlorid 3,4-Di-O-isobutyrylepininhydrochlorid 3,4-Di-O-nicotinoyldopaminhydrochlorid 3,4-Di-O-n-butyryldopaminhydrochlorid Myristyllactat Cetyllactat Lauryllactat
    • Test auf Hautpermeabilität unter Verwendung eines höheren Alkohols [Bestandteil (B)] und Test auf Hautpermeabilität unter Verwendung einer Kombination aus höherem Alkohol [Bestandteil (B)] und eines Esters einer ungesättigten Fettsäure mit einem einwertigen Alkohol [Bestandteil (C)] Vergleichsproben:
  • 100 mg von jedem in Tabelle 2 aufgeführten Dopamin-Hydrochloridderivat wurden abgewogen und 900 mg Polyethylenglykol 400 wurden zugefügt. Auf diese Weise wurde eine Lösung oder Suspension, die 10 Gew.-% von jedem Dopamin-Hydrochloridderivat enthält, erhalten. Diese Lösungen und Suspensionen wurden als Vergleichsproben f bis i bezeichnet.
    • Erfindungsgemäße Proben:
  • 100 mg von jedem in Tabelle 2 aufgeführten Dopamin-Hydrochloridderivat wurden abgewogen und 100 mg von jedem in Tabelle 2 aufgeführten höheren Alkohol (in den Fällen der erfindungsgemäßen Proben I, K, M und N) oder 100 mg von jedem höheren Alkohol und 100 mg von jedem Ester einer ungesättigten Fettsäure mit einem einwertigen Alkohol (in den Fällen der erfindungsgemäßen Proben J und L) wurden zugefügt. Weiterhin wurde Polyethylenalkohol zugefügt, um die Gesamtmenge auf 1000 mg zu bringen. Auf diese Weise wurde eine Lösung oder Suspension, die 10 Gew.-% von jedem Dopamin-Hydrochloridderivat enthält, hergestellt. Diese Lösungen und Suspensionen wurden als erfindungsgemäße Proben I bis N bezeichnet. Tabelle 2 Bestandteil: Testbeispiel Proben-Bez. Dopamin-Derivat höherer Alkohol Ester einer ungesättigten Fettsäure mit einem Monoglyceridalkohol 3,4-Di-O-pivaloyldopaminhydrochlorid 3,4,Di-O-isobutyryldopaminhydrochlorid 3,4,Di-O-isobutyrylepininhydrochlorid 3,4-Di-O-nicotinoyldopaminhydrochlorid Oleylalkohol Myristylalkohol Laurylalkohol Ethyllinoleat Ethyloleat
    • (ii) Testverfahren
  • Die abdomenale Behaarung einer männlichen Wister-Ratte, die 170 bis 200 g wog und 7 Wochen alt war, wurde unter Anästhesie entfernt. Nach 24 Stunden wurde das Tier anästhesiert und es wurde bestätigt, daß es keine Verletzung in der abdomenalen Haut hatte. Als nächstes wurde die gesamte abdomenale Haut mit 70%-igem Ethanol gereinigt und danach unter Anästhesie abgeschält.
  • Die geschälte Haut wurde auf dem Deckel einer horizontalen membranartigen in vitro-Diffusionszelle (Penetrationsfläche: 7,54 cm²) in einer solchen Weise fixiert, daß die Epidermis als Donorseite diente. Als Vorlagelösung wurden 50 ml einer physiologischen Salzlösung oder einer wäßrigen 30%-igen Lösung von Polyethylenglykol 400 verwendet. Auf der Donorseite wurde 0,5 g einer Lösung jeder Analysenprobe durch tropfenweises Zufügen aufgetragen. Danach wurde der Deckel in einem Akzeptor fixiert, während darauf aufgepaßt wurde, daß keine Luftbläschen auf der Hautseite hinterlassen wurden, worauf er in einem Inkubator bei 32ºC gelagert wurde. Die Rezeptorlösung wurde mit einem Rührer gerührt und 0,5 ml-Anteile davon wurden über eine gewisse Zeitdauer gesammelt, um die Menge des darin enthaltenen Dopamin-Derivats zu bestimmen. Die Bestimmung wurde durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie bewirkt.
    • (iii) Testergebnisse
  • Fig. 1 zeigt die Ergebnisse eines in vitro-Tests auf Hautpermeabilität unter Verwendung der in der Spalte des Testbeispiels 1 in Tabelle 1 spezifizierten Proben (nämlich Vergleichsproben a und b und erfindungsgemäße Proben A und B).
  • Wie Fig. 1 klar zeigt, wurden die Hautpermeabilitäten von 3,4-Di-O-pivaloyldopaminhydrochlorid und 3,4-Di-O-isobutyldopaminhydrochlorid, welche durch Acylieren der Catecholgruppe von Dopamin erhaltene Dopamin-Derivate sind, durch Zufügen eines Milchsäureesters extrem erhöht.
  • Fig. 2 zeigt die Ergebnisse eines in vitro-Tests auf Hautpermeabilität unter Verwendung der in der Spalte des Testbeispiels 2 in Tabelle 1 spezifizierten Proben, (nämlich Vergleichsprobe c und erfindungsgemäße Probe C).
  • Wie Fig. 2 klar zeigt, wurde die Hautpermeabilität von 3,4-Di-O-isobutyrylepininhydrochlorid, welches ein durch Acylierung der Catecholgruppe von Dopamin und Substituieren eines Wasserstoffs in der Aminogruppe in der Seitenkette durch eine Methylgruppe erhaltenes Dopamin-Derivat ist, durch Zufügen eines Milchsäureesters extrem erhöht,
  • Fig. 3 zeigt die Ergebnisse eines in vitro-Tests auf Hautpermeabilität unter Verwendung der in der Spalte des Testbeispiels 3 in Tabelle 1 spezifizierten Proben (nämlich Vergleichsprobe d und erfindungsgemäße Probe E).
  • Wie Fig. 3 klar zeigt, wurde die Hautpermeabilität von 3,4- Di-O-nicotinoyldopaminhydrochlorid, welches ein durch Acylierung der Catecholgruppe von Dopamin erhaltenes Dopamin-Derivat ist, durch Zufügen eines Milchsäureesters extrem erhöht.
  • Fig. 4 zeigt die Ergebnisse eines in vitro-Tests auf Hautpermeabilität unter Verwendung der in der Spalte des Testbeispiels 4 in Tabelle 1 spezifizierte Proben (nämlich Vergleichsprobe e und erfindungsgemäße Probe G).
  • Wie Fig. 4 klar zeigt, wurde die Hautpermeabilität von 3,4- Di-O-n-butyryldopaminhydrochlorid, welches ein durch Acylierung der Catecholgruppe von Dopamin erhaltenes Dopamin-Derivat ist, durch Zufügen eines Milchsäureesters extrem erhöht. Jedoch wurde diese Verbindung nach Eindringen in die Haut beträchtlich abgebaut.
  • Die Fig. 5 bis 8 zeigen jeweils die Ergebnisse von in vitro- Tests auf Hautpermeabilität unter der Verwendung der in den Spalten der Testbeispiele 5 bis 8 in Tabelle 2 spezifizierten Pproben (nämlich Vergleichsproben f bis i und erfindungsgemäße Proben I und N).
  • Wie Fig. 5 bis 8 klar zeigen, wurden die Hautpermeabilitäten von 3,4-Di-O-pivaloyldopaminhydrochlorid, 3,4-Di-O-isobutyldopaminhydrochlorid, 3,4-Di-O-isobutyrylepininhydrochlorid und 3,4-Di-O-nicotinoyldopaminhydrochlorid durch Zufügen eines höheren Alkohols extrem erhöht.
  • In den Testbeispielen 5 und 6 zeigten die erfindungsgemäßen Proben J und L, die durch Zufügen höherer Alkohole zu den vorstehend erwähnten Dopamin-Derivaten und weiteres Zufügen von Estern einer ungesättigten Fettsäure mit einem einwertigen Alkohol zu den Mischungen hergestellt wurden, die erhöhten Hautpermeabilitäten im Vergleich zu den Fällen, bei denen die höheren Alkohole allein zugefügt wurden.
    • (2) Test auf primäre Hautreizungsfähigkeit (i) Probenherstellung Proben j und k:
  • 50 mg des in Tabelle 3 spezifizierten Dopaminhydrochlorids oder Dobutaminhydrochlorids wurden abgewogen und 100 mg Propylenglykol und 850 mg Polyethylenglykol wurden zugefügt, um eine Lösung zu erhalten, die 5 Gew.-% Dopamin oder Dobutamin enthält. Diese Zusammensetzungen wurden als Proben j bzw. k bezeichnet.
    • Analysenproben O, Q, U und V:
  • 50 mg von jedem in Tabelle 3 spezifizierten Dopamin-Hydrochloridderivat wurden abgewogen und 50 mg Milchsäureester wurden zugefügt. Weiterhin wurden 100 mg Propylenglykol und 800 mg Polyethylenglykol zugefügt, um eine Lösung zu erhalten, die 5 Gew.-% eines jeden Dopamin-Hydrochloridderivats enthält. Diese Lösungen wurden als Proben O, Q, U bzw. V bezeichnet.
    • Proben P, S, W und X:
  • 50 mg von jedem in Tabelle 3 spezifizierten Dopamin-Hydrochloridderivat wurden abgewogen und 50 mg Milchsäureester und 100 mg eines in Tabelle 3 spezifizierten Esters einer ungesättigten Fettsäure mit einem einwertigen Alkohol wurden zugefügt. Weiterhin wurden 100 mg Propylenglykol und 700 mg Polyethylenglykol zugefügt, um eine Lösung zu erhalten, die 5 Gew.-% eines jeden Dopamin-Hydrochloridderivats enthält. Diese Lösungen wurden als Proben P, S, W bzw. X bezeichnet. Tabelle 3 Bestandteil: Testbeispiel Proben-Nr. Dopamin-Derivat Milchsäureester Ester einer ungesättigten Fettsäure mit einem Monoglyceridalkohol Dopaminhydrochlorid Dobutaminhydrochlorid 3,4-Di-O-isobutyrylepininhydrochlorid 3,4-Di-O-isobutyryldopaminhydrochlorid 3,4-Di-O-nicotinoyldopaminhydrochlorid 3,4-Di-O-n-butyryldopaminhydrochlorid Myristyllactat Cetyllactat Ethyllinoleat Methyllinoleat Ethyloleat Methyloleat
    • (ii) Testverfahren
  • Am Tag vor dem Test wurde die dorsale Behaarung eines Kaninchens entfernt. Am Tag des Tests wurden zwei Stellen (2,5 cm x 2,5 cm) auf beiden Seiten der Mittellinie, also im ganzen 4 Stellen lokalisiert. Die Hornhautschichten der Epidermis zweier dieser Stellen wurden mit einer Injektionsnadel mit einem äußeren Durchmesser von 0,65 mm (23 G) in einer solchen Weise verletzt, daß parallele Kreuze gebildet wurden, während die anderen beiden Stellen unverletzt blieben. 5 g jeder der auf die vorstehend erwähnte Weise hergestellten Proben wurden auf duplizierte Gazestückchen aufgetragen und diese wurden danach mit den verletzten und unverletzten Stellen in Kontakt gebracht. Getrennt davon wurden mit der verbleibenden Haut des Tieres zwei Paare von Gazestückchen in Kontakt gebracht, auf die eine Probe aufgetragen war, die dieselbe Zusammensetzung hatte wie diejenige, die vorstehend beschrieben wurde, außer daß kein Dopamin-Derivat enthalten war. Der Rücken des Kaninchens wurde mit einem mit Leinsamenöl beschichteten Blatt Papier bedeckt und dieses wurde mit einem Klebeband fixiert. Weiterhin wurde es mit einem elastischen Netz bedeckt, um zu verhindern, daß die Gaze verrutscht. Nach 24 Stunden wurden die Gazestückchen entfernt und die Haut wurde mit warmen Wasser gewaschen. Danach wurden die Hautzustände beobachtet. Die Beobachtung wurde nach 48 Stunden wiederholt und auf diese Weise wurden die Hautzustände gemäße der Drays' Hautreaktionsberechnungstabelle (vgl. Tabelle 4) gezählt.
  • Die Punktzahlen der unverletzten und verletzten Stellen nach 24 und 72 Stunden wurden jeweils zusammengezählt und der Durchschnitt jeder Gruppe aus 5 Kaninchen wurde berechnet. Der erhaltene Wert wurde als primärer Hautreizungsindex bezeichnet. Tabelle 4 Hautreaktion Punktzahl Bildung von Erythem und Schorf: kein Erythem leichtes Erythem klar erkennbares Erythem mittelmäßiges bis ernstes Erythem ernstes Erythem begleitet von Schorf Bildung von Ödem: kein Ödem leichtes Ödem leichtes Ödem mit erkennbarer Höckerbildung mittelmäßiges Ödem mit Höckerbildung (ca. 1 mm) ernstes Ödem mit Höckerbildung (> ca. 1 mm) Berechnung der Hautreizungsfähigkeit Total von (1) und (2) leicht mittelmäßig ernst
    • (iii) Ergebnisse
  • Die Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse eines Tests auf primäre Hautreizungsfähigkeit mit den in der Spalte des Testbeispiels 9 in Tabelle 3 gezeigten Proben (nämlich Proben j, k, O und P. Tabelle 5 Proben-Nr. Primärer Hautreizungsindex
  • Wie Tabelle 5 klar zeigt, zeigt die Probe P, die Ethyllinoleat als einen Ester einer ungesättigten Fettsäure mit einem einwertigen Alkohol enthielt, eine extrem verminderte Hautreizungsfähigkeit, verglichen mit den Proben j, k und O.
  • Die Tabelle 6 zeigt die Ergebnisse eines Tests auf primäre Hautreizungsfähigkeit mit den in der Spalte des Testbeispiels 10 in Tabelle 3 gezeigten Proben, nämlich Proben Q und S. Tabelle 6 Proben-Nr. Primärer Hautreizungsindex
  • Wie Tabelle 6 klar zeigt, zeigte die Probe S, die durch Zufügen von Methyllinoleat zu der Probe Q hergestellt wurde, eine extrem verminderte Hautreizungsfähigkeit, verglichen mit der Probe Q.
  • Die Tabelle 7 zeigt die Ergebnisse eines Tests auf primäre Hautreizungsfähigkeit mit den in der Spalte des Testbeispiels 11 in Tabelle 3 gezeigten Proben (nämlich Proben U, V, W und X). Tabelle 7 Proben-Nr. Primärer Hautreizungsindex
  • Wie Tabelle 7 zeigt, zeigten die Proben W und X, die jeweils durch Zufügen von Ethyloleat und Methyloleat zu den Proben U und V hergestellt wurden, eine extrem verminderte Hautreizungsfähigkeit, verglichen mit den Proben U und V.
  • Um die vorliegende Erfindung weiter darzustellen, werden die folgenden Synthesebeispiele und Beispiele angeführt.
    • Synthesebeispiel 1 (1) Synthese von N-Carbobenzoxydopamin
  • 38,2 g (100 mmol) Natriumborat und 18,9 g (100 mmol) Dopaminhydrochlorid wurden in 250 ml Wasser gelöst. Zu der auf diese Weise erhaltenen Lösung wurde eine 2 N Natriumhydroxid-Lösung unter Stickstoffgasstrom zugefügt, um den pH-Wert auf 9 einzustellen. Danach wurden 17,1 g (100 mmol) Benzyloxycarbpnylchlorid tropfenweise unter Rühren bei 15ºC für 4 Stunden zugefügt. Gleichzeitig wurde eine 2 N Natriumhydroxidlösung zugefügt, um den pH-Wert der Reaktionsmischung bei 9 zu halten. Nach zwei stündigem fortgesetzten Rühren wurde die Mischung mit Salzsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt und danach mit Diethylether extrahiert. Als nächstes wurde sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Nach Waschen des Rückstands mit Petrolether wurden die auf diese Weise erhaltenen Rohkristalle aus Ethanol/n-Hexan rekristallisiert (1:1, bezogen auf das Volumen). Auf diese Weise wurden 27,6 g (Ausbeute: 96,5 %) der gewünschten Verbindung (Schmelzpunkt: 134-135ºC) in der Form weißer Kristalle erhalten.
  • ¹H-NMR (Lösungsmittel: CD&sub3;OD, interner Standard: TMS):
  • δppm: 2,63 (2H, t, J = 6,2 Hz, PhCH&sub2;), 3,28 (2H, t, J = 7,2 Hz, CH&sub2;N), 5,06 (2H, s, OCH&sub2;Ph), 6,50 (1H, m, Ar), 6,68 (2H, m, Ar) und 7,31 (5H, m, Ar).
    • (2) Synthese von 3,4-Di-O-pivaloyl-N-carbobenzoxydopamin
  • Zu 150 ml einer Pyridinlösung, die 23,0 g (98 mmol) des im Synthesebeispiel 1-(1) erhaltenen N-Carbobenzoxydopamins enthielt, wurden 24,1 g (200 mmol) Pivaloylchlorid tropfenweise bei 5 bis 10º zugefügt. Nach 12-stündigem Rühren bei Raumtemperatur ließ man die Mischung für 3 Stunden bei 35 bis 40º reagieren. Weiterhin wurde die Reaktionsmischung in Eis und eine Natriumcarbonatlösung gegossen, und das Rühren wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur fortgesetzt. Nach Extrahieren mit Diethylether und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert, damit sich Rohkristalle ergeben. Die resultierenden Rohkristalle wurden danach aus Petrolester rekristallisiert, um 27,1 g (Ausbeute: 80,1 %) der gewünschten Verbindung in der Form weißer Kristalle (Schmelzpunkt 50-51ºC) zu erhalten.
  • ¹H-NMR (Lösungsmittel: CDCl&sub3;, interner Standard: TMS):
  • δppm: 1,32 (18H, s, CH&sub3;) , 2,79 (2H, t, J = 6,8 Hz, PhCH&sub2;), 3,42 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH&sub2;N), 5,10 (2H, s, OCH&sub2;Ph), 6,95 (1H, s, Ar), 7,03 (2H, s, Ar) und 7,34 (5H, m, Ar).
    • (3) Synthese von 3,4-Di-O-pivaloyldopaminhydrochlorid
  • 5,0 g (11 mmol) des im Synthesebeispiel 1-(2) erhaltenen 3,4-Di-O-pivaloyl-N-carbobenzoxydopamins wurden in 50 ml Methanol gelöst und einer katalytischen Reduktion unter atmosphärischem Druck in der Gegenwart von Palladiumkohlenstoff für 6 Stunden ausgesetzt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde Chlorwasserstoffgas unter Eiskühlung für 10 Minuten hindurchgeleitet. Danach wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, um 3,7 g (Ausbeute: 94,1 %) der gewünschten Verbindung in der Form von hygroskopischen Kristallen zu erhalten.
  • ¹H-NMR (Lösungsmittel: CDCl&sub3;, interner Standard: TMS):
  • δppm: 1,33 /18H, s, CH&sub3;), 2,99 (2H, m, PhCH&sub2;), 3,20 (2H, m, CH&sub2;N) und 7,13 - 7,24 (3H, m, Ar).
    • Synthesebeispiel 2 (1) Synthese von 3,4-Di-O-isobutyryl-N-carbobenzoxvdopamin
  • Zu 80 ml einer Pyridinlösung, die 10,7 g (37 mmol) des im Synthesebeispiel 1-(1) erhaltenen N-Carbobenzoxydopamins enthielt, wurden tropfenweise 9,9 g (93 mmol) Isobutyrylchlorid bei 5 bis 10ºC zugefügt. Nach 12-stündigem Rühren bei Raumtemperatur ließ man die Mischung bei 35 - 40ºC für 3 Stunden reagieren. Danach wurde die Reaktionsmischung in Eis und eine Natriumcarbonatlösung gegossen und bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert und der resultierende Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und die so erhaltenen Rohkristalle wurden aus Diisopropylether/Petrolether (1:2, bezogen auf das Volumen). rekristallisisert, um 11,9 g (Ausbeute: 74,7 %) der gewünschten Verbindung in der Form weißer Kristalle (Schmelzpunkt: 44 - 46ºC) zu erhalten.
  • ¹H-NMR (Lösungsmittel: CDCl&sub3;, interner Standard: TMS):
  • δppm: 1,29 (12H, d, J = 7,0 Hz, CH&sub3;), 2,77 (2H, m > CH), 2,81 (2H, breit, s, PhCH&sub2;), 3,43 (2H, m, CH&sub2;N), 5,10 (2H, s, OCH&sub2;Ph), 6,99-7,09 (3H, m, Ar), 7,34 (5H, m, Ar).
    • (2) Synthese von 3,4-Di-O-isobutyryldopaminhydrochlorid
  • 7,0 g (16,4 mmol) des im Synthesebeispiel 2-(1) erhaltenen 3,4-Di-O-isobutyryl-N-carbobenzoxydopamins wurden in 50 ml Methanol gelöst, und die Mischung wurde einer katalytischen Reduktion unter atmosphärischem Druck in Gegenwart von Palladiumkohlenstoff für 6 Stunden ausgesetzt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde Chlorwasserstoffgas unter Eiskühlung für 10 Minuten hindurchgeleitet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, um 4,4 g (Ausbeute: 81,4 %) der gewünschten Verbindung in der Form von hygroskopischen Kristallen zu erhalten.
  • ¹H-NMR (Lösungsmittel: CDCL&sub3;, interner Standard: TMS):
  • δppm: 1,28 (12H, d, J = 7,0 Hz, CH&sub3;) , 2,75 (2H, m, > CH) 2,92 (2H, m, PhCH&sub2;), 3,15 (2H, m, CH&sub2;N), 7,00-7,09 (3H, m, Ar).
    • Synthesebeispiel 3 Synthese von 3,4-Di-O-isobutyrylepininhydrochlorid
  • 14,0 g (57 mmol) Epininhydrobromid und 21,4 g (0,2 Mol) Isobutyrylhydrochlorid wurden zu 50 ml 1,4-Dioxan, enthaltend wasserfreien Chlorwasserstoff in einer Konzentration von 10 %, zugefügt. Die Mischung ließ man 70ºC für 12 Stunden reagieren und danach wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde in einer wäßrigen 10-%-igen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gelöst, um den pH-Wert auf 8 einzustellen. Danach wurde sie mit Chloroform extrahiert, und der resultierende Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des wasserfreien Magnesiumsulfats durch Filtrierung wurde Chlorwasserstoffgas durch das Filtrat unter Eiskühlung hindurchgeleitet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um Rohkristalle zu erhalten. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus Ethylacetat rekristallisiert, um 17,8 g (Ausbeute: 91,7 %) der gewünschten Verbindung in Form weißer Kristalle (Schmelzpunkt: 127-128ºC) zu erhalten.
  • ¹H-NMR (Lösungsmittel: CDCl&sub3;, interner Standard: TMS):
  • δppm: 1,29 (12H, d, J = 7,0 Hz, CH&sub3;), 2,69 (3H, t, J = 5,4 Hz, NCH&sub3;), 2,76 (2H, m,> CH) , 3,17-3,25 (4H, m, PhCH&sub2;CH&sub3;N), 7,09-7,15 (3H, m, Ar).
    • Synthesebeispiel 4 (1) Synthese von 3,4-Di-O-nicotinoyl-N-carbobenzoxydopamin
  • 19,0 g (66 mmol) des im Synthesebeispiel 1-(1) erhaltenen N-Carbobenzoxydopamins und 37,2 g (209 mmol) des Hydrochlorids von Nicotinoylchlorid wurden zu 200 ml Pyridin zugefügt. Nach 12-stündigem Rühren bei Raumtemperatur ließ man die Mischung bei 35-40ºC für 2 Stunden reagieren. Danach wurde die Reaktionsmischung in Eis und eine Natriumcarbonatlösung gegossen, worauf eine Extraktion mit Chloroform folgte. Der resultierende Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumssulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um Rohkristalle zu erhalten. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus Ethylacetat/Diethylether (1:5, bezogen auf das Volumen) rekristallisiert, um 23,5 g (Ausbeute: 71,6 %) der gewünschten Verbindung in der Form weißer Kristalle (Schmelzpunkt: 77-78ºC) zu erhalten.
  • ¹H-NMR (Lösungsmittel: CDCl&sub3;, interner Standard: TMS):
  • δppm: 2,90 (2H, m, PhCH&sub2;) , 3,50 (2H, m, CH&sub2;N) , 5,11 (2H, s, OCH&sub2;Ph), 7,23-7,37 (10H, m, Ar), 8,29 (2H, m, Ar) , 8,77 (2H, m, Ar) , 9,24, (2H, d, J = 1,9 Hz, Ar)
    • (2) Synthese von 3,4-Di-O-nicotinoyldopaminhydrochlorid
  • 10,0 g (20 mmol) des im Synthesebeispiel 4-(1) erhaltenen 3,4-Di-O-nicotinoyl-N-carbobenzoxydopamins wurden zu 200 ml Trifluoressigsäure zugegeben und unter Rückfluß für 1 Stunde erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand in 1,4-Dioxan gelöst und Chlorwasserstoffgas wurde unter Eiskühlung hindurchgeleitet. Danach wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, und die so erhaltenen Rohkristalle wurden aus Methanol/Ethylacetat (1:3 bezogen auf das Volumen) rekristallisiert, um 4,4 g (Ausbeute: 46 %) der gewünschten Verbindung in Form weißer Kristalle (Schmelzpunkt 169-172ºC) zu erhalten.
  • ¹H-NMR (Lösungsmittel: CD&sub3;OD, interner Standard: TMS):
  • δppm: 3,12 (2H, m, PhCH&sub2;), 3,29 (2H, m, CH&sub2;N), 7,45-7,60 (3H, m, Ar) , 8,23 (2H, m, Ar) , 9,11 (2H, m, Ar) 9,17 (2H, m, Ar), 9,51 (2H, m, Ar)
    • Beispiel 1 Ölige Salbe
  • Eine ölige Salbe mit der folgenden Zusammensetzung wurde wie nachstehend beschrieben hergestellt.
  • Cetyllactat wurde auf 60ºC erhitzt, und 3,4-Di-O-isobutyryldopaminhydrochlorid und Ethylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz wurden zugefügt. Die resultierende Mischung wurde durch Rühren homogenisiert. Getrennt davon wurden Sorbitanoleat, weiße Vaseline und Ethyllinoleat auf 60ºC erhitzt und homogen zusammengemischt, und die vorstehend erhaltene Mischung wurde zu dieser Mischung zugefügt. Die gesamte Mischung wurde danach gründlich gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt, damit sich die gewünschte ölige Salbe ergibt. 3,4-Di-O-isobutyryldopaminhydrochlorid Ethylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz Cetyllactat Sorbitanoleat Vaseline Ethyllinoleat
    • Beispiel 2 Hydrophile Salbe
  • Eine hydrophile Salbe mit der folgenden Zusammensetzung wurde wie nachstehend beschrieben hergestellt.
  • Myristyllactat, Ethylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz, Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat, Macrogol-Heilsalbe (J.P.) und Ethylbenzoat als Konservierungsmittel wurden auf 60ºC erhitzt und homogen zusammengemischt. Danach wurden feine Pulver von 3,4-Di-O-isobutyryldopaminhydrochlorid und Methyllinoleat zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde unter Kühlen gründlich vermengt, damit sich die gewünschte hydrophile Salbe ergibt. 3,4-Di-O-isobutyryldopaminhydrochlorid Myristyllactat Ethylendiamintetraeessigsäure-Dinatriumsalz Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat Macrogol-Salbe (JP) Ethylbenzoat Methyllinoleat
    • Beispiel Creme vom O/W-Typ
  • Eine Creme von O/W-Typ mit der folgenden Zusammensetzung wurde wie nachstehend beschrieben hergestellt.
  • Squalan, Isopropylmyristat, Stearinsäure Stearinsäuremonoglycerid, Sorbitanmonopalmitat, Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearat, Myristyllactat und Ethylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz wurden auf 70ºC erhitzt und homogen zusammengeschmolzen. Danach wurde 3,4-Di-O-isobutyrylepininhydrochlorid zugefügt und die erhaltene Mischung wurde durch Rühren homogenisiert. Getrennt davon wurden Propylenglykol, Benzoesäure als Antiseptikum und gereinigtes Wasser auf 60ºC erhitzt und danach langsam zugefügt. Die Mischung wurde auf ungefähr 30ºC unter Rühren abgekühlt. Auf diese Weise wurde die gewünschte Creme vom Öl-in-Wasser-Typ erhalten. 3,4-Di-O-isobutyrylepininhydrochlorid Myristyllactat Squalan Isopropylmyristat Stearinsäure Stearinsäuremonoglycerid Sorbitanmonopalmitat Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearat Ethylendiaminetraessigsäure-Dinatriumsalz Propylenglykol Benzoesäure gereinigtes Wasser
    • Beispiel 4 Ölige Salbe
  • Eine ölige Salbe mit der folgenden Zusammensetzung wurde wie nachstehend beschrieben hergestellt.
  • Cetyllactat und Lauryllactat wurden auf 55ºC erhitzt und Ethylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz und 3,4-Di-O-isobutyrylepininhydrochlorid wurden hinzugefügt. Die erhaltene Mischung wurde homogenisiert. Getrennt davon wurde eine weitere Mischung durch Erhitzen von Octyldodecylmyristat, Sorbitansesquioleat, gereinigtes Lanolin, Propylenglykolinonostearat und weiße Vaseline auf 70ºC und durch Homogenisieren dieser Bestandteile hergestellt. Die erstere Mischung wurde zu der letzteren zugefügt und die resultierende Mischung wurde unter Rühren abgekühlt, damit sich eine ölige Salbe ergibt. 3,4-Di-O-isobutyrylepininhydrochlorid Cetyllactat Lauryllactat Octyldodecylmyristat Sorbitansesquioleat gereinigtes Lanolin Propylenglykolmonostearat Ethylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz Vaseline
    • Beispiel 5 Ölige Salbengrundlage
  • Eine ölige Salbengrundlage mit der folgenden Zusammensetzung wurde wie nachstehend beschrieben hergestellt.
  • Propylenglykol wurde auf 60ºC erhitzt und 3,4-Di-O-nicotinoyldopaminhydrochlorid und Ethylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz wurde zugefügt. Diese wurden durch Rühren gemischt. Danach wurde eine Mischung aus Cetyllactat und PLASTIBASE (eingetragenes Warenzeichen des von ER Squib & Sons Inc., Japan Co. hergestellten Produkts; umfassend 95 Gew.-% flüssiges Paraffin und 5 Gew.-% Polyethylen mit einem Molekulargewicht von 10000 bis 30000), die zuvor auf 60ºC erhitzt und gemischt wurde, zugefügt. Die resultierende Mischung wurde unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt, damit sich die gewünschte ölige Salbengrundlage ergibt. 3,4-Di-O-nicotinoyldopaminhydrochlorid Cetyllactatl Propylenglykoll Ethylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz PLASTIBASE
    • Beispiel 6 Pflaster
  • Ein Pflaster mit der folgenden Zusammensetzung wurde wie nachstehend beschrieben hergestellt.
  • SIS-Kautschuk (hergestellt von Shell Chemical Co.), ARKON P-100 (eingetragenes Warenzeichen des von Arakawa Kagakin Kogyo K.K. hergestellten Produkts, alicyclisches Erdölharz) und flüssiges Paraffin, das bei 130ºC geschmolzen wurde, wurden mit Cetyllactat, Glycerinmonooleat und Dibutylhydroxytoluol, das bei 70ºC geschmolzen wurde, gemischt, und die Mischung wurde unter Rühren auf 60ºC abgekühlt. Als nächstes wurden 3,4-Di-O-isobutyryldopaminhydrochlorid und Ethylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz zugefügt und die resultierende Mischung wurde durch Rühren homogenisiert. Danach wurde sie auf geschichtete Membranen aus Polyethylenterephthalat gestrichen, damit sich das gewünschte Pflaster zu ergibt. SIS-Kautschuk ARKON P-100 flüssiges Paraffin 3,4-Di-O-isobutyryldopaminhydrochlorid Cetyllactat Glycerinmonooleat Dibutylhydroxytoluol Ethylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz
    • Beispiel 7 Pflaster
  • Ein Pflaster mit der folgenden Zusammensetzung wurde wie nachstehend beschrieben hergestellt.
  • SIS-Kautschuk (hergestellt von Shell Chemical Co.), ARKON P-100 (eingetragenes Warenzeichen des von Arakawa Kagaku Kogyo K.K. hergestellten Produkts, alicyclisches Erdölharz) und flüssiges Paraffin, das bei 130ºC geschmolzen wurde, wurden mit Laurylalkohol und Dibutylhydroxytoluol, das bei 70ºC geschmolzen wurde, gemischt, und die Mischung wurde unter Rühren auf 60ºC abgekühlt. Als nächstes wurden 3,4-Di-O-pivaloyldopaminhydrochlorid, Methyllinoleat und Ethylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz zugefügt, und die resultierende Mischung wurde durch Rühren homogenisiert. Danach wurde sie auf geschichtete Membranen aus Polyethylenvinylalkohol ausgestrichen, um das gewünschte Pflaster zu ergeben. SIS-Kautschuk ARKON P-100 flüssiges Paraffin 3,4-Di-O-pivaloyldopaminhydrochlorid Laurylalkohol Methyllinoleatl Dibutylhydroxytoluoll Ethylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz

Claims (9)

1. Perkutan absorbierbare pharmazeutische Zusammensetzung, welche umfaßt:
(A) ein diacyliertes Dopamin-Derivat, dargestellt durch die Formel (I):
worin R¹ jeweils eine Alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Stickstoff-enthaltende heterozyklische Gruppe bedeutet; und R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; oder ein Salz davon; und
(B) eine oder mehrere Verbindungen, ausgewählt aus Milchsäureestern, ausgewählt aus Myristyllactat, Cetyllactat und Lauryllactat, und einem gesättigten oder ungesättigten Alkohol mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin R¹ eine verzweigte Alkylgruppe ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin R¹ eine Pyridylgruppe ist.
4. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das diacylierte Dopamin-Derivat oder ein Salz davon in einer Menge von 1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, enthalten ist.
5. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Bestandteil (B) in einem Verhältnis von 0,01 bis 5 Gew.-Anteilen auf einen Teil des Dopamin-Derivats oder des Salzes davon enthalten ist.
6. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die weiterhin (C) einen Ester einer ungesättigten Fettsäure mit einem einwertigen Alkohol enthält.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin der Ester einer ungesättigten Fettsäure mit einem einwertigen Alkohol Methyllinoleat, Ethyllinoleat, Propyllinoleat, Methyloleat, Ethyloleat oder Methyllinolenat ist.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 7, worin der Ester (C) einer ungesättigten Fettsäure mit einem einwertigen Alkohol in einem Verhältnis von 0,1 bis 10 Gew.-Anteilen auf einen Teil des Dopamin-Derivats oder des Salzes davon enthalten ist.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, oder eines Salzes davon, für die Herstellung einer perkutanen Zusammensetzung, wie in einem der vorhergehenden Ansprüche definiert.
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