DE68912923T2 - Penetrationsfördernde oxazolidinonverbindungen. - Google Patents

Penetrationsfördernde oxazolidinonverbindungen.

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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische und biologische die Penetration fördernde Verbindungen.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Viele physiologisch aktive Agentien werden am besten lokal angewendet, um gewünschte Ergebnisse zu erzielen. Lokale Anwendungen in der Form von Cremes, Lotionen, Gels, Lösungen usw. vermeiden weitgehend Nebeneffekte der Agentien und gestatten hohe Konzentrationen der Agentien.
  • Einige therapeutische Medikamente können ebenso für die systematische Anwendung auf der Haut oder anderen Körpermembranen einschließlich intranasaler und intravaginaler Applikation bei Menschen und anderen Tieren verabreicht werden, wobei ein transdermales Mittel oder solche in Gestalt von Suppositorien oder Aerosolspray benutzt werden. Vor einigen Jahren haben pharmazeutische Rechercheure ein geeignetes Mittel gesucht, um Medikamente in die Blutbahn dadurch einzuführen, daß sie auf die heile Haut aufgetragen werden. Unter weiteren Vorteilen kann solche Verabreichung einen komfortablen, angenehmen und sicheren weg des Einnehmens vieler Medikamente, die zur Zeit oral oder durch Infusionen in die Venen oder intramuskulare Injektionen gegeben werden, ermöglichen.
  • Die Benutzung der Haut als Eingang für Medikamente bietet ein einzigartiges Potential, da die transdermale Zuführung eine genaue Kontrolle über die Niedikamentenabsorption gestattet. Beispielsweise werden Faktoren vermieden, die unvorhersehbare Absorption durch den Magen-Darm-Trakt einschließlich Veranderungen der Magensaure, Bewegungsmöglichkeit und Esseninhalt hervorrufen können. Auch werden anfängliche Metabolismen der Medikamente durch die Leber, bekannt als erstem Durchgangseffekt, vermieden. Deshalb kann Medikamenteneinführung durch die Haut einen hohen Grad der Kontrolle der Blut-Konzentrationen von Medikamenten zustande bringen.
  • Genaue Kontrolle über die Medikamenten-Konzentration im Blut kann leichter in eine sicherere und angenehmere Behandlung überführt werden. Wenn die nachteiligen Effekte einer Droge bei höheren Konzentrationen auftreten gegenüber deren positiven Effekten, kann mit einer Kontrolle der Rate nur die Konzentration aufrechterhalten werden, die allein oder im Grundsatz die gewünschten Aktionen des Medikamentes hervorruft. Diese Fähigkeit, die unerwünschten Medikamentenwirkungen zu vermindern, können wesentlich die toxischen Risiken reduzieren, die jetzt die Verwendung mancher wertvoller Agentien einschränken oder verhindern.
  • Insbesondere ist die transdermale Einführung von Vorteil für Patienten mit chronischen Erkrankungen. Viele solcher Patienten haben Schwierigkeiten, das Regime durchzuführen, das mehrere Dosen von Medikationen täglich erfordert, die wiederholt unangenehme Symptome hervorrufen. Sie finden die gleichen Medikamente sehr viel mehr akzeptabel, wenn sie in transdermalen Systemen verabreicht werden, die eine seltene Applikation erfordern, in einigen Fallen nur einmal oder zweimal wöchentlich, und die nachteiligen Effekte reduzieren.
  • Transdermale Einführung ist für Medikamente effektiv machbar in Mengen, die durch die Haut passieren und die im wesentlichen frei von lokalisierten Irritationen oder allergischen Effekten sind. Da diese Begrenzungen einige Agentien ausschließen könenn, verbleiben dennoch viele andere geeignet für die transdermale Einführung. Darüber hinaus wird ihre Anzahl expandieren, da pharmazeutische Agentien von größerer Wirksamkeit entwickelt werden. Insbesondere für die transdermale Einführung geeignet sind potente Medikamente mit nur einem engen Bereich zwischen ihrem toxischen und sicheren Blut-Konzentrationen, solche, die Magen-Darm-Absorptionsprobleme aufweisen, solche, die empfänglich sind für einen höheren ersten Durchgangslebermetabolismus oder solche, die eine ständige Dosierung in oraler oder injizierbarer Form erfordern.
  • Transdermale Therapie gestattet einen viel größeren Gebrauch von natürlichen Substanzen wie Hormonen. Oft sind die Überlebenszeiten dieser Substanzen im Körper so kurz, daß sie viele Male täglich in einer üblichen Einnahmeform genommen werden müßten. Aufrechterhaltene transdermale Einführung ist nicht nur ein praktischer Weg der Verabreichung dieser Substanzen, sondern potentiert ihre Eignung, das körpereigene Muster der Sekretion nachzuahmen.
  • Zur Zeit scheint die kontrollierte transdermale Therapie für viele Medikamente machbar, die für eine große Anzahl Leiden benutzt werden, wie, aber nicht limitiert hierauf, Kreislaufprobleme, Hormonmangel, Atemleiden und zur Schmerzlinderung.
  • Perkutane Verabreichung kann den Vorteil aufweisen, eine kontinuierliche Verabreichung der Medikamente in den Kreislauf über verlängerte Zeitperioden zu ermöglichen, um eine gleichmäßige Einführungsrate zu erhalten und Blutlevels der Medikamente aufrechtzuerhalten. Beginn und Beendigung der Medikamententherapie wird durch das Aufbringen und Entfernen der Dosierungsmittel von der Haut initiiert. Unsicherheiten der Verabreichung durch den Magen-Darm-Trakt und die Unannehmlichkeiten der Verabreichung durch Injektion sind eliminiert. Da eine hohe Konzentration des Medikaments niemals in den Körper eintritt, sind Pulsprobleme vermieden und metabolische Halbzeit ist kein Faktor von zu kontrollierender Bedeutung.
  • Das größte Problem beim Anwenden physiologisch aktiver Agentien lokal oder transdermal besteht darin, daß die Haut eine effektive Barriere für die Penetration darstellt. Die Epidermis der Haut hat eine äußere Schicht von toten Zellen, als Stratum corneum bezeichnet, die dicht kompaktiert und ölig ist, und die eine effektive Barriere gegen gasförmige, feste oder flüssige chemische Agentien bildet, und zwar für sich allein oder in Wasser oder in Öllösungen. Wenn ein physiologisch aktives Agens das Stratum corneum penetriert, kann es leicht durch die Basisschicht der Epidermis und in die Dermis hinein passieren.
  • Obgleich die Wirksamkeit des Stratum corneum als Barriere einen großen Schutz bietet, vereitelt es auch Bemühungen, nützliche Agentien direkt an lokalen Bereichen des Körpers anzuwenden. Die Unfähigkeit von physiologisch aktiven Agentien, das Stratum corneum zu penetrieren, verhindert ihren effektiven Einsatz zum Behandeln solcher Zustände, wie Entzündung, Akne, Psoriasis, Herpes labialis, Herpes genitalis, Ekzeme, Infektionen hervorgerufen durch Pilze, Viren und andere Mikroorganismen oder andere Störungen oder Zustände der Haut oder Schleimhäute. Das Stratum corneum verhindert auch, daß die Haut kosmetische Materialien, wie Sonnenschutz, Parfums, Moskito abweisende Mittel und dergleichen absorbiert und zurückhält.
  • Physiologisch aktive Agentien können an die lokal betroffenen Partien des Körpers in Form einer Lösung, Creme, Lotion oder Gel unter Benutzung des nachfolgend beschriebenen Transportsystems aufgetragen werden. Diese Agentien können ebenso für systematische Benutzung, benutzend das Transportsystem eines transdermalen Pflasters geliefert werden. Transportmittel, wie USP Cold Creme, Ethanol oder verschiedene Salben, Öle, Lösungen und Emulsionen sind hierfür benutzt worden, um physiologisch aktive Ingredientien lokal aufzubringen. Die meisten dieser Transportmittel sind nicht effektiv, um signifikante Mengen von physiologisch aktiven Agentien in und durch die Haut zu transportieren. Eines dieser Transportmittel ist Dimethylsulfoxid, das in dem US-Patent Nr. 3.551.554 beschrieben ist.
  • Meine früheren Erfindungen gemäß den US-Patenten Nr. 3.989.816, 3.991.203, 4.122.170, 4.316.893, 4.415.563, 4.423.040, 4.424.210, 4.444.762 beschreiben eine Methode zum Erhöhen der lokalen Verabreichung von physiologisch aktiven Agentien durch Kombinieren solch eines Agens mit einer effektiven Menge eines Penetrationsförderers und Aufbringen der Kombination lokal bei Menschen oder Tieren in der Form einer Lösung, Creme, Gel, Lotion etc. Dieser Stand der Technik offenbart N-alkyl substituierte zyklische Lactane als Penetrationsförderer. Mein betroffenes US-Patent 4.405.616 beschreibt eine Methode zum systematischen Verabreichen aktiver Agentien durch die Haut oder andere Körpermembranen von Menschen und Tieren, bei dem ein transdermales Mittel oder Formulierung, enthaltend eine effektive Menge eines geeigneten Membran-Penetrationsförderers, ausgewählt aus den offenbarten N-alkyl substituierten zyklischen Lactanen benutzt wird.
  • Meine entsprechende US-Patentanmeldung, Serial No. 783.621, angemeldete am 30. September 1985, jetzt US-Patent Nr. 4.837.026 beschreibt eine Methode zur Förderung lokaler und transdermaler Verabreichung von physiologisch aktiven Agentien mit Hilfe von Membran-Penetrationsförderern, ausgewählt aus den alkanischen zyklischen Säureamiden, die hier offenbart sind.
  • Meine entsprechende US-Patent, Serial No. 002.387, angemeldet am 12. Januar 1987, beschreibt ein Verfahren zum Fördern der lokalen und transdermalen Verabreichung von physiologisch aktiven Agentien mittels Membran-Penetrationsförderern, ausgewählt aus heterozyklischen Verbindungen, enthaltend zwei hetero Atome. Penetrationsförderer für die Förderung der systemischen Verabreichung von therapeutischen Agentien transdermal schließen auch Dodecylpyrrolidon, Dimethyllauramid und Dimethylsulfoxid ein. Diese Agentien können vorher oder gleichzeitig mit der Verabreichung des aktiven Agens, siehe zum Beispiel US-Patent Nr. 4.031.894, 3.996.934 und 3.921.636 verabreicht werden.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Ich habe nun gefunden, daß Verbindungen, die zu einer Zahl von Oxyzolidon, Tetrahydrooxazin, Imidazolidon, Tetrahydropyrimidinon und Dioxalanon Derivaten, die gewisse Typen einer charakteristischen Substitution in der C&sub4; und/oder C&sub5; Position aufweisen, im besonderen relativ lange Ketten, nahestehenden Gruppen gehören, die Fähigkeit zum Transport von physiologisch aktiven Agentien durch Körpermembranen, wie die Haut an Stellen, an denen sie effektiv sein sollen, aufweisen.
  • Erfindungsgemäß wird in einer ersten Ausgestaltung die Verwendung einer Verbindung in der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung für lokale Anwendung auf der Haut oder einer Membran, um ein pharmakologisch aktives Agens durch die Haut oder Membran zu fördern, ausgewählt aus:
  • 4-Decyloxazolidin-2-on
  • 3-Methyl-4-decyloxazolidin-2-on
  • 3-Acetyl-4-decyloxazolidin-2-on
  • 4-Benzyloxazolidin-2-on
  • 3-Methyl-4-benzyloxazolidin-2-on
  • 3-Butyl-4-benzyloxazolidin-2-on
  • 3-(2-Butyl)-4-benzyloxazolidin-2-on und
  • 3-(2-Methylpropyl)-4-benzyloxazolidin-2-on,
  • wobei die Verbindung in der Formulierung in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-% zugegen ist, vorgeschlagen.
  • Gemäß einer zweiten Ausgestaltung der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung in der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung für lokale Anwendung auf der Haut oder einer Membran, um ein pharmakologisch aktives Agens durch die Haut oder Membran zu fördern, ausgewählt aus:
  • 5-Decyloxazolidin-2-on
  • 3-Methyl-5-decyloxazolidin-2-on
  • 3-Acetyl-5-decyloxazolidin-2-on
  • 4,4-Dimethyl-5-decyloxazolidin-2-on
  • 3,4,4-Trimethyl-5-decyloxazolidin-2-on und
  • 3-Acetyl-4,4-dimethyl-5-decyloxazolidin-2-on,
  • wobei die Verbindung in der Formulierung in einer Menge von 0,1 bis zu 10 Gew.-% zugegen ist, vorgeschlagen.
  • In einer dritten Ausgestaltung der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung in der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung für lokale Anwendung auf der Haut oder einer Membran, um ein pharmakologisch aktives Agens durch die Haut oder Membran zu fördern, ausgewählt aus:
  • 5-Decyltetrahydro-1,3-oxazin-2-on
  • 3-Methyl-5-decyltetrahydro-1,3-oxazin-2-on
  • 3-Acetyl-5-decyltetrahydro-1,3-oxazin-2-on
  • 4-Dodecyltetrahydro-1,3-oxazin-3-on
  • 3-Methyl-4-dodecyltetrahydro-1,3-oxazin-2-on und
  • 3-Acetyl-4-dodecyltetrahydro-1,3-oxazin-2-on
  • wobei die Verbindung in der Formulierung in einer Menge von 0,1 bis zu 10 Gew.-% zugegen ist, vorgeschlagen.
  • In einer vierten Ausgestaltung der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung in der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung für lokale Anwendung auf der Haut oder einer Membran, um ein pharmakologisch aktives Agens durch die Haut oder Membran zu fördern, ausgewählt aus:
  • 5-Decyltetrahydro-1,3-oxazin-2-on
  • 3-Methyl-5-decyltetrahydro-1,3-oxazin-2-on
  • 3-Acetyl-5-decyltetrahydro-1,3-oxazin-2-on
  • 4-Dodecyltetrahydro-1,3-oxazin-3-on
  • 3-Methyl-4-dodecyltetrahydro-1,3-oxazin-2-on und
  • 3-Acetyl-4-dodecyltetrahydro-1,3-oxazin-2-on
  • wobei die Verbindung in der Formulierung in einer Menge von 0,1 bis zu 10 Gew.-% zugegen ist, vorgeschlagen.
  • In einer fünften Ausgestaltung der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung in der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung für lokale Anwendung auf der Haut oder einer Membran, um ein pharmakologisch aktives Agens durch die Haut oder Membran zu fördern, ausgewählt aus:
  • 3-(1-Oxodecyl)-4-benzyloxazolidin-2-on
  • wobei die Verbindung in der Formulierung in einer Menge von 0,1 bis zu 10 Gew.-% zugegen ist, vorgeschlagen.
  • In einer sechsten Ausgestaltung der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung in der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung für lokale Anwendung auf der Haut oder einer Membran, um ein pharmakologisch aktives Agens durch die Haut oder Membran zu fördern, ausgewählt aus:
  • 4-Undecylimidazolidin-2-on
  • 1,3-Dimethyl-4-undecylimidazolidin-2-on
  • 1-Methyl- 5-dodecylimidazolidin-2-on
  • 1-Methyl-3-acetyl-5-dodecylimidazolidin-2-on
  • 1,3-Diacetyl-4-dodecylimidazolidin-2-on
  • 4,5-Dibutoxy-1,3-dimethylimidazolidin-2-on
  • 4,5-Diethoxy-1-butyl-3-propylimidazolidin-2-on
  • 4,5-Diethoxy-1-octyl-3-propylimidazolidin-2-on
  • 4,5-Diisopropoxy-1-butyl-3-propylimidazolidin-2-on
  • 4,5-Dioctyloxy-1,3-dimethylimidazolidin-2-on und
  • 4,5-Dioctyloxyimidazolidin-2-on,
  • wobei die Verbindung in der Formulierung in einer Menge von 0,1 bis zu 10 Gew.-% zugegen ist, vorgeschlagen.
  • In einer siebenten Ausgestaltung der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung in der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung für lokale Anwendung auf der Haut oder einer Membran, um ein pharmakologisch aktives Agens durch die Haut oder Membran zu fördern, ausgewählt aus:
  • 5-Dodecyltetrahydropyrimidin-2-on
  • 1,3-Dimethyl-5-dodecyltetrahydropyrimidin-2-on und
  • 1,3-Diacetyl-5-dodecyltetrahydropyrimidin-2-on
  • wobei die Verbindung in der Formulierung in einer Menge von 0,1 bis zu 10 Gew.-% zugegen ist, vorgeschlagen.
  • In einer achten Ausführung der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung in der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung für lokale Anwendung auf der Haut oder einer Membran, um ein pharmakologisch aktives Agens durch die Haut oder Membran zu fördern, ausgewählt aus:
  • 5-(Octyloxymethyl)oxazolidin-2-on
  • 3-Methyl-5-(hexyloxymethyl)oxazolidin-2-on
  • 3-Methyl-5-(octanoyloxymethyl)oxazolidin-2-on
  • 4-Methyl-4-(octyloxymethyl)oxazolidin-2-on und
  • 4-Dodecanoyloxymethyl)-4-methyloxazolidin-2-on,
  • wobei die Verbindung in der Formulierung in einer Menge von 0,1 bis zu 10 Gew.-% zugegen ist, vorgeschlagen.
  • In einer neunten Ausgestaltung der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung in der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung für lokale Anwendung auf der Haut oder einer Membran, um ein pharmakologisch aktives Agens durch die Haut oder Membran zu fördern, ausgewählt aus:
  • 4-Decyl-1,3-dioxolan-2-on
  • 4-Decyloxymethyl-1,3-dioxolan-2-on und
  • 4-(Octadec-9-enoyloxy)methyl)-1,3-dioxolan-2-on,
  • wobei die Verbindung in der Formulierung in einer Menge von 0,1 bis zu 10 Gew.-% zugegen ist, vorgeschlagen.
  • Einige, aber nicht alle dieser Verbindungen, die für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung identifiziert sind, sind neue Substanzen. Die Verwendung aller dieser Komponenten zur Förderung der Penetration ist im übrigen neu und nicht durch den Stand der Technik nahegelegt. Mit Ausnahme der bei Foglia und Swern, J. Org. Chem. 32, 75 (1967; Dyen und Swern, J. Org. Chem. 33,379 - (1968) und J. Amer. Oil Chem. Soc. 45, 325 (1968); Herweh et al, J. Org. Chem 33,4029 (1968); Bal'on und Moskaleva, J. Org. Chem. U.S.S.R. 11, 2565 (1975); Culbertson und Dietz, J. Polymer Sci., Part Al, 9,2727 (1971); Naumov et al., C.A. 85: 123067 q (1976); Julina et a., Helv. Chim. Acta 69, 368(1986); Patrick et al., J. Org. chem. 43,2628(1978); Hickner, U.S. Patent No. 3.190.885 (Juni 22, 1965); Bernet und Vasella, Tetrahedron Lett. 24, 5491 (1983) erwähnten haben die Mehrzahl der zyklischen Urethane, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, Alkylgruppen oder Gruppen in Kohlenstoffringen mit vier oder weniger Kohlenstoffatomen. Diese Verbindungen sind in Wasser löslich und es wird daher von ihnen nicht erwartet, daß sie mit den erfindungsgemäßen Verbindungen vergleichbare, die penetration fördernden Eigenschaften aufweisen. Die N-höher Alkyl substituierten zyklischen Urethane, beschrieben auf Seite 2519, Vol. 27, Part 4 von Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie und in Chemical Abstracts Collective Vol. 1-11 und Vol. 106 (bis 1987) werden nicht durch die vorliegende Erfindung beansprucht. Naumov et al., C.A. 85: 123067 q - (1976) beschreibt die 3-(1-Oxoalkyl)oxazolidin-2-one als inaktiv als Insektizide.
  • Higuchi und Pogany, U.S. Patent No. 4.667.131 (30. Juni 1987) beschreiben die Verwendung von neuen Imidazolidin-2-onen, die in der ersten und dritten Position mit Aryl-, Aralkyl- und Alkylgruppen als dermale Penetrationförderer substituiert sind und die im besonderen 1-Methyl-3-Heptyl, 1-Methyl-3-Decyl und 1-Methyl-3-Dodecyl-Imidazolidin-2-on umfassen, wenn sie mit Beta-Lactam Antibiotika, antiviralen Agentien, Neoplasma Inhibitoren, Aminosäuren, Entspannungsmittel, entzündungshemmende Mittel und Diuretika in einer Formulierung vorliegen. Jedoch sind zwei der drei speziellen Verbindungen, die in diesen Dokumenten als neu erwähnt werden, vorbekannt aus C.A. 63:P 11572d (1965). Jedoch sind keine Informationen über die hier beanspruchte Verwendung dieser Verbindungen als dermale Penetrationsförderer in der umfangreichen Beschreibung ihrer Erfindung offenbart. Ito et al., C.A. 105:49055X (1986) beschreibt lokale pharmazeutische Basen, die zyklische Harnstoffe mit Wasserstoff und niederen Alkylsubstituenten und Stickstoffatomen für die Beschleunigung der Medikamentenabsorption durch die Haut enthalten. Satoh et al., U.S.-Patent No. 4.594.243 beschreibt Kompositionen, die 1,3-di-niedere Alkyl substituierte zyklische Harnstoffe als perkutane Absorptionsförderer für Diazepam und Clonidin enthalten und beansprucht spezielle 1,3-Dimethylimid-azolidin-2-on. Jedoch zeigt eine Komposition, enthaltend 97 % von 1,3-Dimethylimidazolidin-2-on mit 3 % Diazepam geringe Blutlevel, verglichen mit Kompositionen, enthaltend 97 % DMSO oder 72 % 1,3-Dimethylimidazolidin-2-on mit 25 % eines zusätzlichen Adjuvans. Mit Clonidin wurden keine signifikanten Unterschiede bei arteriellem Blutdruck in Ratten erhalten, wenn eine Komposition, enthaltend 0,8 % Medikament in 75,2 % 1,3-Dimethylimidazolidin-2-on und 25 % Isopropyl Myristat verglichen wurde mit einer, enthaltend 99,2 % 1,3-Dimethylimidazolidin-2-on und einer mit 99,2 % DMSO. Alle bei Satoh et al beschriebenen Kompositionen enthalten von 75 bis 99 % 1,3-Dimethylimidazolidin-2-on, ein ungewöhnlich hoher Anteil für einen Absorptionsförderer in einer Komposition. Die Verbindung scheint die Kriterien eines Lösungsmittels ziemlich wie ein Exepient zu erfüllen, der im allgemeinen in einer Menge bis zu 10 % in einer Komposition verwendet wird. Ähnlich beschreibt Abe et al., C.A. 105: 158834w(1986) eine lokale Formulierung von 1 % Diazepam in 74 % Ethanol und 25 % 1,3-Dipenylimidazolidin-2-on und beansprucht, daß die zyklischen Harnstoffe, wenn sie mit einer polaren Substanz wie Ethanol kombiniert sind, den Medikamententransport potentieren. Diese Komposition ähnlich der von Satoh et al, siehe oben, benutzt sehr hohe Mengen (74 %) von Ethanol, das als Hautpermeationsförderer bekannt ist, und eine beachtenswert hohe Menge (25 %) von zyklischem Harnstoff, ebenfalls als Förderer beschrieben. Es ist sehr wahrscheinlich, daß der hohe Prozentsatz von Ethanol den Effekt des zyklischen Harnstoffs als ein Förderer maskiert. Darüber hinaus ist das von Satoh et al benutzte 1,3-Dimethylimidazolidin-2-on in Wasser löslich und daher kann erwartet werden, daß es sich, verglichen mit Imidazolidin-2-on, beschrieben bei Higuchi und Pogany und bei Abe et al, siehe oben, unterschiedlich verhält. Im übrigen werden alle diese N1 und N3 Alkyl substituierten Imidazolidin-2-one nicht durch meine Erfindung beansprucht. Auch ist aus diesem Stand der Technik nicht vorhersehbar und nicht für einen Fachmann nahegelegt, daß Imidazolidin-2-on und verwandte zyklische Harnstoffe substituiert mit Aryl-, Aralkyl-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hdyroxyalkyl-, Acyloxyalkyl-, Alkoxyalkyl- und Alkoxy-Gruppen speziell an den Kohlenstoffringen und zusätzlich an Stickstoff die Hautpenetration fördernde Eigenschaften zeigen würden. 4,5-Dialkoxyimidazolidin-2-one sind bei (Takaya et al., Ca.A. 60:5512a (1964) und Seki und Segawa, Chem. Pharm. Bull. 12, 843 (1964) als Sedativa, Hypnotika und Antispasmodica beschrieben. 1,3-Dialkyl-4,5-Dialkoxyimidazolidin-2-one sind bei Burris, Belg. 614.590 (3. Sept. 1962); Beachem und Van Loo, Belg. 614.586 (3. Sept. 1962) als Zellulose Textil Finishing Agentien beschrieben.
  • Der Stand der Technik beschreibt nur die Verwendung von Propylen-Carbonat (4-Methyl-1,3-Dioxolan-2-on ) allein und in zwei Fällen in Verbindung mit Ethylencarbonat (1,3-Dioxolan-2-on ) in pharmazeutischen und herbiziden Kompositionen. Shastri und Shaik, Ger. Offen. 2.153.779 (8. Juni 1971); Ione et al., Jap. Kokai Tokkyo Koho 8024,131 (21. Febr. 1980); C.A. 93: 173726 q (1980) benutzen Propylen-Carbonat in einer Salbenbase-Komposition für lokale Anwendung antientzündungs-Steroide. Es wurde als Lösungsmittel für lokale Steroide, Flucloron Acetonid, Malone et al., Brit. J. Dermatol. 90, 187 (1974) und für Nifedipin, Matsuno et al., Jpn. Kokai Tokyo Koho 7955.174 (04. Mai 1979); C.A. 91:160375 s (1979); Kudla, Belg. 886.913 (30. Juni 1981); C.A. 95: 121168 f(1981) benutzt Ethylencarbonat und Nippon Redarii K.K., Jpn. Kokai Tokyo Koho JP 8298.208 (18. Juni 1982); C.A. 97: 188270t (1982 beschreibt eine Kombination von Ethylen und Propylen Carbonaten als Lösungsmittel für Amcinonid in Salben. Der letztere beansprucht, daß diese Salbe den Medikamententransport durch die Haut verbessert. Jedoch zeigte Ishihara, C.A. 105: 48896 k (1986), daß die Zugabe von Ethylcarbonat zu einer Komposition, deren Wirksamkeit nicht verbessert. Propylencarbonat wurde als Lösungsmittel und schmerzlindernden Gelkompositionen, enthaltend Ketoprofen und Flurbiprofen, Noda et al., U.S.-Patent No. 4.393.076 (12. July 1983) benutzt, in einer festen Antitranspirations-Komposition, Nabial, U.S. Patent No. 4.426.328 (10. Januar 1984) in stabilen Salbenbasen für Indomethacin und Bufexamac, Nippon Lederle Co., Ltd. Jpn Kokai Tokyo Koho JP 59 70.612 (21. April 1984); C.A. 101:78850 a (1984); in Creme-Formulierungen für Ketoprofen, Hokuriku Pharmaceuticals Co. Ltd. Jpn Kokai Tokyo Koho JP 59 190.912 (29. Okt. 1984); C.A. 102: 50926 b (1985). Es wurde auch benutzt als Dispersionsmittel für Wasser in Ölemulsionen in Aerosol-Kompositionen, Hughett, Ger. Offen. 2.850.488 (23. Mai 1979); C.A. 91: 198786 f (1979); Showa Denko K.K., Jpn Kokai Tokyo Koho 80 69.681 (26. Mai 1980); C.A. 93: 181030 y (1980); Toyo Aerosol Industry Co. Ltd., Jpn. Kokai Tokyo Koho 80.142.073 (6. Nov. 1980); C.A. 94:52706 v (1981) und als ein antimikrobisches Agens (Preservative), Kobayashi Kose Co. Ltd., Jpn. Kokai Tokyo Koho 80.167.210 (26. Dez. 1980); als ein Hautreiniger zum Entfernen von Make-up, Elepano et al., U.S.Patent No. 4.508.634 (2. April 1985) und in Haarfärbekompositionen, Herlihy, Eur. Pat. Appl. EP 161.073 (13. Nov. 1985); C.A. 104: 155705 y (1986); in Make-ups, enthaltend Öl, metallische Filamente and Montmorillonit Kreide für Ohrläppchen, Shimoyama et al., Jpn. Kokai Tokyo Koho JP 60.214.723 (28. Okt. 1985); C.A. 104: 115888 d (1986); als Lösungsmittel in herbizider Mischung, Roth, Eur. Pat. Appl. EP 189.588 (06. Aug. 1986); C.A. 106: 1840 t (1987) und in einer Gelkomposition zum Schutz gegen Urushiol, Powell et al., Eur. Pat. Appl. EP 219.054 (22. Apr. 1987); C.A. 107: 46279 d (1987). Beide Ethylen-und Propylen-Carbonate sind wasserlöslich und es ist nicht zu erwarten, daß sie die Permeation von Medikamenten in und durch die Haut fördern, wie das die zyklischen Carbonatförderer dieser Erfindung tun, die mindestens 5 oder mehr Kohlenstoffatome an den zyklischen Carbonatringstrukturen aufweisen. Barry et al., Pharm. Pharmacol. 37.226 (1985) haben die Dampf- und Flüssigkeitspermeation durch die menschliche Haut an mehreren Modelpenetranten untersucht und daraus geschlossen, daß Propylen-Carbonat einen geringen Fluß hervorruft und daß es ein unzureichender Permeationsförderer ist. Die erfindungsgemäßen zyklischen Carbonate sind primär lipophilischer Natur, verglichen mit Ethylen- und Propylen-Carbonaten, die hydrophil sind und daher überwiegend als Löslichkeitsagentien in Kompositionen der bekannten Art benutzt werden. Bei sehr hohen Konzentrationen können diese Verbindungen, ähnlich wie Lösungsmittel wie DMSO, DMF, 2-Pyrrolidon und N-Methyl-2-Pyyrolindon Permeation von Medikamenten und anderen Materialien durch die Haut unter erheblicher Veränderung der Hautbarriere zeigen. Im Gegensatz sind die erfindungsgemäß benutzten zyklischen Carbonate wirksam bei Konzentrationen unter 10 % als Permeationsförderer. Die erfindungsgemäß benutzten zyklischen Urethane können mittels jeden bekannten Prozesses hergestellt werden. Das ist zusammengefaßt bei Dyen und Swern, Chem. Rev. 67.197 (1967). Ebenso sind synthetische Methoden bekannt, beschrieben bei Foglia und Swern, J. Org. Chem. 32.75 (1967); Dyen und Swern, J. Org. Chem 33.379 (1968); Jones und Witty, J. Chem. Soc. Perkin I, 858 (1980); Kondo et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 18.692 (1979); Sonoda et al., Tet. Lett. 1969 (1975), Rajca et al., Synthesis 1032 (1983), Eckstein und Urbanski, Adv. Hetero. Chem., Vol. 23 (1978), Kim und Ko, Heterocycles 24, 1625 - (1986): Baba et al., Tetrahedron Lett. 27,77 (1986): Lorincz und Erden, Synth. Commun. 16.123 (1986); Julina et al., Helv. Chim. Acta 69.368 (1986); Tam, J.Org. Chem. 51, 2977 (1986); Roush und Adam, J. Org. Chem. 50.3752 - (1985); Miyahara et al., Chem. Pharm. Bull. 33, 497 (1985); Hamaguchi et al., Eur. Pat. Appl. EP 123, 719 (7. Nov. 1984); Bernet und Vasella, Tetrahedron Lett. 24,5491 (1983); Bal'n und Moskaleva, J. Org. Chem. U.S.S.R. 11,2565 (1975); Hassner und Burke, Tetrahedron, 30.2613 (1974); Wada und Oda, Bull. Chem. Soc. Japan 43.2167 (1970); Li und Biel, J. Org. Chem. 35.4100- (1970); Bestian et al., Ger. Pat. 1.273.533 (25. Juli 1968); C.A. 69.96457 c - (1968); Jefferson Chemical Co., Inc. Brit. Pat. 883,994 (6. Dez. 1961); C.A. 58: 2454 g (1963); Bruno et al., J. Org. Chem. 26, 2253 (1961); Speranza und Peppel, J. Org. Chem. 23,1922 (1958); Gulbins et al., chem. Ber. 93, 1975 (1960); Pirkle und Simmons, J. Org. Chem. 48,2520 (1983); Sullivan und Efner, J. Org. Chem. 33.2134 (1968); Hassner et al., J. Org. Chem. 32540 - (1967) und Boucherle et al., Bull. Soc. Chim. Frankreich 231 (1957).
  • Die 3-Alkyl und Alkoxyalkyl substituierten zyklischen Urethane gemäß dieser Erfindung können durch Behandlung eines geeigneten zyklischen Urethans mit einem Alkylhalid, Alkylsulfat oder verwandten Alkylagentien in Gegenwart einer Base hergestellt werden, zum Beispiel Natriumhydrid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel anhydridem Dimethylformamid, wie bei Meyer und Adickes, Tet. Lett. 5152 (1969), Jaiswal und Parmar, J. Hetero. Che. 15.519 (1978), Close, J. Amer. Chem. Soc. 73,95 (1951), Nguyen et al., C.A. 106: 196309 g (1987); Nisso Petrochemical Industries, C.A. 98: 53866 s (1983) beschrieben.
  • Die 3-acylierten zyklischen Urethane, die in der Erfindung benutzt werden, können durch Acylierung eines zyklischen Urethans mit Carbonsäure-Anhydrid oder Chlorsäure wie bei Homeyer, U.S. Patent No. 2.399,118 (23. Aug. 1946) und bei Close, J. Amer. Chem. Soc. 73,95 (1951), Naumov et al., C.A. 85: 123067 q (1976) und Hickner, U.S. Patent No. 3.190.885 (22. Juni 19965) beschrieben., hergestellt werden.
  • Die zyklischen Harnstoffe, die erfindungsgemäß benutzt werden, können mittels jedes bekannten Prozesses hergestellt werden. Beispielsweise sind diese Verfahren beschrieben bei J.W. Cornforth, Vol. 5, Heterocyclic Compounds, Ed. Elderfield, pp. 250-251: Jung und Kohn, J. Amer. Chem. Soc. 107, 2931 (1985) und die darin enthaltenen Zitate, Bartmann et al., Tet. Lett. 25, 733 (1984) und die darin enthaltenen Zitate; Ghomi und Orr, Chem. Ind. 928 (1983): Quast und Nahr, Chem. Ber. 117.2761 (1984); Aelony und McKillip, U.S. Patent No. 3.876,657 (8. Apr. 1975); C.A. 83: 58825 c (1975); J. Hetero. Chem. 9, 687 (1972); Hata und Watanabe, Tetrahedron 30, 3569 (1974); Gulbins et al., Liebigs Annn. Chem. 698, 180 (1966); Scherer und Schmidt, Chem. Ber. 98.2243 (1965); Cortes et al., J. Med. Chem. 28,601 (1985); - Orr und Miah, Chem. Ind. 392 (1983); Naumov et al., C.A. 78: 97557 h (1973); Arnold et al., Tetrahedron Lett. 137 (1969); Caron et al., Fr. M 5677 (12. Feb. 1968); C.A. 71: 38963 v (1969); Beachem, U.S. Patent No. 3.304.312 (14. Geb. 1967); C.A. 66: 85789 z (1967); Astra-Werke A.G., Belg. 671.528 (Feb. 1966); C.A. 65: 15387 f (1966); Granger et al., C.A. 64, 14104b (1966); Fusco et al., J. Org. Chem. 31, 313 (1966); Petersen et al., Deutsches Patent 1.172.265 (18. Juni 1964); C.A. 61: 9504 g (1964); Takaya et al., Japan 26383 (16. Dez. 1963); C.A. 60:5512a (1964); Burris, Belg. 614,590 (3. Sept. 1962); C.A. 58: 10207 b (1963); Stoffel und Speziale, J. Org. Chem. 28, 2917 (1963) und die darin enthaltenen Zitate: Yost. U.S. Patent No. 2.880.208 (31. März 1959); C.A. 54: 569 (1960); Wilson, U.S. Patent No. 2.517.750 (8. Aug. 1950); C.A. 45:1627 i (1951); Duschinsky und Dolan, J. Amer. Chem. Soc. 67, 2079 (1945) und die darin enthaltenen Zitate; Rajca et al., Synthesis, 1032 (1983); - Li et al., J. Med. Chem. 24, 1089 (1981); Kondo et al., J. Org. Chem. 44, 4430 (1979) und die darin enthaltenen Zitate; Skinner et al., J. Pharm. Sci. 68,391 (1979); Schoellkopf et al., Ann. 600 (1980); richter et al., U.S. Patent No. 4.154.931 (15. Mai 1979) und die darin enthaltenen Zitate; De Kimpe et al., Bull. Soc. Chim. Belge, 86.663 (1977); Petersen, Ann. 726,89 (1969) und die darin enthaltenen Zitate; Vail et al., J. Org. Chem. 30, 2179 (1965); Smirnov und Spasskaya, Zh. Obsch. Khim. 35, 180 (1965); Beachem und Van Loo Jr., Belg. 614,586 (3. Sept. 1962), C.A. 58: 10348c (1963); Palazzo und Cecinati, C.A. 51: 5086i (1957); Skinner et al., J. Amer. Chem. Soc. 79, 3786 (1957); Marschall, J. Amer. Chem. Soc. 78,3696 (1956); Martell und Frost, J. Amer. Chem. Soc. 72, 1032 (1950); und K. Hoffmann in "Imidazole and its derivatives", Interscience publishing Co., New York, 1953, pp. 213-245.
  • Die als Ausgangsmaterialien für die Herstellung einiger zyklischer Urethane benutzten Aminoalkohole können gemäß den Verfahren von Evans et al., J. Org. Chem. 39,914 (1974) und die darin enthaltenen Zitate; Seki et al., Chem. Parm. Bull. 13,995 (1965) und die darin enthaltenen Zitate,; Vekateswaran und Bardos, J. Org. Chem. 32, 1256 (1967); Swift und Swern, J. Org. Chem. 32, 511 (1967) und Patrick et al., J. Org. Chem. 43, 2628 (1978) und die darin enthaltenen Zitate, hergestellt werden. Die Diamine, die als Ausgangsmaterialien für die Herstellung von zyklischen Harnstoffen notwendig sind, können nach Jung und Kohn, J. Amer. Chem. Soc. 107, 2931 (1985) und die darin enthaltenen Zitate; Nielson, J. Org. Chem. 27, 1998 (1962); Hiyama et al., Tetrahedron 29, 3137 (1973); O'Gee und Woodburn, J. Amer. Chem. Soc. 73, 1370 (1951); Linsker und Evans, J Amer. Chem. Soc. 67, 1581 (1945); Becker et al., J. Amer. Chem. Soc. 102, 5676 (1980); Kempter und Moser, J. Prakt. Chem. 34, 104 (1966) und Stevens et al., J. Org. Chem. 29, 3146 (1964), Hawkins, U.S. Patent No. 2.587.043 (26. Feb. 1952); Hawkins und Diggs, J. Amer. Chem. Soc. 71, 2530 (1949), hergestellt werden.
  • Die zyklischen Carbonate, die erfindungsgemäß benutzt werden, können mittels jedes bekannten Verfahrens hergestellt werden. Beispielsweise durch Behandlung eines geeignet substituierten 1,2- oder 1,3-Diols mit einem Carbonilierungsagens, wie Diethylcarbonat, Phosgen, Alkylchloroformat, Carbonyldiimidazol oder Behandlung eines Oxirans mit β-Butyrolacton, wodurch zyklische Carbonate erhalten werden. Diese Methoden sind beschrieben bei Kim und Ko, Heterocycles 24, 1625 (1986); Nishikubo et al., Tetrahedron Lett. 27.3741 (1986) und die darin enthaltenen Zitate; Lorincz und Erden, Synth. commun. 16, 123 (1986); Tam, J. Org. Chem. 51, 2977 (1986); Murthy und Dhar, J. Hetero, Chem. 21, 1721 (1984);- Synth. Commun. 14, 687 (1984) und Najer et al.,, Bull. Soc. Chim. Frankreich, 1142 (1954). Fujita et al., (C.A. 77: 139451 f (1972)) beschreibt die Synthese von zyklischen Carbonaten aus der Reaktion eines Oxirans mit Carbondioxid in Gegenwart von Haliden von Cr, Mn, Ru, Rh oder Cd; diese Reaktion wird auch ausgeführt mit Benutzung verschiedener Katalysatoren by Naito et al., C.A. 96: 181176 n (1982); Szakacs et al., C.A. 97: 182250 q (1982); Rokicki et al., Monatsh. Chem. 115, 205 (1984); Ninagawa et al., Chem. Express 1, 169 (1986) und bei Brindoepke und Marten, C.A. 107: 156951 z und 237911 p (1987); Kao und Sheng, U.S.Patent No. 4.231.937 (4. Nov. 1980), C.A. 94: 102853 p (1981), die zyklische Carbonate von Alkylen Iodohydrin und Carbondioxid bei erhöhter Temperatur und Druck unter katalytischen Bedingungen hergestellt haben, Renga und Periana-Pillai, U.S. Patent No. 4.332,7999 (1. Juni 1982) haben eine β-Haloalkylcarbonat in Gegenwart von merkurischem Acetat zyklisiert, um ein zyklisches Carbonat zu erhalten.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Penetrationsförderer in der gleichen Weise benutzt werden, wie es in meinen U.S. Patenten 3.989.816; 3.991.203; 4.415.563; 4.122.170; 4.316.893; 4.423.040; 4.424.210 und 4.444.762 und U.S. Anmeldung Serial No. 783.621, angemeldet 30. Sept. 1985 und Serial No. 002.387, angemeldet 12. Januar 1987 beschrieben ist.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindungen sind geeignet als Penetrationsförderer für eine große Anzahl von physiologisch aktiven Agentien und die Kompositionen, die hierin beschrieben sind, sind geeignet für lokale und transdermale therapeutische Effekte dieser Agentien. Typische systemische aktive Agentien, die transdermal eingeführt werden können, sind therapeutische Agentien, die ausreichend potent sind, so daß sie durch die Haut oder andere Membranen in die Blutbahn in ausreichenden Mengen eingeführt werden, um die gewünschten therapeutischen Effekte zu produzieren. Im allgemeinen schließt dies Agentien all der größeren therapeutischen Bereiche einschließlich, aber nicht limitiert hierauf Anti-Infektive, wie antibiotische und antivirale Agentien, Schmerzmittel, Anorexika, Anthelmintika, Antiarthritika, Antiasthmaagentien, Antikrampfmittel, Antidepressiva, antidiabetische Mittel, Antimigräne Zubereitungen, antimotorische Krankheiten, gegen Brechreiz, gegen neue Kunststoffe, Anti-Parkinson Medikamente, Antipruritika, Antipsychotika, Antipyretika, Antispasmodika einschließlich Magen-Darm- und Harnableitungssystem, Anticholinergika, Sympathomimetika, Xanthine Derivaten, Kardiovaskular Präparationen einschließlich Calcium Kanalblocker, Beta-Blocker, Antiarrythmika, Antihypertensiva, Diuretika, Vasodilatoren einschließlich allgemein, koronal, peripheral und cerebral, zentrales Nervensystem Stimulantien, Husten- und Erkältungszubereitungen, gegen Blutandrang, Diagnostika, Hormone, Hypnotika, Immunsuppressiva, Muskelentspannungsmittel, Parasympatholytika, Parasympathomimetika, Sedativa und Tranquilizer und Anti-Osteoporose Mittel ein.
  • Für die lokalen Applikationen enthalten die Mittel Antibiotika, Fungistatika und Fungizidemittel, Corticosteroide, Antihämorrhoidale Mittel, Antientzündungsmittel, antineoplastische Mittel, Antiemetika, antipruritische Mittel, Vasodilatoren, Bronchodilatoren, Expetorants, schmerzlindernde Mittel, Sonnenschutzverbindungen, Collagen, weichmachende Mittel und andere ähnliche Verbindungen. Kosmetische Mittel, Haar- und Hautfarben, natürliche und synthetische Hormone, Parfums, Insektizide, diagnostische Mittel und andere solche Verbindungen können ebenso vorteilhaft mit diesen die Penetration fördernden Mitteln formuliert werden.
  • Darüber hinaus sind diese die Penetration fördernden Mittel auch in der Landwirtschaft bei der Verabreichung von Düngern, Hormonen, Wachstumsfaktoren einschließlich Mikronutrients, insektiziden, Molluskiziden, Arichiziden, Nematoziden, Rodentiziden, Herbiziden und anderen Pestiziden für Pflanzen, Tiere und Schädlinge nützlich. Diese Penetrationsförderer sind ebenso nützlich für die Penetration von Mikronutrients in Saaten für das beschleunigte Pflanzenwachstum.
  • Natürlich sind die geeigneten Dosierungen der physiologische aktiven Agentien, allerdings nicht in Verbindung mit der Benutzung der die Penetration fördernden Verbindungen, den Fachleuten bekannt. Diese konventionellen Dosiermengen entsprechen dem oberen Bereich der Dosiermengen für Kompositionen einschließlich einem physiologisch aktiven Agens und einem Penetrationsförderer, wie er hierin für die Verwendung gemäß der Erfindung spezifiziert ist. Da die Einführung des aktiven Agens durch die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung gefördert wird, können die Dosiermengen deutlich niedriger als bei konventionellen Dosiermethoden und -mengen mit Erfolg benutzt werden. Systemisch aktive Agentien werden in Mengen berechnet, um einen therapeutischen Blutlevel in Mensch oder Lebewesen, über einen gewünschten Zeitraum benutzt, zu erreichen und zu erhalten. (Der Begriff "Lebewesen", wie er hier benutzt wird, umfaßt alle menschlichen ebenso andere Lebewesen einschließlich im besonderen Haustiere wie auch andere domestizierten Tiere.) Diese Mengen variieren mit der Potenz jeder systemisch aktiven Substanz die Menge, die für den gewünschten therapeutischen oder anderen Effekt benötigt wird, der Rate der Elimination oder Breakdown der Substanz im Körper, sobald es einmal die Blutbahn betreten hat und der Menge des Penetrationsförderers in der Formulierung. In Übereinstimmung mit bekannter vernünftiger Formulierungspraxis wird gewöhnlich eine Menge nahe dem unteren Ende eines nützlichen Bereiches eines speziellen Agens anfänglich angewendet und die Dosierung entsprechend der beobachteten Antwort erhöht oder erniedrigt, was zu den Routineprozeduren eines Arztes gehört.
  • Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit Kompositionen von Verbindungen, die hier für die Verwendung gemäß der Erfindung spezifiziert sind. In Verbindung mit physiologisch aktiven Agentien von 0,05 % bis 100 % konventioneller Dosagelevel. Die Menge von zyklischem Urethan oder zyklischem Harnstoffderivat, die in der vorliegenden Erfindung benutzt werden kann, ist eine effektive nicht toxische Menge zur Förderung der perkutanen Absorption. Im allgemeinen rangiert die Menge für lokale Anwendung zwischen 0,01 bis 10 und bevorzugt von 0,1 bis 5 Gewichts-% der Komposition. Zur transdermalen Förderung von systemischen Agentien variiert die Menge des Penetrationsförderers, der erfindungsgemäß benutzt wird, von 1 bis 100 %, obgleich adäquate Förderung der Penetration im allgemeinen bereits im Bereich von etwa 1 bis etwa 30 Gewichts-% der aufgebrachten Formulierung eintritt. Für die transdermale Anwendung können die hier offenbarten Penetrationsförderer in Verbindung mit dem aktiven Agens oder separat als Vorbehandlung der Haut oder der Körpermembranen benutzt werden, durch welche das aktive Agens eingebracht werden soll.
  • Dosierungsformen für die Aufbringung auf der Haut oder anderen Membranen von Menschen und Lebewesen umfassen Cremes, Lotionen, Gels, Salben, Suppositorien, Sprays, Aerosols, buccale und sublinguale Tabletten und jede andere Art von transdermalen Mitteln für die Anwendung in der kontinuierlichen Verabreichung systemischer aktiver Medikamente für die Absorption durch die Haut, orale Schleimhäute oder andere Membranen, siehe beispielsweise eine oder mehrere von U.S. Patent Nr. 3.598.122; 3.598,123; 3.3731.683; 3.742.951; 3.814.097; 3.931.636; 3.972.995; 3.993.072; 3.993.073; 3.996.934; 4.031.894; 4.040.084; 4.069.307; 4.201.211; 4.230.105; 4.292.299 und 4.292.303. U.S. Patent No. 4.077.407 und die vorangehenden Patente beschreiben ebenso eine Reihe von spezifizischen systemisch aktiven Agentien, die ebenso nützlich in der transdermalen Einführung sind.
  • In den vorangehenden Dosierungsformen können typische inerte Träger enthalten sein, die zum Beispiel folgende konventionelle Materialien enthalten wie Wasser, Ethanol, 2-Propanol, 1,2-Propandiol, 1,3-Butandiol, 1,2,3-Propantriol, Propanone, Butanone, Carbonsäureester, wie Isopropyl-Myristat, Diisopropyl-Adipat und Diisopropyl-Sebacat, azyklische und zyklische Amide einschließlich N-Methyl-Pyrrolidon 1-Dodecylhexahydro-2H-Azepin-2-on und 1-Dodecanoyl-Hexahydro-1H-Azepin, Freon, Polyvinylpyrrolidon Aromastoffe, Gel produzierende Materialien wie "Carbopol", Stearylalkohol, Stearinsäure, Spermacet, Sorbitanmonooleat, Sorbital, "Polysorbates", "Tweens", Methylzellulose etc.
  • Es wird leicht von dem Fachmann eingesehen, daß gewisse Verbindungen, die hier für die Verwendung als Penetrationsförderer spezifiziert sind, eine Chiralität an den Tag legen. Wo jedoch keine Bezeichnung von Isomeren im Hinblick auf die Verbindungen dieser Erfindung spezifiziert ist, sollen jedoch alle möglichen Stereoisomere mit eingeschlossen sein.
  • Die folgenden Beispiele illustrieren die Herstellung der Penetrationsförderer und deren Anwendung gemäß der vorliegenden Erfindung. Hierbei sind die Beispiele nur als Illustration vorgesehen und es soll hieraus nicht eine Beschränkung des Umfanges der Erfindung konstruiert werden.
    • Beispiel 1 Herstellung von 4-Decyloxyzolidin-2-on
  • 26.465 g von 2-Aminododecanol und 12.32 g von Ethylencarbonat wurden bei annäherend 110 ºC während 48 Stunden erhitzt (Herstellung von zyklischen Urethanen kann ohne ein Lösungsmittel oder in Toluenlösung als Lösungsmittel durchgeführt werden). Der Reaktion folgte ein Rühren und nach der Vollendung der Reaktion wurde die Inhalte gekühlt, in Ethylacetat gelöst und die organische Lösung mit Sole und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Filtrat konzentriert und die ölige Reste mit Kugelrohr distilliert, wodurch 27.33 g (96.56 %) einer farblosen Flüssigkeit erhalten wurde, die bei 31.5-32.5 ºC langsam verfestigte.
    • Beispiel 2 Herstellung von 3-Methyl-4-Decyloxazolidin-2-on
  • Eine Lösung von 2.5 g Verbindung , erhalten nach Beispiel 1, in 20 ml von trockenem DMF wurde einer gekühlten, gerührten Suspension von 0.5 g Hexan, gewaschen in Natriumhydrid (60 % NaH Dispersion in Öl) in 50 ml von trockenem DMF, zugefügt. Die Mischung wurde für eine Stunde bei Umgebungsraumtemperatur (r.t.) gerührt, erhitzt bei etwa 100 ºC, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte (etwa 1 Stunde). Nach Abkühlung wurde 2 ml Jodmethan hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für etwa 48 Stunden gerührt. Der Inhalt wurde in eine kalte verdünnte HCl Lösung gegossen und mit 3x25 ml Ether extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Sole gewaschen,getrocknet und zu einem Öl konzentriert. Mittels der Kugelrohrdistillation bei 130 bis 140 ºC/0.3 mm Hg wurden 2.6 g (98 %) des Produktes erhalten.
    • Beispiel 3 Herstellung von 3-Aceytl-4-Decyloxyzolidin-2-on
  • 2.3 g der Verbindung, erhalten nach Beispiel 1, wurden mit 10 ml Triethylamin und 50 ml Chloroform gemischt und mit 3 g Essigsäure-Anhydrid reagiert. Der Reaktionsmischung wurde gestattet, über Nacht sich zu bewegen bei Raumtemperatur, dann wurde sie während 2 Stunden refluxiert, gekühlt und in eine kalte gesättigte Bicarbonatlösung gegossen. Nachdem der Überschuß von Essigsäure-Anhydrid vernichtet war, wurde die wässrige Schicht mit 3x20 ml Ether extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet und konzentriert, um ein Öl zu erhalten, das beim Stehen sich verfestigte. Die Rekristallisation von Ether/Hexan ergab 1.73 g (64%) weißer Kristalle, m.p. 51-53 ºC (Schmelzpunkt).
    • Beispiel 4 Herstellung von (R)-4-Benzyloxazolidin-2-on
  • 3 g von (R)-(+)-2-Amino-3-Phenylpropanol und 1.8 g Ethylencarbonat wurden in 50 ml Toluen in einem runden Kolbengefäß, ausgestattet mit einem Dean-Stark Abscheider, während 24 Stunden refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat/Wassermischung gegossen und die wässrige Schicht wurde mittels Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Extrate wurden mit Wasser gewaschen, anschließend mit Sole getrocknet und konzentriert. Mittels Kugelrohrdistillation bei 150-160ºC/0,5 mm Hg wurden 2.75 g (75 %) eines Öls erhalten.
    • Beispiel 5 Herstellung von (R)-3-Methyl-4-Benzyloxazolidin-2-on
  • 1.67 g Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 4, in 15 ml von trockenem DMF wurden 0.5 g Natriumhydrid in 20 ml trockenem DMF zugegeben. Nachdem die Initialreaktion abgeklungen war, wurden die Inhalte bei 60 ºC während einer Stunde erhitzt und nach Abkühlung auf Raumtemperatur 2 ml Jodmethan hinzugefügt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in 100 ml Wasser gegossen und dieses wurde mittels Ether extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, gewaschen mit Wasser, Sole, getrocknet und konzentriert, um 1.23 g eines hellgelben kristallinen Materials zu ergeben. Die Rekristallisation von Methylenchlorid/Hexan ergab 0,65 g analytisch reiner weißer kristalliner Feststoffe, Schmelzpunkt 75-77ºC.
    • Beispiel 6 Herstellung von 5-Decyloxazolidin-2-on
  • 54.6 g von 1,2-Epoxydodecan, 12.2 g Kaliumcyanat, 25 ml DMF, 0.2 g Tetraethylammoniumbromid und 1.8 ml Wasser wurden gerührt und bei 120-130 ºC während 5 Stunden erhitzt. Nach dem Verschwinden von Epoxid wurde die Dünnschicht-Chromatographie (tlc) durchgeführt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde in 200 ml gegossen und dies wurde mittels Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, gefolgt von Sole, getrocknet und konzentriert, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Die Rekristallisation von Methylchlorid/Hexan ergab 3.7 g (65.2 %) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 86-87 ºC.
    • Beispiel 7 Herstellung von 3-Methyl-5-Decyloxazolidin-2-on
  • 0.52 g Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 6, wurde mit 0.12 g von 60 % NaH und 1ml Jodmethan in DMF, wie in Beispiel 2 beschrieben, behandelt. Die Konzentration der Etherlösung ergab 0.33 g eines Öls, das langsam sich verfestigte, mit einem Schmelzpunkt von 42-44ºC.
    • Beispiel 8 Herstellung von 5-Nonyloxazolidin-2-on
  • 13.8 g racemisches 1-Amino-2-Undecanol (erhalten aus der Reaktion von Decanal mit Nitromethan in der Gegenwart von KF, gefolgt von Silylation von Nitroalkohol und Reduktion mit LAH) und 6.5 g Ethylencarbonat wurden bei etwa 110ºC während 48 Stunden erhitzt. Nach dem Fortschritt der Reaktion wurde die Dünnschicht-Chromatographie (tlc) durchgeführt. Die Reaktionsmischung wurde wie im Beispiel 1 aufgearbeitet und ergab 12.74 g (81 %) eines Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 83-85 ºC.
    • Beispiel 9 Herstellung von 5-Decyloxazolidin-2-on
  • Ein 250 ml ofengetrockneter runder Gefäßkolben, ausgestattet mit einem Stickstoffseitenarmeinlaß, Kondenser und einer magnetischen Rührstange wurde mit 100 ml trockenem Benzen und 8 g Dichlorurethan beschickt. Dieser Mischung wurden tropfenweise 8 g von 1-Dodecen in 20 ml Benzen zugefügt und die Reaktionsmischung wurde während 24 Stunden refluxiert. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit Ether und wässrigem Natriumbisulfit verdünnt. Die organische Schicht wurde wiederholt gewaschen, bis sie negativ in bezug auf wässrige KI Lösung war, dann getrocknet und konzentriert, wobei 15.8 g eines Öls erhalten wurden. Dieses wurde mit 100 ml Isopropylalkohol verdünnt und für 6 Stunden refluxiert. Diese Lösung wurde konzentriert und das erhaltene Öl wurde von Hexan rekristallislert, um 5.63 g (51 % über alles isolierte Maß) eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 86 ºC erhalten.
    • Beispiel 10 Herstellung von 4-Decyl-1,3-Dioxolan-2-on
  • Ein 125 ml runder Gefäßkolben, ausgestattet mit einem Dean-Stark Abscheider wurde mit 10 g von 1,2-Dodecandiol, 7.1 g Diethylcarbonat und 50 ml Benzen beschickt. Die Lösung wurde so lange gerührt, bis sie homogen war und dann wurde 50 mg von 60 % NaH hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde während 6 Stunden refluxiert und dann konzentriert, um 12.2 g Öl zu erhalten. Dieses wurde in 100 ml von pet. Ether aufgenommen und in einem Gefrierfach kristallisiert, wobei 1.1 g des Ausgangsdiols rückerhalten wurden. Die Konzentration des Filtrats ergab 9.53 g (89.66 %) eines farbloses Öles.
    • Beispiel 11 Herstellung von 4,5-Dibutoxy-1,3-Dimethylimidazolidin-2-on
  • 5 9 g von 1,3-Dimethyl-Harnstoff wurden 15 ml von 40 % wässrigem Glyoxal in 100 ml von 1-Butanol zugegeben. Dieser Lösung wurden 1 ml konzentrierter schwefeliger Säure zugegeben und der Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur erlaubt sich zu bewegen. Nach Verdünnung mit kaltem Wasser wurde die Reaktionsmischung mit 3x50 ml Ether extrahiert. Die kombinierten Etherextrakte wurden mit Natriumbicarbonat und Sole gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 20.75 g eines dicken Öls zu erhalten. Chromatographie auf Silika-Gel (Ethylacetat/Hexan) ergab 13.63 g (53.7 %) eines Öls.
    • Beispiel 12 Herstellung von 4,5-Diethoxy-1-Butyl-3-Propyl-Imidazolidin-2-on
  • Beispiel 11 wurde mit 5.14 g von 1-Butyl-3-Propyl-Harnstoff und 5 ml von 40 % wässrigem Glyoxal in 100 ml Ethanol mit 1 ml konzentrierter schwefeliger Säure wiederholt. Aufarbeiten und Silika-Gel-Chromatographie ergaben 3.87 g (44 %) eines Öls.
    • Beispiel 13 Herstellung von 4,5-Diethoxy-1-Octyl-3-Propyl-Imidazolidin-2-on
  • Beispiel 11 wurde mit 10.718 g von 1-Octyl-3-Propyl-Harnstoff, 9.1 g von 40 % wassrigem Glyoxal, 60 ml Ethanol und 1 ml konzentrierter schwefeliger Säure wiederholt. Die Aufarbeitung und Silika-Gel-Chromatographie ergab 8.7 g (53 %) eines Öls.
    • Beispiel 14 Herstellung von 4,5-Diisopropoxy-1-Butyl-3-Propylimidazolidin-2-on
  • Beispiel 11 wurde mit 4.21 g von 1-Butyl-3-Propyl-Harnstoff, 4 ml von 40 % wässrigem Glyoxal, 80 ml Isopropylalkohol und 1 ml konzentrierter schwefeliger Säure wiederholt. Nach Aufarbeitung und Silika-Gel-Chromatographie erhielt man 2.6 g (33 %) eines Öls.
    • Beispiel 15 Herstellung von 4,5-Dioctyloxy-1,3-Dimethylimidazolidin-2-on
  • 8.93 g von 1,3-Dimethyl-Harnstoff, 15 ml von 40 % wässrigem Glyoxal, 50 ml von Octanol und 1 ml konzentrierter schwefeliger Säure wurden wie in Beispiel 11 behandelt und ergaben 10.1 g eines Öls.
    • Beispiel 16 Herstellung von 4-Undecylimidazolidin-2-on
  • Ein trockener 250 ml runder Gefäßkolben, ausgestattet mit einem Stickstoffeinlaß, Reflux-Kondenser und Rührstange wurde mit 2.44 g von 5-Undecylhydantoin und 100 ml von THF befüllt. Hierzu wurde tropfenweise 10 ml von 3.5 M Vitrid in Toluen hinzugefügt. Nachdem die anfängliche Schäumung abgeklungen war, wurde die Reaktionsmischung refluxiert während 30 Stunden. Die Reaktion wurde mit gesättigter Natriumsulfatlösung gelöscht und mit 3x50 ml Ether extrahiert. Die kombinierten Etherextrakte wurden getrocknet, gefiltert und konzentriert. Die Rekristallisation von Ether ergab 1.8 g (78 %) weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 97-99 ºC.
    • Beispiel 17 Herstellung von 3-Butyl-4-Benzyloxazolidin-2-on
  • Eine Mischung von 5.005 g von 2-Amino-3-Phenylpropanol und 3 g Ethylencarbonat in 50 ml Toluen in einem runden Gefäßkolben mit einem Dean-Stark Abscheider wurde während 48 Stunden refluxiert mit nachfolgender Dünnschicht-Chromatographie der Reaktion. Am Ende der Reaktion wurde die Lösung mit Wasser und Sole gewaschen und konzentriert bis zur Trockenheit, um 5.86 g eines hellgelben Öls zu ergeben. Das racemische 4-Benzyloxazolidin-2-on wurde in 20 ml THF gelöst und wurde 1.98 g von 60 % NaH in 40 ml THF und 10 ml DMF zugegeben. Nachdem die anfängliche Reaktion abgeklungen war, wurde die Reaktionsmischung während 2 Stunden refluxiert. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden 5.44 g von 1-Brombutan in 20 ml THF hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde über Nacht refluxiert. Sie wurde dann in Eiswasser gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurde dreimal mit Wasser gewaschen, gefolgt von Sole. Nach Trocknung wurde die Lösung konzentriert, um 7.625 g eines Rohöls zu ergeben. Dies wurde mittels Kugelrohr distilliert (155-160 ºC/0.3 mm), um 6.54 g (84.7 % Gesamtertrag) von Produkt zu ergeben.
    • Beispiel 18 Herstellung von 1,3-Dimethyl-4-Undecylimidazolidin-2-on
  • Ein trockener 250 ml Kolben wurde mit 0.5 g Hexan, gewaschen in NaH, und 40 ml von trockenem DMF befüllt. Zu dieser bewegten Suspension wurde langsam 1 g von 4-Undecylimidazolidin-2-on (Beispiel 16) in 10 ml trockenem DMF zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 100 ºC während 2 Stunden erhitzt und nach Abkühlen 2 ml Jodmethan tropfenweise injiziert. Die Reaktionsmischung wurde während 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit verdünnter HCl gelöscht. Die neutralisierte Mischung wurde mit 3x30 ml Portionen von Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet und konzentriert um 1.17 g eines Rohproduktes zu erhalten. Die Kugelrohrdistillation bei 135-140 ºC /0.1 mm ergab 0.82 g (77 %) eines farblosen Öles.
    • Beispiel 19 Herstellung von Cis und Trans 2-Oxy-4-Azabicyclo(10.3.0)Pentadecan-3-on
  • Eine Lösung von 15.7 g Cyclododecen und 15.8 g Dichlorurethan in 125 ml Benzen wurde während 12 Stunden refluxiert unter Stickstoffatmosphäre. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, verdünnt mit 100 ml Ether und dann wiederholt mit gesättigter Natrium-Bisulfitlösung gewaschen. Nach dem raschen mit Sole wurde die organische Schicht getrocknet und konzentriert, so daß 19.5 g Rohchlorurethan erhalten wurden. Dies wurde bei 100 bis 120 ºC während 6 Stunden erhitzt. Das resultierende dicke dunkle Öl wurde mit Hexan verdünnt und durfte in einem Gefrierschrank über Nacht stehen. Der Feststoff wurde gefiltert und rekristallisiert von Hexan/Dichlormethan, wobei 5.66 g weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 84-86ºC erhalten wurden. Die Mutterflüssigkeit wurde konzentriert, wodurch 5.23g dickes Öl erhalten wurde, das nach Chromatographie (Silika-Gel-Ethylacetat/Hexan) zusätzlich 1.23 g weißer Kristalle ergab mit einem Schmelzpunkt von 85 ºC und 0.96 g eines klaren Öls, das langsam sich verfestigte.
  • Rekristallisation von Hexan ergab 0.25 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 72-74 ºC.
    • Beispiel 20 Herstellung von 4-(Dodecanoyloxymethyl)-4-Methyloxazolidin-2-on
  • Eine Lösung von 10.5 g von 2-Amino-2-Methyl-1,3-Propandiol und 12.3 g Diethylcarbonat, 0.5 g Natriumethoxid in 100 ml Toluen wurde während 20 Stunden refluxiert, gekühlt und konzentriert bei verringertem Druck, wobei sich 13.6 g eines Rohproduktes ergab. Rekristallisation von Ethanol ergab 9.23 g (67 %) von 4-Hydroxymethyl-4-Methyloxazolidin-2-on, Schmelzpunkt 115ºC. Zu einer Lösung von 2.62 g von 4-Hydroximethyl-4-Methyloxazolidin-2-on und 5 ml Triethylamin in 100 ml Dichlormethan wurde tropfenweise 4.6 g von Dodecanylchlorid in 10 ml von Dichlormenthan zugefügt. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur war die Reaktionsmischung konzentriert, der Satz wurde in Ether aufgenommen und mit wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die Etherschicht wurde getrocknet und konzentriert, wobei 4.33 g (69 %) eines dicken gelben Öls erhalten wurde. Rekristallisation von Dichlormethan/Hexan (1:10) ergab 2.73 g (45 %) weißer Kristalle, Schmelzpunkt 53-55 ºC.
    • Beispiel 21 Herstellung von 4-Methyl-4-(Octyloxymethyl)oxazolidin-2-on
  • Ein 250 ml trockener Kolben, ausgerüstet mit einem Stickstoffeinlaß, Refluxierungs-Kondenser und einer Rührstange wurde mit 1.25 g Hexan, gewaschen mit NaH (60 % in Öl) und 80 ml trockenem DMF befüllt. Dieser Hydridsuspension wurde 5 g von 4-Hydroxymethyl-4-Methyloxazolidin-2-on zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt und dann während einer Stunde bei 100 ºC erhitzt. 7.3 g Bromoctan wurde zugefügt mittels einer Spritze und die Reaktionsmischung wurde über Nacht refluxiert. Die Reaktion wurde aufgearbeitet wie im Beispiel 18 ? (, gekühlt, in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert) und die organische Lösung wurde konzentriert. Kugelrohrdistillation bei 130-140 ºC /0.1 mm ergab 5.44 g (59 %) des Produktes.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in vitro als Penetrationsförderer gemäß der nachfolgend beschriebenen Prozedur getestet.
    • Beispiel 22
  • Menschliches Stratum corneum wurde aus der vollen Dicke menschlicher Haut, wie bei Bronaugh et al., J. Pharm. Sci. 75, 1094 (1986) beschrieben, isoliert. Die Haut wurde zwischen die Donator und Receptor Partien von Diffusionszellen in der Weise plaziert, daß die dermale Seite der Haut den Receptorpartien gegenüber angeordnet ist, das mit normaler Salzlösung (pH 7.2 -7.4) angefüllt war. Das Stratum corneum wurde bei 37 ºC über Nacht ins Gleichgewicht gebracht vor der Anwendung einer lokalen Formulierung oder eines transdermalen Pflasters. Alle Formulierungen wurden dreifach studiert.
  • Etwa 500 mg der folgenden drei Isosorbid Dinitrat (ISDN) Formulierungen (40 % ISDN und 60 % Lactose) wurden aufgebracht, um die Stratum corneum Oberfläche im Bereich der Donatorpartien zu bedecken. Der vollständige Inhalt der Rezeptorpartien wurde in bestimmten Zeitintervallen über 51 Stunden entfernt und mit frischer Saline wieder angefüllt. Die Aliquoten wurden bei HPLC analysiert und die mittlere kumulierte Menge von ISDN in Mikrogramm, die während der Studienzeit durchdrang, berechnet.
  • Die Ergebnisse sind nachfolgend aufgeführt. Creme-Formulierung mittlere kumulierte Menge von ISDN in Mikrogramm, eingedrungen während 51 Stunden (Kontrolle) 1-Dodecyl-Hexahydro-2H-Azepin-2-on Verbindung von Beispiel *IsoKET Creme *IsoKET Creme ist ein handelsüblich von Schwarz Pharma GmbH, Bundesrepublik Deuschland, erhältliches Produkt.
  • Die Beispiele zeigen deutlich, daß die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 überlegene die Permeation fördernde Eigenschaften, verglichen mit dem Kontrollbeispiel und bekannten Permeationsförderern, aufweisen. Die Daten zeigen auch, daß die Formulierungen, enthaltend 0.07 % Medikament, mit Förderern gemäß der Erfindung genauso effektiv sind wie kommerziell erhältliche Formulierungen mit 10 % Medikamenten.
    • Beispiel 23
  • Die Prozedur von Beispiel 223 wurde mit den folgenden Hydrocortison (HC) Creme-Formulierungen wiederholt. Creme Formulierung Mittlere kumulierte Menge von HC in Mikrogramm, eingedrungen während 24 Stunden (Kontrolle) Verbindung von Beispiel 1 (Rx, Handelsprodukt)
  • Die Ergebnisse zeigen deutlich, daß die Formulierung, enthaltend die Verbindung gemäß Beispiel 1, höhere Permeation zeigt im Vergleich zu der Kontrollcreme und der handelsüblich erhältlichen Formulierung mit einer höheren Menge von Medikament.
    • Beispiel 24
  • Die Prozedur von Beispiel 22 wurde mit den folgenden Isosorbid-Dinitrat (ISDN) Formulierungen, eingearbeitet in ein transdermales Pflaster,wiederholt. Pflaster-Formulierung Mittlere kumulative Menge von Mikrogramm, eingedrungen während 51 Stunden Kontrolle Verbindung von Beispiel
  • Die Ergebnisse bestätigen, daß die Permeation von ISDN aus dem transdermalen Pflaster, enthaltend den Förderer nach Beispiel 1, höher ist als die der Kontrolle.
    • Beispiel 25
  • Die Prozedur von Beispiel 22 wurde mit der folgenden Idomethacin (INDO) Gel und Creme wiederholt. Gel-Formulierung Mittlere kumulative Menge von INDO in Mikrogramm, eingedrungen während 51 Stunden (Kontrolle) Verbindung von Beispiel Creme-Formulierung
  • Die Ergebnisse zeigen deutlich die Vorteile der Einarbeitung von Förderern gemäß Beispiel 1.
    • Beispiel 26
  • Die Prozedur von Beispiel 22 wurde mit Morphinsulfat (MS) Formulierungen, eingearbeitet in ein transdermales Pflaster, wiederholt. Pflaster Formulierung Mittlere kumulative Menge von MS in Mikrogramm,eingedrungen während 51 Stunden (Kontrolle) Verbindung von Beispiel 1
  • Die Ergebnisse zeigen die Überlegenheit der transdermalen Pflasterformulierung, enthaltend den Förderer gemäß Beispiel 1.
    • Beispiel 27
  • Die Prozedur von Beispiel 22 wurde mit Progesteron (PG), eingearbeitet in eine transdermales Pflasterformulierung, wiederholt. Das Trennmittel enthielt 30 % Ethanol in normaler Salzlösung. Pflaster-Formulierung Mittlere kumulative Menge von PG in Mikrogramm, eingedrungen während 51 Stunden (Kontrolle) Verbindung von Beispiel 1
  • Die Ergebnisse zeigen deutlich die Überlegenheit des transdermalen Pflasters, enthaltend den Förderer gemäß Beispiel 1.
    • Beispiel 28
  • Die Prozedur von Beispiel 22 wurde wiederholt mit der folgenden Diltiazem Hydrochlorid (DZ) Creme Formulierung Creme-Formulierung Mittlere kumulative Menge von DZ in Mikrograwm, eingedrungen während 24 Stunden 1) (Kontrolle) Verbindung von Beispiel
  • Die Ergebnisse zeigen deutlich, daß die Einarbeitung von Penetrationsförderern gemäß Beispiel 1 in die Formulierung die 5 Permeation von Diltiazem Hydrochlorid durch die Haut wesentlich gegenüber dem Kontrollbeispiel verbessert ist.
    • Beispiel 29
  • Die Prozedur von Beispiel 22 wurde mit der folgenden Nikotin-Creme und Pflaster-Formulierungen wiederholt. Creme-Formulierung Mittlere kumulative Menge von Nikotin in Mikrogramm, eingedrungen während 51 Stunden Nikotin (Kontrolle) Verbindung von Beispiel Pflaster-Formulierung
  • Die Ergebnisse zeigen deutlich, daß die Verbindung gemäß Beispiel 1, eingearbeitet mit Nikotin in eine Creme und Pflaster-Formulierung, die Permeation wesentlich fördert im Vergleich mit den Kontrollbeispielen.
    • Beispiel 30
  • Beispiel 22 wurde mit den folgenden Isosorbid Dinitrat (ISDN) Creme-Formulierungen wiederholt.
  • Die Ergebnisse sind nachfolgend aufgeführt. Creme-Formulierung Mittlere kumulative Menge von ISDN in Mikrogramm, eingedrungen während 51 Stunden (Kontrolle) Verbindung von Beispiel
  • Diese Ergebnisse zeigen deutlich, daß die Verbindungen der Beispiele 16, 18, 10, 17, 12 und 15, wenn in eine Formulierung inkorporiert, höhere die Permeation fördernde Eigenschaften wie das Vergleichsbeispiel aufweisen.
    • Beispiel 31
  • Die Prozedur von Beispiel 22 wurde mit den folgenden Diclofenac (DF) Gel-Formulierungen wiederholt. Gel-Formulierungen Mittlere kumulative Menge von DF in Mikrogramm, eingedrungen während 51 Stunden (Kontrolle Verbindung von Beispiel
  • Die Ergebnisse zeigen deutlich, daß die Inkorporation der Verbindungen von Beispiel 1 in die Gel-Formulierungen von Diclofenac die Permeabilität der Medikamente beachtlich erhöhen im Vergleich zum Kontrollbeispiel.
    • Beispiel 32
  • Die Prozedur von Beispiel 22 wurde mit folgenden Nifedipin (NIF) Creme wiederholt. Creme-Formulierungen Mittlere kumulative Menge von NIF in Mikrogramm,eingedrungen während 51 Stunden (Kontrolle) Verbindung von Beispiel 1
  • Die Ergebnisse zeigen, daß, wenn die Verbindungen von Beispiel 1 in die Formulierung inkorporiert werden, die Perineation von Nifedipin wesentlich erhöht ist im Vergleich zu dem Kontrollbeispiel.
    • Beispiel 33
  • Die Prozedur von Beispiel 22 wurde mit den folgenden Haloperidol Decanoat Cremes wiederholt. Creme-Formulierung Mittlere kumulative Menge von ED in Mikrogramm, eingedrungen während 51 Stunden (Kontrolle) Verbindung von Beispiel
  • Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindung gemäß Beispiel 1 die Permeabilität von ED bemerkenswert im Vergleich zu dem Kontrollbeispiel erhöht.
    • Beispiel 34
  • Die Prozedur von Beispiel 22 wurde mit der folgenden transretinoischen Säure (tRA) Creme-Formulierung wiederholt. Am Ende von 51 Stunden wurde die Zellmontage zerlegt und die übriggebliebene Creme von der Oberfläche des Stratum corneum durch sanftes Wischen mit Papier entfernt und schnelles Waschen mit Ethanol. Die in das Straum corneum inkorporierte tRA wurde mit Ethanol während einer 72-Stunden-Periode bei Raumtemperatur extrahiert. Creme-Formulierung Mittlere kumulative Menge von tRA, eingedrungen während 51 Stunden Mittlere kumulative Menge von tRA, zurückgehalten im Stratum corneum während 51 Stunden (Kontrolle) Verbindung von Beispiel
  • Diese Ergebnisse zeigen deutlich, daß die Verbindung von Beispiel 1 die Aufnahme und Zurückhaltung von tRA im Strtum corneum, verglichen mit dem Kontrollbeispiel, erleichtert.
    • Beispiel 35
  • Die Prozedur von Beispiel 22 wird wiederholt, außer 0.7 % ISDN durch 0.5-10 % Gewichtsmenge jeder der nachfolgenden therapeutisch aktiven Agentien substituiert wird.
  • 1-10 Propranolol
  • 0.5-5 Fentanyl
  • 0.5-5 Naloxon
  • 0.5-5 Hydromorphon
  • 0.5-5 Clindamycin
  • 1-10 Nicardipin
  • 1-10 Albuterol
  • 0.1-3 Clonidin
  • 0.1-3 5-Fluorouracil
  • 0.5-5 Acyclovir
  • 0.1-3 Alprazolam
  • 0.5-5 Lisinopril
  • 1-10 Clotrimazol
  • 1-10 Miconazol
  • 1-10 Griseofulvin
  • Vergleichbare Ergebnisse werden erhalten.
    • Beispiel 36
  • Die Indomethacin (INDO) Gel-Formulierung, die im Beispiel 25 benutzt wurde, wurde wie folgt hergestellt.
  • Indomethacin 1.0
  • Carbopol 941 2.0
  • Diisopropanolamin 2.0
  • 95 % Ethanol 50.0
  • Diisopropyl-Adipat 5.0
  • 4-Decyloxazolidin-2-on 1.0
  • Deionisiertes Wasser q.s. 100.0
    • Beispiel 37
  • Die folgende Lösungsformulierung wird zubereitet. Lösung % Griseofulvin 4-Decyloxazolidin Isopropyl-Myristat Fragrance Ethanol
  • Diese Formulierung ist in der Behandlung von Pilzinfektionen effektiv.
    • Beispiel 38
  • Eine Aerosolform der Formulierung von Beispiel 37 wird mit der folgenden Mischung hergestellt:
  • Formulierung von Beispiel 37 25 %
  • Freon 75 %
  • 1 Freon ist 75/25 Freon 114/12
    • Beispiel 39
  • Die folgende Creme-Formulierung wird hergestellt:
  • Clindamycin Base 1.0
  • Stearyl-Alkohol, U.S.P. 12.0
  • Ethoxyiertes Cholesterol 0.3
  • Synthetisches Spermaceti 7.5
  • Sorbitan-Monooleat 1.0
  • Polysorbat 80, U.S.P. 3.0
  • 4-Decyloxazolidin-2-on 1.0
  • Sorbitol-Lösung, U.S.P. 5.5
  • Natriumcitrat 0.5
  • Chemoderm # 844 0.2
  • Gereinigtes Wasser 68.0
  • Diese Formulierung ist in der Behandlung von Akne effektiv.
    • Beispiel 40
  • Die folgende Lösungsformulierung wird hergestellt:
  • Neomycinsulfat 0.5
  • Lidocaine 0.5
  • Hydrocortison 0.25
  • 4-Decyloxazolidin-2-on 1.0
  • Propylen-Glycol 97.75
  • Diese Lösung ist in der Behandlung von Otitis bei Haustieren effektiv.
    • Beispiel 41
  • Die folgende Sonnenschutzemulsion wird hergestellt:
  • PABA 2.0
  • Benzylalkohol 0.5
  • Decyloxazolidin-2-on 1.0
  • Polyethylen-Glycol 10.0
  • Isopropyl-Lanolat 3. 0
  • Lantrol 1.0
  • Acetyliertes, Lanolin 0.5
  • C12-C15 Benzoat 5.0
  • Diisopropyl-Adipat 2.0
  • Cetyl-Alkohol 1.0
  • Veegum 1.0
  • Propylen-Glycol 3.0
  • Gereinigtes Wasser 70.0
    • Beispiel 42
  • Die folgende antineoplastische Lösung wird hergestellt:
  • 5-Fluorouracil 5.0
  • 4-Decyloxazolidin-2-on 1.5
  • Polyethylen-Glycol 5.0
  • Gereinigtes Wasser 88.5
    • Beispiel 44
  • Die folgende Creme-Formulierung kann hergestellt werden, enthaltend etwa 0.001 bis 1 %, vorzugsweise 0.1 Fluocinolonacetonid:
  • Ölphase
  • Fluocinolonacetonid 0.1
  • 4-Decyloxazolidin-2-on 1.6
  • Cetylalkohol 9.3
  • Stearylalkohol 1.3
  • Glycerol-Monostearat 3.8
  • Wasserphase
  • Propylen-Glycol 10.0
  • Natriumdodecylsulfat 0.1
  • Deionisiertes Wasser q.s. 100.0
  • Das Steroid wird in dem Träger gelöst und einer gerührten Kühlschmelze von anderen Ingredientien zugefügt. Das Präparat ist im besonderen nützlich für die Behandlung von entzündlichen Dermatosen bei lokalen Anwendungen des betroffenen Hautbereiches. Die Menge und Anzahl der Aufträge ist im Einklang mit Standardpraxis für lokale Anwendung dieses Steroids. Das Eindringen dieses Steroids in das entzündete Gewebe wird gefördert und ein therapeutischer Level wird schneller erreicht und für einen längeren Zeitraum aufrechterhalten im Vergleich dazu, wenn das Steroid in der konventionellen Formulierung angewendet wird.
    • Beispiel 45
  • Die folgende Hautfeuchtigkeits-Formulierung wird hergestellt:
  • Na Pyrrolidon -5-Carboxylat 1.5
  • Glycerin 5.0
  • Zitronensäure 0.035
  • Na-citrat 0.055
  • Allantoin 0.2
  • Ethanol, 95 % 9.0
  • Oleth-15 1.11
  • Linolsäure 1.0
  • 14-Decyloxazolidin-2-on 2.0
  • Octyldimethyl PABA 0.1
  • Wasser 88.0
    • Beispiel 46
  • Die Beispiele 36-45 werden wiederholt mit der Ausnahme, daß 4-Decyloxazolidin-2-on ersetzt wird durch eine gleiche Menge von jedem der nachfolgend aufgeführten Verbindungen und hierbei werden vergleichbare Ergebnisse erhalten.
  • 1) 3-Butyl-4-Benzyloxazolidin-2-on
  • 2) 5-Decyloxazolidin-2-on
  • 3) 3-Methyl-5-Decyloxazolidin-2-on
  • 4) 5-Decyltetrahydro-1.3-Oxazin-2-on
  • 5) 3-Methyl-5-Decyltetrahydro-1.3-Oxazin-2-on
  • 6) 4-Undecylimidazolidin-2-on
  • 7) 1.3-Dimethyl-4-Undecylimidazolidin-2-on
  • 8) 4. 5-Diethoxy-1-Butyl-3-Propylimidazolidin-2-on
  • 9) 4.5-Dioctyloxy-1.3-Dimethylimidazolidin-2-on
  • 10) 4.5-Dioctyloxyimidazolidin-2-on
  • 11) 4-Methyl-4-(Octyloxymethyl)Oxazolidin-2-on
  • 12) 4-(Dodecanoyloxymethyl)-4-Methyloxazolidin-2-on
  • 13) 5-(Octyloxymethyl)Oxazolidin-2-on
  • 14) 3-Methyl-5-(Octyloxymethyl)Oxazolidin-2-on
  • 15) 3-Methyl-5-(Octanoyloxymethyl)Oxazolidin-2-on
  • 16) 4-Decyl-1-3-Dioxalan-2-on
  • 17) 4-((Decyloxy)Methyl)-1.3-Dioxolan-2-on
  • 18) 4-((Octadec-9-Enoyloxy)Methyl)-1.3-Dioxolan-2-on
  • Zusammenfassend sieht die Erfindung Verbindungen für die Anwendung in der Förderung der Penetration von physiologisch aktiven Verbindungen, die wesentlichen solcher Verbindungen sind Pharmazeutika, durch die Haut oder Membranen von Lebewesen im allgemeinen und bei Menschen im besonderen vor.
  • Es ist ganz deutlich, daß in der Natur der physiologisch aktiven Komponente oder Komponenten nichts Kritisches liegt, deren Penetration durch die Methoden und Kompositionen gemäß der vorliegenden Erfindung gefördert wird, der kritische Punkt liegt in der Verwendung der Penetrationsbeschleuniger, wie definiert.
  • Quantität und Raten der Konstituenten der Komposition sind nicht kritisch. Der Einschluß weiterer Konstituenten in die Komposition solcher Natur und Mengen, die nicht wesentlich die Penetrationsförderung, die von den definierten Penetrationsförderern herrührt, reduzieren, wird bedacht; in der Tat, die vorliegende Erfindung fördert sehr die Wirksamkeit von pharmazeutischen oder anderen physiologisch aktiven Zubereitungen, z.B. kosmetischen Präparaten, wenn die definierten penetrationsfördernden Verbindungen einen effektiven Bestandteil in den Kompositionen bilden, die beides, physiologisch aktive Komponenten und Träger und/oder Verdünnungsmittel, enthalten, die üblicherweise benutzt werden, um Bulk oder Volumen zu vermehren, um den Oberflächenbereich der Haut, die behandelt werden kann, zu vergrößern, um die Konzentration von oder Dosierung der pharmazeutischen oder anderen physiologisch aktiven Verbindungen zu kontrollieren oder einfach für ein bequemes Handling.
  • Was eine effektive Menge der definierten Förderer bewirkt, hängt davon ab, welcher Bestandteil der Kompositionen dieser Erfindung benutzt wird und von den Konditionen der Komposition zu der Zeit, in der die Menge bestimmt oder kalkuliert wird. Deshalb ist eine effektive Menge die Menge, die mit den physiologisch aktiven Verbindungen zur Zeit der Anwendung auf der Haut assoziiert ist und welche Menge wesentlich die Penetration oder die damit verbundenen physiologisch aktiven Komponenten fördert. Da es nicht möglich ist, genau zu definieren, was in jedem Zeitpunkt eine effektive Menge bedeutet oder Rate oder Prozentsatz der erfindungsgemäßen Förderer in einer Komposition, umfassen die Förderer im allgemeinen etwa 0.1 Volumen-Prozent oder mehr der Penetrationskompositionen zu dem Zeitpunkt, in dem die Penetration der physiologisch aktiven Komponenten stattfindet.

Claims (9)

1. Verwendung einer Verbindung in der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung für lokale Anwendung auf der Haut oder einer Membran, um ein pharmakologisch aktives Agens durch die Haut oder Membran zu fördern, ausgewählt aus:
4-Decyloxazolidin-2-on
3-Methyl-4-decyloxazolidin-2-on
3-Acetyl-4-decyloxazolidin-2-on
4-Benzyloxazolidin-2-on
3-Methyl-4-benzyloxazolidin-2-on
3-Butyl-4-benzyloxazolidin-2-on
3-(2-Butyl)-4-benzyloxazolidin-2-on und
3-(2-Methylpropyl)-4-benzyloxazolidin-2-on,
wobei die Verbindung in der Formulierung in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-% zugegen ist.
2. Verwendung einer Verbindung in der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung für lokale Anwendung auf der Haut oder einer Membran, um ein pharmakologisch aktives Agens durch die Haut oder Membran zu fördern, ausgewählt aus:
5-Decyloxazolidin-2-on
3-Methyl-5-decyloxazolidin-2 -on
3-Acetyl-5-decyloxazolidin-2-on
4,4-Dimethyl-5-decyloxazolidin-2-on
3,4,4-Trimethyl-5-decyloxazolidin-2-on und
3-Acetyl-4,4-dimethyl-5-decyloxazolidin-2-on
wobei die Verbindung in der Formulierung in einer Menge von 0,1 bis zu 10 Gew.-% zugegen ist.
3. Verwendung einer Verbindung in der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung für lokale Anwendung auf der Haut oder einer Membran, um ein pharmakologisch aktives Agens durch die Haut oder Membran zu fördern, ausgewählt aus:
4-Phenyloxazolidin-2-on
3-Methyl-4-phenyloxazolidin-2-on
3-Acetyl-4-phenyloxazolidin-2-on
4-Methyl-5-phenyloxazolidin-2-on
3,4-Dimethyl-5-phenyloxazolidin-2-on und
3-Acetyl-4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-on
wobei die Verbindung in der Formulierung in einer Menge von 0,1 bis zu 10 Gew.-% zugegen ist.
4. Verwendung einer Verbindung in der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung für lokale Anwendung auf der Haut oder einer Membran, um ein pharmakologisch aktives Agens durch die Haut oder Membran zu fördern, ausgewählt aus:
5-Decyltetrahydro-1,3-oxazin-2-on
3-Methyl-5-decyltetrahydro-1,3-oxazin-2-on
3-Acetyl-5-decyltetrahydro-1,3-oxazin-2-on
4-Dodecyltetrahydro-1,3-oxazin-3-on
3-Methyl-4-dodecyltetrahydro-1,3-oxazin-2-on und
3-Acetyl-4-dodecyltetrahydro-1,3-oxazin-2-on
wobei die Verbindung in der Formulierung in einer Menge von 0,1 bis zu 10 Gew.-% zugegen ist.
5. Verwendung einer Verbindung in der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung für lokale Anwendung auf der Haut oder einer Membran, um ein pharmakologisch aktives Agens durch die Haut oder Membran zu fördern, ausgewählt aus:
3-(1-Oxodecyl)-4-benzyloxazolidin-2-on
wobei die Verbindung in der Formulierung in einer Menge von 0,1 bis zu 10 Gew.-% zugegen ist.
6. Verwendung einer Verbindung in der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung für lokale Anwendung auf der Haut oder einer Membran, um ein pharmakologisch aktives Agens durch die Haut oder Membran zu fördern, ausgewählt aus:
4-Undecylimidazolidin-2-on
1,3-Dimethyl-4-undecylimidazolidin-2-on
1-Methyl-5-dodecylimidazolidin-2-on
1-Methyl-3-acetyl-5-dodecylimidazolidin-2-on
1,3-Diacetyl-4-dodecylimidazolidin-2-on
4,5-Dibutoxy-1,3-dimethylimidazolidin-2-on
4,5-Diethoxy-1-butyl-3-propylimidazolidin-2-on
4,5-Diethoxy-1-octyl-3-propylimidazolidin-2-on
4,5-Diisopropoxy-1-butyl-3-propylimidazolidin-2-on
4, 5-Dioctyloxy-1,3-dimethylimidazolidin-2-on und
4,5-Dioctyloxyimidazolidin-2-on
wobei die Verbindung in der Formulierung in einer Menge von 0,1 bis zu 10 Gew.-% zugegen ist.
7. Verwendung einer Verbindung in der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung für lokale Anwendung auf der Haut oder einer Membran, um ein pharmakologisch aktives Agens durch die Haut- oder Membran zu fördern, ausgewählt aus:
5-Dodecyltetrahydropyrimidin-2-on
1,3-Dimethyl-5-dodecyltetrahydropyrimidin-2-on und
1,3-Diacetyl-5-dodecyltetrahydropyrimidin-2-on
wobei die Verbindung in der Formulierung in einer Menge von 0,1 bis zu 10 Gew.-% zugegen ist.
8. Verwendung einer Verbindung in der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung für lokale Anwendung auf der Haut oder einer Membran, um ein pharmakologisch aktives Agens durch die Haut oder Membran zu fördern, ausgewählt aus:
5-(Octyloxymethyl)oxazolidin-2-on
3-Methyl-5-(hexyloxymethyl)oxazolidin-2-on
3-Methyl-5-(octanoyloxymethyl)oxazolidin-2-on
4-Methyl-4-(octyloxymethyl)oxazolidin-2-on und
4-Dodecanoyloxymethyl)-4-methyloxazolidin-2-on,
wobei die Verbindung in der Formulierung in einer Menge von 0,1 bis zu 10 Gew.-% zugegen ist.
9. Verwendung einer Verbindung in der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung für lokale Anwendung auf der Haut oder einer Membran, um ein pharmakologisch aktives Agens durch die Haut oder Membran zu fördern, ausgewählt aus:
4-Decyl-1,3-dioxolan-2-on
4-Decyloxymethyl-1,3-dioxolan-2-on und
4-((Octadec-9-enoyloxy)methyl)-1,3-dioxolan-2-on, wobei die Verbindung in der Formulierung in einer Menge von 0,1 bis zu 10 Gew.-% zugegen ist.
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