JP5593323B2 - ヘパラナーゼ活性阻害剤 - Google Patents
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Description
また、皮膚傷害を原因とする、或いは紫外線暴露による皮膚老化を原因とする、肌のしわ、こじわ、たるみ等の抑制、改善を目的とした様々な研究がなされている。その結果、例えばヒアルロン酸の産生促進(特開2001−163794号公報:特許文献1)、マトリックス・金属プロテイナーゼ(MMP)の産生・活性の抑制(特表2000−503660号公報:特許文献2)、コラーゲンの産生促進、エステラーゼの活性の阻害(特開平11−335235号公報:特許文献3)、血管新生の抑制(WO03/84302:特許文献4)、リンパ管拡張抑制(K. Kajiya et al., Am. J. Pathol., 2006, 169(4): 1496-1503.参照:非特許文献1)等が、有効であることが解明されている。
したがって、本願は以下の発明を提供する。
(1)下記一般式(I)で示される環状カルボキサミド誘導体
又はその塩を活性成分として含んでなるヘパラナーゼ活性阻害剤。
上記の「炭化水素基」は、特に限定することなく、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキルなどであってよく、特に好ましくはアルキルである。
(2)一般式(I)中、n=1である、(1)のヘパラナーゼ活性阻害剤。
(3)前記環状カルボキサミド誘導体が2−イミダゾリジノン、1−(2−ヒドロキシエチル)−2−イミダゾリジノン及び1−(2−ヒドロキシエチル)−2−ピロリドンからなる群から選ばれる1又は複数種である、(1)のヘパラナーゼ活性阻害剤。
(4)(1)〜(3)のいずれかのヘパラナーゼ活性阻害剤を有効成分として含有する、しわ改善剤。
(5)(1)〜(3)のいずれかのヘパラナーゼ活性阻害剤を有効成分として含有する大じわ改善剤。
(6)(1)〜(3)のいずれかのヘパラナーゼ活性阻害剤を有効成分として含有する、美白剤。
そこで、ヘパラナーゼ活性を指標としてスクリーニングした結果、ヘパラナーゼ活性を有意に抑制することのできるある種の環状カルボキサミド誘導体が見出された。環状カルボキサミド誘導体としては種々の化合物が知られており、例えば皮膚保湿剤としての用途(DE 2746550:特許文献5)、浸透促進化合物としての用途(特許第2901297:特許文献6)、コーニファイドエンベロープも形成・成熟化促進剤としての用途(特開2008−303186:特許文献7)は知られる。しかしながら、環状カルボキサミド誘導体がヘパラナーゼ活性阻害作用を示すことは従来技術において全く知られていない。
更に、ヘパラナーゼが活性化すると基底膜ヘパラン硫酸が分解されることから、本発明者等は擬似皮膚モデルとして、基底膜にヘパラン硫酸を含む正常モデルと、基底膜にヘパラン硫酸を含まないヘパラン硫酸分解モデルとを作製し、VEGFの透過性及び血管新生の評価を行った。その結果、正常モデルと比較して、ヘパラン硫酸分解モデルではVEGFの透過性が増大し、血管新生が誘導されることを明らかにした(図3〜6参照)。
これまでに矢野らは、紫外線によって真皮で血管新生が誘導され、真皮の変化が起こることが大じわ形成に重要であることを示していることから(特表2004−526758:特許文献8)、ヘパラナーゼは小じわ形成のみならず大じわ形成にも深く関与する酵素であることを見出した。すなわち、ヘパラナーゼ活性を阻害することは、乾燥による小じわの予防だけでなく長期日光暴露などによる大じわの予防にも効果的である。ここで「大じわ」とは、目尻や鼻唇溝などにできる筋肉面に対して垂直方向の大きく深いしわをいい、表皮だけでなく真皮にも変化が生じた結果形成されるものをいう。
具体例として、本発明のヘパラナーゼ活性阻害剤を皮膚外用剤とする場合、外用剤に通常用いられる成分、例えば、美白剤、保湿剤、酸化防止剤、油性成分、紫外線吸収剤、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、粉末成分、色剤、水性成分、水、各種皮膚栄養剤等を、必要に応じて適宜配合することができる。さらに、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸等の金属イオン封鎖剤、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン等の防腐剤、カフェイン、タンニン、ベラパミル、トラネキサム酸及びその誘導体、甘草抽出物、グラブリジン、カリンの果実の熱水抽出物、各種生薬、酢酸トコフェロール、グリチルリチン酸及びその誘導体又はその塩等の薬剤、ビタミンC、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸等の美白剤、グルコース、フルクトース、マンノース、ショ糖、トレハロース等の糖類、レチノイン酸、レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等のビタミンA誘導体類等も適宜配合することができる。
A431細胞(浸潤性ヒト上皮ガン細胞)を10%血清入りDMEM(ダルベッコ変法イーグル培地)にて培養した。培養細胞を溶解バッファー(Lysis Buffer)(50mM トリス、0.5% TritonX-100、0.15M 塩化ナトリウム、pH4.5)にて可溶化し、スクレイパーにて回収した後、ピペッティングを行い、氷上で30分間静置した。その後、10,000rpmで10分遠心して不溶解物を除去し、上清を細胞抽出液として回収した。この細胞抽出液中のタンパク質量を、BCAタンパク質定量キット(BCA Protein Assay Kit、PIERCE、CA46141)にて測定した。
また、上述のA431細胞抽出液のアッセイバッファーによる段階希釈液(細胞抽出液濃度500μg/mL、50μg/mL、5μg/mL、0.5μg/mL)に、試験対象の化合物を添加せず、DMSOを終濃度5%になるように添加して混合した(検量線用溶液)。この検量線用溶液について、上述と同様の手順でビオチン化ヘパラン硫酸固定化プレートへの播種以降の処理を行い、OD475を測定した。
次いで、検量線用溶液のOD475の値に基づいてタンパク質濃度の検量線を作成し、この検量線を用いて、試験対象化合物を各添加濃度で添加した試料溶液のOD475の値から、各試料溶液のタンパク質濃度を算出した。更に、コントロール用溶液についても同様にタンパク質濃度を算出した。各試料溶液のタンパク質濃度とコントロール用溶液のタンパク質濃度との比率(%)から、各試料溶液のヘパラナーゼ活性の阻害率を求めた。
なお、以上の手順については、特表2003−502054号公報を参照されたい。
正常ヒト角化細胞を正常角化細胞用培地EpiLifeにて培養した。培地をPBSに一時的に置換してから50mJのUVBを照射し、1時間、2時間、4時間培養後に細胞を溶解バッファー(Lysis Buffer)にて可溶化したものを、紫外線照射群の試料溶液として用いた。また、培地をPBSに一時的に置換し、紫外線を照射しないものを、コントロール用溶液として用いた。これらの試料溶液及びコントロール用溶液を用い、実施例1と同様に処理を行って、OD475を測定した。得られたOD475の値に基づいて、実施例1と同様にしてヘパラナーゼ活性を評価した。その結果を図1に示す。紫外線を照射しないコントロールと比べて、紫外線照射群ではヘパラナーゼが有意に活性化することが明らかになった。
20代ヒト臀部に2MEDの紫外線を照射し、2日後に照射部位と近傍の紫外線を照射していない臀部皮膚をバイオプシーにて採取し、AMeX法にてパラフィンブロックを作製した。3μmの組織切片を作製し、ヘパラナーゼ及びヘパラン硫酸の免疫染色を実施した。得られた免疫染色画像を図2に示す。紫外線照射部位では、未照射部位と比較して、ヘパラナーゼの量が増加しており、また、ヘパラン硫酸の量は低下していることが明らかになった。
ヘパラン硫酸2mg及びアガロース10mgをPBS1ml(1%アガロース溶液)に加熱溶解してから、インサート(コーニング社製24ウェル用トランスウェル)に塗布することで、ヘパラン硫酸を含むシートを形成した。また、コントロールとして、ヘパラン硫酸を使用せずアガロースのみを使用した他は同様の手順により、ヘパラン硫酸を含まないシートを形成した。こうして、インサート内を表皮側、シートを基底膜、ウェルを真皮側に見立てた擬似皮膚モデルを作製した(図3a,b)。
こうして得られた擬似皮膚モデルは、基底膜に見立てたシート(以下「基底膜シート」という)におけるヘパラン硫酸の有無によって、VEGFの透過性及び血管新生を評価する評価系として使用できる。なお、以下の記載では、基底膜シート中にヘパラン硫酸を含む擬似皮膚モデルを「正常モデル」、基底膜シート中にヘパラン硫酸を含まない擬似皮膚モデルを「ヘパラン硫酸分解モデル」とする。
まず、VEGFの透過性を評価するため、各モデルの表皮側(インサート内)に10μg/mLのVEGF水溶液を添加して、室温にて3時間静置し、真皮側のウェル内のVEGF濃度をVEGF ELISAキット(R&D systems)にて検出した。その結果を図4に示す。正常モデルでは、ヘパラン硫酸分解モデルと比較して、VEGFの透過量が顕著に減少していた。
次に、血管新生を評価するため、各モデルの表皮側(インサート内)に100μg/mLのVEGF水溶液を添加し、血管新生キット(クラボウ社)にセットして11日間培養した後、培養物の光学顕微鏡写真を撮像した。得られた画像を図5に示す。ヘパラン硫酸分解モデルでは濃度依存的に顕著な血管新生が認められたが、正常モデルでは血管新生は認められなかった。
さらに、血管新生キット用解析ソフト(クラボウ社)を用いて、図5の画像の血管面積を解析した。その結果を図6に示す。ヘパラン硫酸分解モデルでは、正常モデルと比較して、顕著な血管面積の増加が認められ、血管新生が有意に起きていることを明らかにした。
メラノサイトを含む皮膚モデルを用いて、ヘパラナーゼ阻害剤である1-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-3-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-ユレアの美白効果について検討した。
メラノサイトを含む皮膚モデル(MEL-FT、MatTeK社製、USA)を専用培地(MEL-FT-NMM-113、MatTeK社製、USA)にて培養を開始した。培養2日目からはコントロール群はDMSO、ヘパラナーゼ阻害剤群は終濃度50μMとなるように1-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-3-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-ユレアを加え培養を行い、培地交換を2日または3日おきに行った。培養10日目、14日目に皮膚モデルを採取して外観写真を撮影したところ、ヘパラナーゼ阻害剤群では外観の色がコントロール群より薄く白いことが分かった。
図7は、MEL-FT皮膚モデルの外観写真を示す。培養10日、14日めでヘパラナーゼ阻害剤群で明らかに白いことが分かる。図8は、各皮膚モデルの表皮中のメラニン量の比較結果を示す。培養10日、14日において、ヘパラナーゼ阻害剤群でメラニンの指標となるOD475nmの吸光度値が優位に低いことがわかる。よって、ヘパラナーゼ阻害剤に美白効果があることが立証された。
老人性色素斑及び近傍の正常部位皮膚の凍結組織ブロックを新たに切片化し、8μmの切片を作成した。8μmに剥切した組織切片は、冷アセトンによって固定し乾燥後、PBSにて脱OCTを行った。3%過酸化水素水処理にて組織内在性パーオキシダーゼを不活化してから、10%正常ヤギ血清にてブロッキングし、表1の1次抗体、2次抗体の順番で反応させた。HRP標識させた組織は、PBSにて5回洗浄した後、AECにて発色させた。発色後の組織は、流水にて十分に洗浄してから、水溶性マウント剤を用いて封入した。
25μgのbFGFを200μLの膨潤ヘパリン-セファロース(CL-6B; Pharmacia Biotech)に結合させ、DMSOに溶解したNH2-反応性-ビオチン(Dojindo molecular tech.)を室温で5分反応させ、800μLの洗浄バッファー(20mmol/L HEPES, pH7.4, 400mmol/L NaCl )で洗浄し、200μLの溶出バッファー(20mmol/L HEPES, pH7.4, 0.2% BSA, 3mol/L NaCl )で2回溶出させることで、高塩濃度ビオチン化bFGFを回収した。その後、Ultra free C3LGCカラム(アミコン)に入れ、PBSで3回洗浄することで(0.25g/L)ビオチン化bFGFを得た。
CD31染色、LYVE1染色組織は、1切片あたり3枚の写真を撮影し、win roof (Mitani Corporation)にて、染色された血管、リンパ管の数、面積を画像解析にて算出した。さらに、真皮乳頭層エリアの真皮総面積も画像解析にて算出することで、血管やリンパ管の密度、大きさを算出した。
Claims (1)
- 2−イミダゾリジノン、1−(2−ヒドロキシエチル)−2−イミダゾリジノン及び1−(2−ヒドロキシエチル)−2−ピロリドンからなる群から選ばれる1又は複数種の環状カルボキサミド誘導体又はその塩を活性成分として含んでなるヘパラナーゼ活性阻害剤。
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