CN102655863B - 乙酰肝素酶活性抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种乙酰肝素酶活性抑制剂，其含有下述通式(I)所示的环状羧酰胺衍生物或其盐作为活性成分。
Figure DDA0000148763330000011
(通式(I)中，n为1～3的整数，R1为氢原子或可以被羟基取代的碳数1～6的烃基，X为-CH2-或-N(R2)-所示的基团，R2是指氢原子或可以被羟基取代的碳数1～6的烃基。)

Description

乙酰肝素酶活性抑制剂
技术领域
本发明涉及以通式(I)的环状羧酰胺衍生物为活性成分的皮肤外用剂，特别涉及一种乙酰肝素酶抑制剂，所述乙酰肝素酶抑制剂通过用作化妆品能够抑制皮肤中的乙酰肝素酶的活化，并通过保护硫酸乙酰肝素，能够抑制随着增殖因子的控制失败产生的皮肤变化，从而可以维持年青皮肤的状态，进而也具有美白效果。
背景技术
近年来，正在开展涉及抗老化的研究。关于皮肤老化的原因，微观上来看，年龄增加是重要的要素，但除此之外，氧化、干燥、太阳光(紫外线)等要素也被列举为参与皮肤老化的直接因子。作为皮肤老化的具体现象，已知以透明质酸为代表的粘多糖类的减少、骨胶原的交联反应、紫外线引起的细胞损害等。
另外，以抑制、改善由皮肤伤害造成或由紫外线暴露引起的皮肤老化造成的肌肤的皱纹、细纹、松弛等为目的进行了各种研究。其结果阐明：例如，促进透明质酸的产生(日本特开2001-163794号公报：专利文献1)、抑制基质金属蛋白酶(MMP)的产生和/或活性(日本特表2000-503660号公报：专利文献2)、促进骨胶原的产生、抑制酯酶的活性(日本特开平11-335235号公报：专利文献3)、抑制血管新生(WO03/84302：专利文献4)、抑制淋巴管扩张(参照K.Kajiya et al.，Am.J.Pathol.，2006，169(4)：1496-1503.：非专利文献1)等是有效的。
这样的研究大致分为2种类型：关注表皮或表皮细胞而谋求细纹等的抑制、改善；和关注包含血管、淋巴管的真皮变化的抑制而谋求深皱纹等的抑制、改善。虽然通过表皮的变化传递到真皮而诱导包含血管、淋巴管的真皮发生变化，但乙酰肝素酶与该过程密切相关。实际上已经明确，通过在细纹模型上涂布乙酰肝素酶抑制剂，具有显著的抗皱纹效果(PCTJP2009/056717)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2001-163794
专利文献2：日本特表2000-503660
专利文献3：日本特开平11-335235号公报
专利文献4：WO 03/84302
专利文献5：DE 2746550
专利文献6：日本专利第2901297号
专利文献7：日本特开2008-303186
专利文献8：日本特表2004-526758
非专利文献
非专利文献1：K.Kajiya et al.，Am.J.Pathol.，2006，169(4)：1496-1503
非专利文献2：Vlodavsky I.，et.al.，Semin Cancer Biol.，2002；12(2)：121-129
发明内容
本发明的课题在于，从乙酰肝素酶和皮肤老化的关系的观点考虑，发现新的对皮肤老化的预防、抑制有效的药剂，和/或对斑、雀斑、暗沉等色素沉着的预防、抑制有效的美白剂。
本发明者进行了潜心研究，结果发现，规定的环状羧酰胺衍生物抑制乙酰肝素酶活性，其结果是有效地预防或抑制老化和/或色素沉着。
因此，本申请提供以下的发明。
(1)一种乙酰肝素酶活性抑制剂，其含有下述通式(I)所示的环状羧酰胺衍生物或其盐作为活性成分，
Figure BDA0000148763310000031
(通式(I)中，n为1～3的整数，R1为氢原子或可以被羟基取代的碳数1～6的烃基，X为-CH2-或用-N(R2)-表示的基团，R2表示氢原子或可以被羟基取代的碳数1～6的烃基。)
对上述“烃基”没有特别限定，可以为烷基、环烷基、链烯基、炔基、环烷基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基等，特别优选为烷基。
(2)如(1)所述的乙酰肝素酶活性抑制剂，在通式(I)中，n＝1。
(3)如(1)所述的乙酰肝素酶活性抑制剂，其中，所述环状羧酰胺衍生物为选自2-咪唑啉酮、1-(2-羟乙基)-2-咪唑啉酮及1-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮中的1种或多种。
(4)一种皱纹改善剂，其含有(1)～(3)中任一项所述的乙酰肝素酶活性抑制剂作为有效成分。
(5)一种深皱纹改善剂，其含有(1)～(3)中任一项所述的乙酰肝素酶活性抑制剂作为有效成分。
(6)一种美白剂，其含有(1)～(3)中任一项所述的乙酰肝素酶活性抑制剂作为有效成分。
本发明的乙酰肝素酶活性抑制剂可有效地抑制乙酰肝素酶活性，因此，例如，可优选作为皱纹改善剂的有效成分用于预防或抑制皱纹(特别是深皱纹)的形成，进而可用作对预防或抑制斑、雀斑、暗沉等色素沉着有效的美白剂。
附图说明
图1是表示正常人角质形成细胞的紫外线照射及未照射条件下的乙酰肝素酶活性的差异的图。
图2是表示正常人臀部组织的紫外线照射部位及未照射部位中的乙酰肝素酶及硫酸乙酰肝素的免疫染色图像。
图3(a)、(b)均为表示模拟皮肤模型的示意图。(a)表示基底膜片不含有硫酸乙酰肝素的“硫酸乙酰肝素分解模型”(硫酸乙酰肝素(-))，(b)表示基底膜片不含有硫酸乙酰肝素的“正常模型”(硫酸乙酰肝素(+))。
图4是表示使用图3(a)、(b)的模拟皮肤模型的VEGF的透过性的评价结果的图。
图5是表示使用图3(a)、(b)的模拟皮肤模型的血管新生的评价结果的照片。
图6是表示图5的照片中的血管面积的分析结果的图。
图7表示包含黑色素细胞的皮肤模型(MEL-FT、MatTeK社制、USA)的外观照片。
图8表示各皮肤模型的表皮中的黑色素量的比较结果。
图9表示老年性色素斑和其附近部位的正常组织的基底膜蛋白聚糖(perlecan)、硫酸乙酰肝素的免疫染色结果。
图10表示利用作为血管标记物的抗CD31抗体的免疫染色的结果和图像分析结果。
图11表示利用作为淋巴管标记物的抗LYVE-1抗体的免疫染色的结果和图像分析结果。
图12表示老年性色素斑组织中的原位bFGF结合试验的结果。
图13表示脂溢性色素斑组织中的原位bFGF结合试验的结果。
具体实施方式
乙酰肝素酶存在于各种细胞中，是特异性地分解各种硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的硫酸乙酰肝素链的酶。在皮肤中，由构成表皮的表皮角质形成细胞及真皮的成纤维细胞、血管内皮细胞等产生。已知在各种癌细胞中产生也升高，还启示与癌的恶性度相关。已知在癌细胞中如果乙酰肝素酶的产生高，则转移性高，诱导血管新生的能力也高(Vlodavsky I.，et.al.，SeminCancer Biol.，2002；12(2)：121-129(参照非专利文献2))。
硫酸乙酰肝素蛋白聚糖起到使硫酸乙酰肝素结合性增殖因子(bFGF，HGF，VEGF，HB-EGF等)蓄积在细胞外的作用。作为硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的1种的基底膜蛋白聚糖(perlecan)也在位于表皮和真皮的边界部的表皮基底膜中存在，在皮肤中，使硫酸乙酰肝素结合性增殖因子与表皮基底膜结合，从而控制表皮、真皮间的增殖因子的移动。另外已明确，存在于表皮基底膜的基底膜蛋白聚糖也控制增殖因子对与基底膜结合的表皮基底细胞的作用，是表皮良好地增殖、分化所必须的。
因此，由乙酰肝素酶的活化或表达增强引起的基底膜蛋白聚糖的硫酸乙酰肝素链的分解，破坏蓄积的增殖因子的释放以及表皮、真皮间的增殖因子的控制，产生表皮的分化、增殖控制失败及真皮肥厚，促进皱纹形成。换言之，抑制所述乙酰肝素酶活性，对于抑制由硫酸乙酰肝素的分解引起的增殖因子的游离，抑制表皮、真皮间的增殖因子的移动是有用的。
因此，以乙酰肝素酶活性为指标进行筛选，结果发现了能够显著地抑制乙酰肝素酶活性的某种环状羧酰胺衍生物。作为环状羧酰胺衍生物已知各种化合物，并已知例如作为皮肤保湿剂的用途(DE 2746550：专利文献5)、作为浸透促进化合物的用途(日本专利第2901297：专利文献6)、作为角化包膜形成和/或成熟化促进剂的用途(日本特开2008-303186：专利文献7)。但是，在现有技术中还完全未知环状羧酰胺衍生物显示乙酰肝素酶活性抑制作用。
如在实施例栏中详细叙述那样，本发明者这次还弄清楚了，如果对培养正常角质形成细胞照射紫外线，则正常角质形成细胞的乙酰肝素酶活化(参照图1)。另外明确了，通过对人的皮肤照射紫外线，从而表皮中乙酰肝素酶的量增加，基底膜的硫酸乙酰肝素降低(参照图2)。由此明确了，不仅在细纹模型中乙酰肝素酶活化，而且紫外线也使乙酰肝素酶活化。
进而，如果乙酰肝素酶活化，则基底膜硫酸乙酰肝素被分解，因此，本发明者等作为模拟皮肤模型，制作了基底膜含有硫酸乙酰肝素的正常模型和基底膜不含有硫酸乙酰肝素的硫酸乙酰肝素分解模型，进行VEGF的透过性及血管新生的评价。其结果明确了，与正常模型相比，在硫酸乙酰肝素分解模型中，VEGF的透过性增大，血管新生被诱导(参照图3～6)。
迄今为止，矢野等发现，由于显示通过紫外线而在真皮中血管新生被诱导、引起真皮的变化对深皱纹形成是重要的(日本特表2004-526758：专利文献8)，因此，乙酰肝素酶是不仅与细纹形成密切相关，而且与深皱纹形成也密切相关的酶。即，抑制乙酰肝素酶活性，不仅对干燥引起的细纹的预防是有效地，而且对长期日光暴露等引起的深皱纹的预防也是有效的。在此，“深皱纹”是指在外眼角或鼻唇沟等上形成的相对于肌肉面为垂直方向的大且深的皱纹，是指形成不仅在表皮上、而且在真皮上也发生变化的结果的皱纹。
在以乙酰肝素酶的活性为指标的第一次评价中，如在下述实施例中详细记载的那样，将进行了生物素化的硫酸乙酰肝素固定在96孔板上，然后在药剂存在下使乙酰肝素酶作用，通过使过氧化物酶标记的抗生物素蛋白作用并显色，来评价生物素化硫酸乙酰肝素的减少量，从而评价乙酰肝素酶活性。对在第一次评价中具有乙酰肝素酶活性抑制效果的药剂通过第二次评价体系来进行再现性及浓度依赖性的评价。其结果发现，环状羧酰胺衍生物抑制乙酰肝素酶活性。
在本说明书中，“抗老化”是指，通过抑制伴随由年龄增加或光老化引起的基底膜蛋白聚糖的硫酸乙酰肝素的分解所产生的硫酸乙酰肝素结合性增殖因子的皮肤变化，具体而言，通过抑制表皮分化异常、真皮血管新生、淋巴管扩张、弹性蛋白分解来防止、改善皮肤的皱纹、松弛、硬化等，维持有弹性的年青健康的肌肤的状态。
进而，本发明者弄清楚了，如在实施例栏中详细叙述的那样，老年性色素斑组织与曝光部皮肤相比，基底膜的硫酸乙酰肝素分解。随着硫酸乙酰肝素的分解，在表皮表达的血管内皮细胞增殖因子-A(VEGF-A)的控制失败，由此，因真皮的血管和/或淋巴管的变化而产生炎症，使黑色素细胞活化，促进向黑素体的黑色素贮藏。另外，在真皮表达的成纤维细胞增殖因子-7(FGF-7)的控制失败，由此，促进黑素体从黑色素细胞转移至表皮细胞。即，一般认为，伴随乙酰肝素酶活化的硫酸乙酰肝素的分解，通过由炎症引起的黑色素细胞的活化和由FGF-7控制失败引起的黑素体转移促进，从而协同地使得黑素体蓄积于角质形成细胞中。因此，乙酰肝素酶活性抑制剂不仅对于预防和/或抑制皱纹是有用的，而且作为用于预防、抑制斑、暗沉、雀斑等色素沉着的美白剂也是有用的。
在本说明书中，“美白”是指抑制由伴随基底膜的硫酸乙酰肝素的分解的黑色素细胞的活化的结果而生成的角质形成细胞内的黑素体的蓄积所引起的皮肤的黑色化，改善斑、雀斑、暗沉等。只要没有特殊说明，本发明中所谓的“美白方法”是指美容目的，根据情况，有时也为医疗目的。
本发明的乙酰肝素酶活性抑制剂也可用于与乙酰肝素酶活性相关的其它各种状态或症状的治疗、改善或预防。在此，作为“与乙酰肝素酶活性相关的状态或症状”，可以举出癌细胞的增殖或转移、血管新生等。因此，含有本发明的乙酰肝素酶活性抑制剂的医药组成物也用于癌细胞的增殖或转移的抑制、血管新生的抑制等。
在本发明的通式(I)的环状羧酰胺衍生物为公知物质的情况下，可以利用公知的方法容易地合成，或可容易地购入市售品，另外，即使为新化合物，只要是本领域技术人员，就可以利用公知的方法容易地合成。
另外，本发明的通式(I)的环状羧酰胺衍生物可以利用公知的方法制成无机盐或有机盐。作为在本发明中所使用的盐，没有特别限定，例如，作为无机盐，可以举出：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铵盐等。作为有机盐，可以举出：乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三乙醇胺盐、二乙醇胺盐、氨基酸盐等。
本发明的乙酰肝素酶活性抑制剂可以单独含有仅一种式(I)的环状羧酰胺衍生物或其盐，也可以以任意的组合及比率含有2种以上的式(I)的环状羧酰胺衍生物或其盐。
本发明的乙酰肝素酶活性抑制剂中的式(I)的环状羧酰胺衍生物或其盐的含量只要是对于有效发挥乙酰肝素酶活性的抑制作用充分的量，就没有特别限定，根据乙酰肝素酶活性抑制剂的用途适宜选择即可。但一般相对于乙酰肝素酶活性抑制剂整体，式(I)的环状羧酰胺衍生物或其盐的比率通常为0.0001质量％以上，尤其优选为0.0001质量％以上，并且通常为1质量％以下，尤其优选为0.2质量％以下。在使用2种以上的式(I)的环状羧酰胺衍生物或其盐的情况下，使它们的总计量满足上述范围即可。
另外，本发明的乙酰肝素酶活性抑制剂，在不实质上损害式(I)的环状羧酰胺衍生物或其盐的乙酰肝素酶活性的抑制作用的限度内，除式(I)的环状羧酰胺衍生物或其盐之外，可以含有其它任意的成分。作为其它成分，可举出具有乙酰肝素酶活性的抑制作用的其它化合物(其它活性成分)和/或可药用的载体和/或辅助剂。该其它成分可以单独使用1种，也可以2种以上以任意的组合及比率使用。
本发明的乙酰肝素酶活性抑制剂可以按照常规方法制造，另外，作为构成皮肤外用剂的成分，可单独制备通式(1)的环状羧酰胺衍生物或其盐的1种或2种以上，通常根据需要适宜配合可用于包含准药品的化妆品和/或药品等的皮肤外用剂等中的成分，例如油分、表面活性剂、粉末、色料、水、醇类、增稠剂、螯合剂、硅酮类、抗氧化剂、紫外线吸收剂、保湿剂、香料、各种药效成分、防腐剂、pH值调节剂、中和剂等。
对本发明的乙酰肝素酶活性抑制剂的给药途径及剂型均没有限定，根据其用途适宜选择即可。作为给药途径的例子，可以举出局部给药(皮肤外用等)、经口给药、非经口给药(静脉给药、腹腔内给药等)等，在用作抗老化剂的情况下，优选作为皮肤外用剂使用。作为剂型，在局部给药(皮肤外用剂)的情况下，可以举出将溶液系、增溶系、乳化系、粉末分散系、水-油二层系、水-油-粉末三层系等制成贴剂、软膏、霜、乳液、化妆水、凝胶、气溶胶等形态。在经口给药的情况下，可以举出片剂、包衣片、糖衣片、颗粒剂、散剂、胶囊剂(例如硬胶囊剂或软胶囊剂)等固体制剂或内服液剂、糖浆剂等液体制剂(溶液、悬浮液)等形态。在非经口给药的情况下，可以举出注射液等形态。
另外，在本发明的乙酰肝素酶活性抑制剂中，在不实质上损害通式(1)的环状羧酰胺衍生物或其盐的乙酰肝素酶活性的抑制作用的限度内，除本发明的通式(1)的环状羧酰胺衍生物或其盐之外，还可以配合其它1种或2种以上的任意成分。对其它成分没有特别限定，根据医药组成物的用途、剂型、给药形态等适当选择即可，作为例子，可以举出可药用的载体和/或辅助剂。作为辅助剂，可以举出例如，稀释剂、粘合剂、崩解剂、增稠剂、分散剂、再吸收促进剂、矫味剂、缓冲液、表面活性剂、溶解助剂、保存剂、乳化剂、等渗剂、稳定剂、pH值调节剂等。
作为具体例，在将本发明的乙酰肝素酶活性抑制剂设为皮肤外用剂的情况下，可根据需要适宜配合通常用于外用剂的成分、例如美白剂、保湿剂、抗氧化剂、油性成分、紫外线吸收剂、表面活性剂、增稠剂、醇类、粉末成分、色料、水性成分、水、各种皮肤营养剂等。进而，也可适宜配合乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、柠檬酸钠、多磷酸钠、偏磷酸钠、葡萄糖酸等金属离子封端剂、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯等防腐剂、咖啡因、单宁、维拉帕米、凝血酸及其衍生物、甘草提取物、光甘草定、木瓜果实的热水提取物、各种生药、乙酸生育酚、甘草酸及其衍生物或其盐等药剂、维生素C、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸葡糖苷、熊果苷、曲酸等美白剂、葡萄糖、果糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖等糖类、视黄酸、视黄醇、乙酸视黄醇、棕榈酸视黄醇等维生素A衍生物类等。
上述成分是例示，并不限定于这些。另外，这些成分可以按照根据所期望的形态的配方适宜组合来进行配合。
对本发明的皮肤外用剂的剂型没有特别限定，例如可采用溶液系、增溶系、乳化系、粉末分散系、水-油二层系、水-油-粉末三层系、软膏、凝胶、气溶胶等任意剂型。另外，对使用形态也没有特别限定，例如可采用化妆水、乳液、霜、精华、胶冻剂、凝胶、软膏、面膜(pack)、面膜(mask)、粉底等任意形态。
本发明的乙酰肝素酶抑制剂可以通过应用于肌肤，从而在用于谋求深皱纹形成的预防和/或所形成的皱纹的减少和/或消失的美容方法中利用。对上述美容方法中的本发明的皮肤外用剂的用法、用量也没有特别限定，可根据剂型和/或所处置的肌肤的皱纹的状态来适宜确定，典型地，可以以每1天数次适量地直接擦在肌肤上，所述数次例如1次～5次，所述适量例如每1cm2为0.1ml～1ml；或者将其适量浸透到薄纱等中之后贴合于肌肤。
以上，举出具体例对本发明进行了说明，但以上的具体例终究是例示，本发明可以在不脱离权利要求书的范围内进行任意的变更来实施。
以下，举出实施例对本发明进行更具体的说明，但本发明并不限定于下述实施例。
实施例
1.以乙酰肝素酶活性的抑制率为指标的评价
用加入有10％血清的DMEM(达尔伯克改良伊格尔培养基)培养A431细胞(浸润性人上皮癌细胞)。将培养细胞用溶解缓冲液(Lysis Buffer)(50mM Tris、0.5％ TritonX-100、0.15M氯化钠、pH值4.5)进行溶解，用刮刀回收，然后进行吸液，在冰上静置30分钟。然后，以10,000转/分钟离心10分钟除去不溶解物，回收上清液作为细胞提取液。用BCA蛋白质定量试剂盒(BCA Protein Assay Kit、PIERCE、CA46141)测定该细胞提取液中的蛋白质量。
接着，将上述A431细胞提取液用试验缓冲液(50mM HEPES、50mM乙酸钠、150mM氯化钠、9mM氯化钙、0.1％BSA)稀释为500μg/mL。接着，使试验对象化合物溶解于DMSO，以相对于该稀释细胞提取液为0.0005质量％、0.005质量％及0.05质量％的比率的方式添加、混合来制作试样溶液(DMSO的终浓度5％)。对照溶液以相对于稀释细胞提取液使DMSO的终浓度为5％的方式混合，将这些试样溶液及对照溶液在生物素化硫酸乙酰肝素固定化板上以100μL/孔的比例接种。在37℃下反应2小时，用PBS-T清洗3次，然后以100μL/孔的比例加入10,000倍稀释HRP-抗生物素蛋白(Vector、A-2004)/PBS-T，在37℃下反应1小时。再次用PBS-T清洗3次，以100μL/孔的比例加入TMB试剂(BIO-RAD、172-1066)使其反应，用1N硫酸停止反应，然后，测定475nm下的吸光度(OD475)。
另外，在上述A431细胞提取液的利用试验缓冲液的连续稀释液(细胞提取液浓度500μg/mL、50μg/mL、5μg/mL、0.5μg/mL)中不添加试验对象的化合物，添加并混合DMSO使终浓度为5％(标准曲线用溶液)。对该标准曲线用溶液，用与上述同样的步骤进行在向生物素化硫酸乙酰肝素固定化板上接种以后的处理，测定OD475。
接着，基于标准曲线用溶液的OD475的值制作蛋白质浓度的标准曲线，使用该标准曲线，由以各添加浓度添加有试验对象化合物的试样溶液的OD475的值算出各试样溶液的蛋白质浓度。进而，对于对照用溶液也同样地算出蛋白质浓度。由各试样溶液的蛋白质浓度和对照用溶液的蛋白质浓度的比率(％)求得各试样溶液的乙酰肝素酶活性的抑制率。
此外，关于以上的步骤请参照日本特表2003-502054号公报。
通过以上的步骤对各种环状羧酰胺衍生物的乙酰肝素酶活性抑制作用进行试验。将结果示于表1。由表1明确，各种环状羧酰胺衍生物即使添加浓度为0.0005％也显示37.64％的抑制率，在添加浓度为0.05％时显示94.74％的抑制率，有效地抑制乙酰肝素酶活性。2-咪唑啉酮、1-(2-羟乙基)-2-咪唑啉酮和1-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮
表1 乙酰肝素酶活性的抑制率
2.利用紫外线的乙酰肝素酶的活性变化的评价
用正常角质形成细胞用培养基EpiLife培养正常人角质形成细胞。将培养基暂时置换为PBS后，照射50mJ的UVB，在培养1小时、2小时、4小时后，将细胞用溶解缓冲液(Lysis Buffer)进行溶解，将所得的溶液用作紫外线照射组的试样溶液。另外，将培养基暂时置换为PBS、不照射紫外线而得的溶液用作对照用溶液。使用这些试样溶液及对照用溶液，与实施例1同样地进行处理，测定OD475。基于所得的OD475的值，与实施例1同样地评价乙酰肝素酶活性。将其结果示于图1。明确：与不照射紫外线的对照相比，在紫外线照射组中，乙酰肝素酶显著活化。
紫外线照射人皮肤中的乙酰肝素酶及硫酸乙酰肝素的免疫染色
对20多岁的人臀部照射2MED的紫外线，在2天后用活组织检查法采取照射部位和附近的未照射紫外线的臀部皮肤，用AMeX法制作石蜡块。制作3μm的组织切片，实施乙酰肝素酶及硫酸乙酰肝素的免疫染色。将所得的免疫染色图像示于图2。明确了在紫外线照射部位中，与未照射部位相比，乙酰肝素酶的量增加，另外，硫酸乙酰肝素的量降低。
按照硫酸乙酰肝素的有无的VEGF的透过性及血管新生的评价
将硫酸乙酰肝素2mg及琼脂糖10mg加热溶解于PBS 1ml(1％琼脂糖溶液)中，然后涂布于插入板(コ一ニング社制24孔用Transwell)，由此形成包含硫酸乙酰肝素的片。另外，作为对照，不使用硫酸乙酰肝素而仅使用琼脂糖，除此之外，利用同样的步骤形成不包含硫酸乙酰肝素的片。这样，制作将插入板内看作表皮侧、将片看作基底膜、将孔看作真皮侧的模拟皮肤模型(图3a，b)。
如上得到的模拟皮肤模型，可以用作按照看作基底膜的片(以下，称为“基底膜片”)中的硫酸乙酰肝素的有无来评价VEGF的透过性及血管新生的评价体系。此外，在以下的记载中，将基底膜片含有硫酸乙酰肝素的模拟皮肤模型作为“正常模型”，将基底膜片不含有硫酸乙酰肝素的模拟皮肤模型设为“硫酸乙酰肝素分解模型”。
首先，为了评价VEGF的透过性，在各模型的表皮侧(插入板内)添加10μg/mL的VEGF水溶液，在室温下静置3小时，用VEGF ELISA试剂盒(R&D systems)检测真皮侧的孔内的VEGF浓度。将其结果示于图4。在正常模型中，与硫酸乙酰肝素分解模型相比，VEGF的透过量显著减少。
然后，为了评价血管新生，在各模型的表皮侧(插入板内)添加100μg/mL的VEGF水溶液，放置在血管新生试剂盒(クラボウ社)中培养11天，然后拍摄培养物的光学显微镜照片。将所得的图像示于图5。在硫酸乙酰肝素分解模型中，确认了浓度依赖性显著的血管新生，但在正常模型中，未发现血管新生。
进而，使用血管新生试剂盒用分析软件(クラボウ社)分析图5的图像的血管面积。将其结果示于图6。明确了，在硫酸乙酰肝素分解模型中，与正常模型相比，确认了显著的血管面积的增加，血管新生显著发生。
3.乙酰肝素酶抑制剂的美白效果的评价
使用包含黑色素细胞的皮肤模型，对于作为乙酰肝素酶抑制剂的1-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-脲的美白效果进行研究。
将包含黑色素细胞的皮肤模型(MEL-FT、MatTeK社制、USA)用专用培养基(MEL-FT-NMM-113、MatTeK社制、USA)开始培养。从培养第2天开始，对照组加入DMSO进行培养，乙酰肝素酶抑制剂组以终浓度为50μM添加1-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-脲进行培养，每隔2天或3天更换培养基。在培养第10天、第14天采取皮肤模型并拍摄外观照片，结果可知，在乙酰肝素酶抑制剂组中，与对照组相比，外观的颜色更淡更白。
进而，仅采取该皮肤模型的表皮，添加0.2N氢氧化钠溶液300μL并搅拌后，在室温下静置24小时，在95℃下加热30分钟，由此使表皮完全溶解。通过测定溶解后的溶液的475nm吸光度来研究表皮中所含的黑色素量，明确了乙酰肝素酶抑制剂组与对照组相比，OD475nm的值显著低，即黑色素量少。
图7显示MEL-FT皮肤模型的外观照片。可知：在培养第10天、第14天，在乙酰肝素酶抑制剂组中明显较白。图8现实各皮肤模型的表皮中的黑色素量的比较结果。可知：在培养第10天、第14天，在乙酰肝素酶抑制剂组中作为黑色素的指标的OD475nm的吸光度值显著低。由此证明，乙酰肝素酶抑制剂具有美白效果。
4.冻结人组织的免疫染色
将老年性色素斑及附近的正常部位皮肤的冻结组织块重新进行切片，制成8μm的切片。将剥切成8μm的组织切片用冷丙酮固定并干燥后，用PBS进行脱OCT。通过3％过氧化氢水处理使组织内源性过氧化物酶钝化，然后用10％正常山羊血清封闭，按表1的1次抗体、2次抗体的步骤进行反应。HRP标记后的组织用PBS清洗5次后，用AEC进行显色。显色后的组织用流水充分清洗后，使用水溶性封片剂密封。
表2 使用的1次抗体和2次抗体
5.原位bFGF试验
使25μg的bFGF与200μL的膨润肝素-Sepharose(CL-6B；PharmaciaBiotech)结合，使其与溶解于DMSO的NH2-反应性-生物素(Dojindomolecular tech.)在室温下反应5分钟，用800μL的清洗缓冲液(20mmol/LHEPES，pH值7.4，400mmol/L NaCl)清洗，用200μL的溶出缓冲液(20mmol/L HEPES，pH值7.4，0.2％BSA，3mol/L NaCl)溶出2次，由此回收高盐浓度生物素化bFGF。然后，放入到Ultra free C3LGC柱(アミコン)中，用PBS清洗3次，由此得到(0.25g/L)生物素化bFGF。
将剥切成5μm的石蜡组织切片(老年性、脂溢性角化症部位和其附近正常部位)用二甲苯脱蜡后，用乙醇(100％→70％)置换，用3％过氧化氢水处理使组织内源性过氧化物酶钝化。然后，用pH值5的缓冲液(含0.5MNaCl)、pH值10的缓冲液(含0.5M NaCl)清洗，由此使内源性的硫酸乙酰肝素结合因子游离。用10％血清封闭，使生物素化bFGF(10nmol/L)在室温下反应1小时，用PBS清洗3次。然后，使其与过氧化物酶标记链霉菌抗生物素蛋白(Nichirei，Japan)在室温下作用15分钟，用PBS清洗3次，用DAB进行显色。显色后的组织用流水充分清洗后，用苏木精使核染色，进行乙醇(70％→100％)置换、二甲苯置换后密封。
6.血管、淋巴管图像分析
CD31染色、LYVE1染色组织每1切片拍摄3张照片，使用win roof(Mitani Corporation)并通过图像分析算出染色后的血管、淋巴管的数量、面积。进而，也通过图像解析算出真皮乳头层区域的真皮总面积，由此算出血管或淋巴管的密度、大小。
图9显示老年性色素斑和其附近部位的正常组织的基底膜蛋白聚糖、硫酸乙酰肝素的免疫染色结果。在正常组织中，基底膜与基底膜蛋白聚糖、硫酸乙酰肝素同时被染色，但在老年性色素斑组织中，仅基底膜蛋白聚糖被染色，硫酸乙酰肝素的染色显著降低。由该结果可知，在老年性色素斑部位，硫酸乙酰肝素特异性地被分解。
图10显示利用作为血管标记的抗CD31抗体的免疫染色的结果和图像分析结果。通过用图像分析软件win roof对各染色组织计算出被cd31染色的血管的数量、粗细、面积，由此对老年性色素斑部位和其附近正常部位的血管的变化进行分析。明确了，在老年性色素斑部位，血管的尺寸、血管区域显著较高。由该结果明确了，在老年性色素斑部位发生了血管扩张。
图11显示利用作为淋巴管标记的抗LYVE-1抗体的免疫染色的结果和图像分析结果。通过用分析软件win roof对各染色图像计算出被LYVE-1染色的淋巴管的数量、粗细、面积，由此对老年性色素斑部位和其附近正常部位的淋巴管的变化进行分析。明确了，在老年性色素斑部位，淋巴管的尺寸、淋巴管面积显著较高。由该结果明确了，在老年性色素斑部位发生了淋巴管扩张。
图12显示老年性色素斑组织中的原位bFGF结合试验的结果。在老年性色素斑附近的正常组织中，基底膜被染色成棕色，由此显示bFGF结合，但在老年性色素斑部位，没有发现基底膜的染色，即显示bFGF不能结合，认为由于硫酸乙酰肝素的分解而bFGF不能结合。
图13表示脂溢性色素斑组织中的原位bFGF结合试验的结果。在脂溢性色素斑附近的正常组织中，基底膜被染色成棕色，由此显示bFGF结合，但在脂溢性色素斑部位，没有发现基底膜的染色，即显示bFGF不能结合，认为由于硫酸乙酰肝素的分解而bFGF不能结合。
产业可利用性
本发明的乙酰肝素酶活性抑制剂可有效地抑制乙酰肝素酶活性，因此，例如作为皱纹改善剂的有效成分，用于皱纹(特别是深皱纹)的形成的预防、抑制或斑、雀斑、暗沉等色素沉着的预防、抑制等。

Claims (4)

1.选自2-咪唑啉酮、1-(2-羟乙基)-2-咪唑啉酮及1-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮中的1种或多种环状羧酰胺衍生物在乙酰肝素酶活性抑制剂的制造中的应用。
2.选自2-咪唑啉酮、1-(2-羟乙基)-2-咪唑啉酮及1-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮中的1种或多种环状羧酰胺衍生物在通过乙酰肝素酶活性抑制来改善皱纹的皱纹改善剂的制造中的应用。
3.如权利要求2所述的应用，其中，皱纹是深皱纹。
4.选自2-咪唑啉酮、1-(2-羟乙基)-2-咪唑啉酮及1-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮中的1种或多种环状羧酰胺衍生物通过乙酰肝素酶活性抑制而在皮肤美白剂的制造中的应用。
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