TW202237061A - 表皮幹細胞增加促進劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於就維持或提昇健康及美容兩方面之生活品質(QOL)之觀點而言，提供對於改善皮膚狀態有效之組合物。更具體而言，本發明係關於一種組合物，其含有1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺，該組合物由於會促進表皮幹細胞增加，並促進角質形成細胞增加，因此適宜用作對於改善皮膚狀態有效之化妝品等美容用組合物。

Description

表皮幹細胞增加促進劑
本發明係關於一種皮膚外用組合物，更詳細而言，係關於一種含有1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺之皮膚外用組合物。
隨著真正之老齡化社會之到來，老化機理相關之研究、開發日趨活躍。其中，皮膚形成人體之最外層，不僅於生物體保護方面發揮著重要作用，而且能夠於視覺上捕捉到其外觀，因此於美容方面為特別重要之器官。就維持或提昇健康及美容兩方面之生活品質(QOL)之觀點而言，近年來對防止皮膚老化之關注越來越高。
長期以來，為了防止皮膚老化，化妝料等皮膚外用劑中調配了有望提昇皮膚保水能力之保濕劑或有望實現抗氧化之維生素E、C等。並且，近年來之研究之結果表明，皮膚中之基質成分之減少或改性與隨著老化而產生之皺紋或鬆弛、緊致度下降等有較大關聯。
尤其是作為基質之主要成分之膠原蛋白之減少與皮膚之鬆弛、緊致度之下降有關，又，認為由彈性蛋白降解酶之表現引起之彈性蛋白之分解改性係彈性下降之原因，作為抗老化劑，調配有膠原蛋白產生促進劑、膠原蛋白降解酶抑制劑、彈性蛋白降解酶抑制劑等。然而，雖然該等藥劑顯示出一定之效果，但尚未顯示出充分之效果。
專利文獻1中揭示有一種抗老化用皮膚外用劑，其對於恢復、保持皮膚之緊致及彈力，減少皺紋、鬆弛及減輕色素沈積有效，並且能夠恢復及維持年輕之肌膚狀態，其特徵在於含有菸鹼酸及泛醌。
專利文獻2中揭示有一種具有特定之結構之環狀羧醯胺衍生物，其作為一種就乙醯肝素酶與皮膚老化之關係之觀點而言對於預防、抑制皮膚老化有效之新穎之藥劑，或作為一種對於預防、抑制黃褐斑、雀斑、暗沉等色素沈積有效之美白劑之成分。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特開2005-298370 [專利文獻2]日本專利特開2014-111640
[非專利文獻1]Vlodavsky I., et. al., Semin Cancer Biol., 2002; 12(2): 121-129
[發明所欲解決之問題]
本發明之課題在於尋找一種就維持或提昇健康及美容兩方面之生活品質(QOL)之觀點而言對於改善皮膚狀態有效之組合物。 [解決問題之技術手段]
本發明者進行了銳意研究，結果發現含有1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺之組合物顯示出促進表皮幹細胞增加之效果。
因此，本發明提供以下之實施方式。 (1)一種皮膚外用組合物，其特徵在於：含有1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物、以及吡啶甲醯胺作為有效成分。 (2)如(1)所記載之組合物，其為化妝用組合物。 (3)如(1)或(2)所記載之組合物，其為用於促進表皮幹細胞增加之組合物。 (4)如(3)所記載之組合物，其中表皮幹細胞為MCSP(Melanoma-Associated Chondroitin Suflate Proteoglycan，黑色素瘤相關硫酸軟骨素蛋白多糖)陽性細胞。 (5)如(1)至(4)中任一項所記載之組合物，其促進角質形成細胞增加。 (6)如(1)至(5)中任一項所記載之組合物，其中1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物為下述通式(I)所表示之環狀羧醯胺衍生物， [化1]
Figure 02_image001
(通式(I)中，n為1～3之整數，R 1為氫原子或可被羥基取代之碳數1～6之烴基，X為-CH 2-或由-N(R 2)-所表示之基，R 2為氫原子或可被羥基取代之碳數1～6之烴基)。 (7)如(1)至(6)中任一項所記載之組合物，其中吡啶甲醯胺係選自由2-吡啶甲醯胺、3-吡啶甲醯胺、4-吡啶甲醯胺、及該等之混合物所組成之群。 (8)一種美容方法，其特徵在於：將含有1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物及吡啶甲醯胺之組合物應用於皮膚。 (9)如(1)至(7)中任一項所記載之組合物，其為用於促進真皮乳頭層中之膠原蛋白之表現之組合物。 (10)如(1)至(7)中任一項所記載之組合物，其為用於促進真皮中之膠原蛋白之表現之組合物。 [發明之效果]
本發明之組合物由於會促進表皮幹細胞增加，並促進角質形成細胞增加，因此適宜用作例如對於改善皮膚狀態有效之化妝品等美容用組合物。
皮膚外用組合物本發明之一實施方式係關於一種皮膚外用組合物，其特徵在於：含有1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮(HEI)或其衍生物以及吡啶甲醯胺作為有效成分。此種組合物較佳為能夠製備為化妝用組合物。
1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮(HEI)為具有以下結構之化合物。再者，於本說明書中，亦存在將1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮(HEI)記為S173之情況。 [化2]
Figure 02_image003
1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮之衍生物例如可為以下通式(I)所表示之化合物： [化3]
Figure 02_image005
(通式(I)中，n為1～3之整數，R 1為氫原子或可被羥基取代之碳數1～6之烴基，X為-CH 2-或由-N(R 2)-所表示之基，R 2為氫原子或可被羥基取代之碳數1～6之烴基)。
已知1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮及其衍生物作為乙醯肝素酶活性抑制劑發揮作用(參照日本專利特開2014-111640(專利文獻2))。乙醯肝素酶係一種存在於各種細胞中並特異性地分解各種硫酸乙醯肝素蛋白多糖之硫酸乙醯肝素鏈之酶。於皮膚中，會產生構成表皮之表皮角化細胞及真皮之纖維母細胞、血管內皮細胞等。已知於各種癌細胞中該產生亦會增加，亦提示與癌之惡性度有關。已知，若於癌細胞中乙醯肝素酶之產生較高，則轉移性較高，誘導血管新生之能力亦較高(參照Vlodavsky I., et. al., Semin Cancer Biol., 2002; 12(2): 121-129(非專利文獻1))。
硫酸乙醯肝素蛋白多糖具有使硫酸乙醯肝素結合性生長因子(bFGF(basic Fibroblast Growth Factor，鹼性纖維母細胞生長因子)、HGF(Hepatocyte Growth Factor，肝細胞生長因子)、VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor，血管內皮生長因子)、HB-EGF(Heparin-Binding Epidermal Growth Factor-Like Growth Factor，肝素結合性表皮生長因子樣生長因子)等)聚集於細胞外之作用。作為硫酸乙醯肝素蛋白多糖之1種之基底膜蛋白多糖亦存在於位於表皮與真皮之邊界部之表皮基底膜，於皮膚中，藉由使硫酸乙醯肝素結合性生長因子與表皮基底膜結合來控制表皮、真皮間之生長因子之移動。又，已明確，存在於表皮基底膜之基底膜蛋白多糖亦會控制生長因子對與基底膜結合之表皮基底細胞之作用，對於表皮之良好之增殖、分化必不可少。
又，已知，1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮(HEI)亦作為MMP(matrix metalloproteinase，基質金屬蛋白酶)之抑制劑發揮作用。HEI例如會抑制MMP-9，但不會影響MMP-1及MMP-2之活性。
吡啶甲醯胺為具有分子式C 6H 6N 2O之化合物，包含甲醯胺基之位置不同之以下化合物：2-吡啶甲醯胺(吡啶醯胺)、3-吡啶甲醯胺(菸鹼醯胺)、及4-吡啶甲醯胺(異菸鹼醯胺)。於本發明之實施方式中，可使用2-吡啶甲醯胺(吡啶醯胺)、3-吡啶甲醯胺(菸鹼醯胺)、及4-吡啶甲醯胺(異菸鹼醯胺)中之任一者、或該等之混合物。於若干實施方式中，較佳為使用3-吡啶甲醯胺(菸鹼醯胺)。將3-吡啶甲醯胺(菸鹼醯胺)之結構示於以下。 [化4]
Figure 02_image007
如實施例部分詳細所述，本發明者此次發現含有1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺之組合物具有促進表皮幹細胞增加，並促進角質形成細胞增加之效果。該等細胞之增加例如可藉由免疫組織化學染色等進行評估。例如，表皮幹細胞可被鑑定為MCSP陽性細胞。因此，本發明之一實施方式係關於一種組合物，其用於促進表皮幹細胞增加，其特徵在於含有1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺作為有效成分。此種組合物較佳為可製備為皮膚外用組合物。
對於本發明之組合物，換言之，亦可將其表述為含有1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺作為有效成分之表皮幹細胞增加促進劑。本發明之組合物及劑尤其可用於非治療性美容用途。又，就其他觀點而言，本發明之一實施方式係關於一種組合物之用途，該組合物用於促進表皮幹細胞增加，包含1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺。於此種用途時，亦可以將1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺進而與其他成分組合而成之組合物之形式使用。進而，就其他觀點而言，本發明之一實施方式係關於一種1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺之用途，其用於表皮幹細胞增加促進劑之製造。進而，就其他觀點而言，本發明之一實施方式係關於一種促進表皮幹細胞增加之方法，其包括將包含1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺之組合物投予至對象(例如人)。
又，本發明之一實施方式係關於一種組合物，其用於促進角質形成細胞增加，其特徵在於含有1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺作為有效成分。此種組合物較佳為可製備為皮膚外用組合物。
對於本發明之組合物，換言之，亦可將其表述為含有1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺作為有效成分之角質形成細胞增加促進劑。本發明之組合物及劑尤其可用於非治療性美容用途。又，就其他觀點而言，本發明之一實施方式係關於一種組合物之用途，該組合物用於促進角質形成細胞增加，包含1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺。於此種用途時，亦可以將1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺進而與其他成分組合而成之組合物之形式使用。進而，就其他觀點而言，本發明之一實施方式係關於一種1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺之用途，其用於角質形成細胞增加促進劑之製造。進而，就其他觀點而言，本發明之一實施方式係關於一種促進角質形成細胞增加之方法，其包括將包含1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺之組合物投予至對象(例如人)。
進而，本發明之一實施方式係關於一種組合物，其用於促進真皮乳頭層中之膠原蛋白之表現，其特徵在於含有1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺作為有效成分。膠原蛋白可為I型、III型、IV型、或V型膠原蛋白。此種組合物較佳為可製備為皮膚外用組合物。
對於本發明之組合物，換言之，亦可將其表述為含有1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺作為有效成分之真皮乳頭層中之膠原蛋白之表現促進劑。本發明之組合物及劑尤其可用於非治療性美容用途。又，就其他觀點而言，本發明之一實施方式係關於一種組合物之用途，該組合物用於促進真皮乳頭層中之膠原蛋白之表現，包含1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺。於此種用途時，亦可以將1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺進而與其他成分組合而成之組合物之形式使用。進而，就其他觀點而言，本發明之一實施方式係關於一種1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺之用途，其用於真皮乳頭層中之膠原蛋白之表現促進劑的製造。進而，就其他觀點而言，本發明之一實施方式係關於一種促進真皮乳頭層中之膠原蛋白之表現之方法，其包括將包含1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺之組合物投予至對象(例如人)。
進而，本發明之一實施方式係關於一種組合物，其用於促進真皮中之膠原蛋白之表現，含有1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺作為有效成分。膠原蛋白可為I型、III型、IV型、或V型膠原蛋白。此種組合物較佳為可製備為皮膚外用組合物。
對於本發明之組合物，換言之，亦可將其表述為含有1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺作為有效成分之真皮中之膠原蛋白之表現促進劑。本發明之組合物及劑尤其可用於非治療性美容用途。又，就其他觀點而言，本發明之一實施方式係關於一種組合物之用途，該組合物用於促進真皮中之膠原蛋白之表現，包含1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺。於此種用途時，亦可以將1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺進而與其他成分組合而成之組合物之形式使用。進而，就其他觀點而言，本發明之一實施方式係關於一種1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺之用途，其用於真皮中之膠原蛋白之表現促進劑的製造。進而，就其他觀點而言，本發明之一實施方式係關於一種促進真皮中之膠原蛋白之表現之方法，其包括將包含1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺之組合物投予至對象(例如人)。
美容方法本發明之一實施方式係關於一種美容方法，其特徵在於：將含有1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及菸鹼醯胺之組合物應用於皮膚。對象可為任意之動物，較佳為人。本發明之美容方法為非治療性方法，不包含所謂之醫療行為。於本發明之美容或非治療性方法中，將上述皮膚外用組合物應用於希望獲得所需效果之部位，例如面部、頸部、手、臂部、腳等。應用可藉由任意之形式進行，例如用手或塗佈工具等進行塗佈等。至於應用之次數、頻度、量等，根據所需之效果等進行適宜設定。
調製1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺可藉由公知之方法合成，或可容易地購買市售產品。
又，可藉由公知之方法將1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺製成無機鹽或有機鹽。作為本發明之實施方式中所使用之鹽，並無特別限定，例如，作為無機鹽，可例舉：鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、銨鹽等。作為有機鹽，可例舉：乙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、三乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、胺基酸鹽等。
於本發明之劑中，適宜使用具有乙醯肝素酶活性抑制效果及/或MMP抑制效果之1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮及其衍生物，尤其是具有乙醯肝素酶活性抑制效果及MMP抑制效果(尤其是MMP-9抑制效果)此兩種效果者。本發明之組合物可僅單獨包含1種1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物，亦可以任意之組合及比率包含2種以上之上述化合物或其鹽。
本發明之組合物中之1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺、或其鹽之含量只要是足以有效發揮所需之效果之量，則並無特別限定，可根據劑之用途適宜選擇。然而，一般而言，較佳為將1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺、或其鹽相對於整個劑之比率設為通常0.0001質量%以上，其中較佳為0.0001質量%以上，且通常1質量%以下，其中較佳為0.2質量%以下。於使用2種以上之1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺、或其鹽之情形時，使該等之合計量滿足上述範圍即可。
又，本發明之組合物只要不實質上損害1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺、或其鹽之作用，則除1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺、或其鹽以外，亦可含有其他任意之成分。作為其他成分，可例舉具有乙醯肝素酶活性之抑制作用或其他活性(MMP抑制活性，尤其是MMP-9抑制活性等)之其他化合物(CGS27023A、BIPBIPU等)或醫藥上可容許之載體及/或助劑。作為其他成分之例，可例舉：纈草萃取物、百合萃取物、防葵萃取物、無患子萃取物、陳皮萃取物等作為乙醯肝素酶抑制藥劑發揮作用之生藥(參照日本專利特願2014-165586)，山竹萃取物、薑黃萃取物、(洋委陵菜萃取物)等作為MMP抑制劑發揮作用之生藥(參照日本專利特願2018-545781)，但並不限定於該等。該其他成分可單獨使用1種，亦可以任意之組合及比率使用2種以上。因此，本發明之部分形態係關於一種皮膚外用組合物，其包含兼具乙醯肝素酶抑制活性及MMP(尤其是MMP-9)抑制活性之化合物以及/或乙醯肝素酶抑制劑與MMP(尤其是MMP-9)抑制劑之組合及吡啶甲醯胺作為有效成分。
本發明之組合物可根據常規方法進行製造，又，亦可單獨製備作為構成皮膚外用劑之成分之1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺、或其鹽之1種或2種以上，視需要適宜調配通常於包含凖藥品之化妝品或醫藥品等皮膚外用劑等中所使用之成分，例如油分、界面活性劑、粉末、色料、水、醇類、增黏劑、螯合劑、矽酮類、抗氧化劑、紫外線吸收劑、保濕劑、香料、各種藥效成分、防腐劑、pH值調整劑、中和劑等。
本發明之組合物之劑型並無限定，根據其用途進行適宜選擇即可。作為投予路徑之例，可例舉局部投予(皮膚外用)。作為劑型，於為局部投予(皮膚外用材)之情形時，可例舉將溶液系、助溶系、乳化系、粉末分散系、水-油二相系、水-油-粉末三相系等製成貼劑、軟膏、乳霜、乳液、化妝水、凝膠、霧劑等之形態。
又，於本發明之組合物中，只要不實質上損害1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺、或其鹽之作用，則除本發明之1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物以及吡啶甲醯胺、或其鹽以外，亦可調配載體及/或助劑等其他1種或2種以上之任意之成分。其他成分並無特別限定，根據醫藥組合物之用途、劑型、投予形態等進行適宜選擇即可，作為例，可例舉醫藥上可容許之載體及/或助劑。作為助劑，例如可例舉：稀釋劑、結合劑、崩解劑、增黏劑、分散劑、再吸附促進劑、矯味劑、緩衝劑、界面活性劑、助溶劑、保存劑、乳化劑、等張劑、穩定劑、pH值調節劑等。
作為具體例，可視需要於本發明之組合物中適宜調配外用劑中通常使用之成分，例如美白劑、保濕劑、抗氧化劑、油性成分、紫外線吸收劑、界面活性劑、增黏劑、醇類、粉末成分、色料、水性成分、水、各種皮膚營養劑等。進而，亦可適宜調配乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸三鈉、檸檬酸鈉、多磷酸鈉、偏磷酸鈉、葡萄糖酸等金屬離子螯合劑，對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丁酯等防腐劑，咖啡因、單寧、維拉帕米、傳明酸及其衍生物、甘草萃取物、光甘草啶、木瓜之果實之熱水萃取物、各種生藥、醋酸維生素E酯、甘草酸及其衍生物或其鹽等藥劑，維生素C、抗壞血酸磷酸鎂、抗壞血酸葡萄糖苷、熊果苷、麴酸等美白劑，葡萄糖、果糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖等糖類，視黃酸、視黃醇、乙酸視黃醇酯、棕櫚酸視黃醇酯等維生素A衍生物類等。
上述成分為例示，並不限定於該等。又，該等成分可依據與所需形態相對應之配方進行適宜組合而調配。
如上所述，本發明之皮膚外用劑之劑型並無特別限定，例如可採用溶液系、助溶系、乳化系、粉末分散系、水-油二相系、水-油-粉末三相系、軟膏、凝膠、霧劑等任意之劑型。又，使用形態亦無特別限定，例如可採用化妝水、乳液、乳霜、香精劑、凍膠、凝膠、軟膏、敷劑、面膜、粉餅等任意之形態。
本發明之組合物藉由應用於肌膚，能夠用於旨在改善皮膚狀態之美容方法。該美容方法中之本發明之皮膚外用劑之用法、用量亦並無特別限定，可根據劑型或待處理之皮膚之狀態進行適宜決定，但通常為每日數次，例如1次～5次，適量，例如每平方cm 2為0.1 ml至1 ml，可直接擦入皮膚，又，亦可取適量用紗布浸濕後貼附於皮膚上。
以上，列舉具體例對本發明進行了說明，但以上之具體例僅為例示，可於不脫離專利申請範圍之範圍內對本發明進行任意之變更來實施。可適當地對上述各部分所提及之本發明之各種特徵及實施方式進行必要之變更，並可應用於其他部分之記載。因此，可將某一實施方式中指定之特徵適當地與其他實施方式中指定之功能加以組合。藉由參照，將包含專利、專利申請案、論文、教科書、及序列登錄編號在內之本說明書中引用之所有參考文獻、以及所引用之參考文獻中引用的參考文獻之全部內容併入本說明書中。於併入之文獻及相同之資料之1個或複數個與本申請案的不同之處或矛盾之處在於前者包含所定義之用語、用語之使用方法、說明之技術等但並不限定於該等之情形時，本申請案之記載優先。
以下，列舉實施例更具體地說明本發明，但本發明並不限定於下述實施例。 [實施例]
1.材料及方法 表皮三維皮膚模型之培養於添加有菸鹼醯胺(最終濃度7.5×10 -3M)、作為MMP-9抑制劑之CGS27023A(參考文獻1)(最終濃度10 -5M)、及作為乙醯肝素酶抑制劑之BIPBIPU(參考文獻2)(最終濃度10 -5M)之專用培養基(EPI-100 ASY)中培養自MatTek公司購入之表皮三維皮膚模型(EPI-200-3S)。作為對照，於等量添加有不包含該等藥劑之DMSO溶劑之培養基中進行培養。每2日更換1次培養基，於第4日回收組織片。
含有真皮之三維皮膚模型之培養於添加有菸鹼醯胺(最終濃度7.5×10 -3M)、CGS27023A(最終濃度10 -5M)、及BIPBIPU(最終濃度10 -5M)之專用培養基(EFT400-ASY)中培養自MatTek公司購入之含有真皮之三維皮膚模型(EFT-400)。作為對照，於等量添加有不包含該等藥劑之DMSO溶劑之培養基中進行培養。每2日更換1次培養基，於第4日回收組織片。
新鮮之人類皮膚之培養自KAC股份有限公司購買並獲得知情同意之受驗者(20多歲至30多歲)之腹部之新鮮之皮膚樣本。於添加有菸鹼醯胺(最終濃度7.5×10 -3M或1.5×10 -2M)、具有抑制MMP-9及乙醯肝素酶此兩者之效果之獨家開發之成分、及1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮(參考文獻3)(S173，最終濃度0.01%)之10%FBS-DMEM(Thermo Fisher Science，11885084)、Humedia-KG2(KURABO、KK-2150S)之等量混合培養基中進行培養。作為對照，於等量添加有不包含該等藥劑之DMSO溶劑之培養基中進行培養。每日更換培養基，於第2日回收組織片。
製作石蠟塊、切片根據AMeX(Acetone-Mmethyl benzoate-Xylene，丙酮-苯甲酸甲酯-二甲苯)法，使用冷丙酮對回收之皮膚模型、新鮮之人類皮膚進行脫水固定後，依序用丙酮、苯甲酸甲酯、及二甲苯進行置換，包埋於石蠟中。以3 μm之厚度製作切片，並製作組織染色用切片。
各種免疫染色將以3 μm之厚度製成之石蠟切片用二甲苯進行去石蠟化後，使用EtOH(ethyl alcohol，乙醇)使其水合。使用針對Ki-67(SP6)之抗體(Thermo Fisher Scientific, RM-9106-S, 兔鼠單株抗體)及針對MCSP(melanoma-associated chondroitin sulphate proteoglycan，黑色素瘤相關硫酸軟骨素蛋白多糖)之抗體(Millopore, MAB2029, 9.2.27, 小鼠單株抗體)進行螢光免疫染色。
又，於各種膠原蛋白之螢光免疫染色中，使用針對I型膠原蛋白之抗體(ROCKLAND, 600-401-103-0.5, 兔多株抗體)、針對III型膠原蛋白之抗體(ROCKLAND, 600-401-105S, 兔多株抗體)、針對IV型膠原蛋白之抗體(Progen, 10760, 兔多株抗體)、及針對V型膠原蛋白之抗體(ORIGENE, AM10159PU-N, 小鼠單株抗體)。
MCSP 之基因表現於60℃之加熱板上對回收之新鮮之人類皮膚進行1分鐘的熱處理，然後於冰上進行冷卻，藉此將表皮與真皮分離。將表皮置於添加有氧化鋯球之1 mL之Trizol溶液中，用組織粉碎機振動3分鐘而使表皮破碎。使用氯仿及異丙醇提取RNA(Ribonucleic acid，核糖核酸)，使用RNeasy mini kit(QIAGEN)對RNA進行純化，藉由NanoDrop測定RNA濃度後，使用SuperScript VILO(Invitrogen)合成cDNA(complementary Deoxyribonucleic Acid，互補去氧核糖核酸)。其後，使用合成之cDNA，並使用platinum SYBER green(invitrogen)進行定量PCR(Polymerase Chain Reaction，聚合酶鏈反應)分析。將所使用之基因之引子示於表1。
[表1]
引子名稱 序列 序列編號
MCSP正向 CACGGCTCTGACCGACATAG 1
MCSP反向 CCCAGCCCTCTACGACAGT 2
b2m正向 GTGGGATCGAGACATGTAAGCA 3
b2m反向 CAATCCAAATGCGGCATCT 4
又，使用分離之真皮，以與上述相同之方式進行膠原蛋白基因表現分析。將使用之引子示於表2。
[表2]
引子名稱 序列 序列編號
Collagen 5A1正向 GTGGCACAGAATTGCTCTCA 5
Collagen 5A1反向 TCACCCTCAAACACCTCCTC 6
Pro collagen 1A1正向 CTCGAGGTGGACACCACCCT 7
Pro collagen 1A1反向 CAGCTGGATGGCCACATCGC 8
Collagen 3A1正向 TCCGGGTGAGAAAGGTGA 9
Collagen 3A1反向 GCAGGTCCAGAACCTCCAG 10
Collagen 4A1正向 TGCGCAAGTTCAGCACAATG 11
Collagen 4A1反向 GGCACGGTGGGATCTGAATG 12
2.結果及考察 菸鹼醯胺及 BIPBIPU+CGS 對角質形成細胞之效果將於表皮三維皮膚模型中，菸鹼醯胺(NAM)、及作為MMP-9抑制劑之CGS27023A與作為乙醯肝素酶抑制劑之BIPBIPU的組合對角質形成細胞之增殖造成之影響之調查結果示於圖1。圖1之結果表明，藉由菸鹼醯胺(NAM)、及CGS27023A＋BIPBIPU之處理，作為細胞增殖標記之Ki-67之陽性之細胞數增加。
又，將於含有真皮之三維皮膚模型中，菸鹼醯胺(NAM)、及作為MMP-9抑制劑之CGS27023A與作為乙醯肝素酶抑制劑之BIPBIPU的組合對角質形成細胞之增殖造成之影響之調查結果示於圖2。圖2之結果表明，藉由菸鹼醯胺(NAM)、及CGS27023A＋BIPBIPU之處理，作為細胞增殖標記之Ki-67之陽性之細胞數增加。
菸鹼醯胺與 S173 之組合對角質形成細胞之效果將藉由H&E染色對菸鹼醯胺(NAM)及1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮(S173)對新鮮之皮膚樣本之效果進行調查所得到之結果示於圖3。圖3之結果表明，藉由菸鹼醯胺(NAM)與1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮(S173)之組合(NAM＋S173)，基底層細胞中之角質形成細胞之增殖得到保持。如圖4、5所示，其亦證實藉由菸鹼醯胺(NAM)與1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮(S173)之組合(NAM＋S173)，作為細胞增殖標記之Ki-67之陽性之細胞數增加。因此，該等結果表明，菸鹼醯胺(NAM)與1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮(S173)之組合(NAM＋S173)之處理會促進角質形成細胞增加。
菸鹼醯胺與 S173 之組合對表皮幹細胞之效果將菸鹼醯胺(NAM)及1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮(S173)對表皮幹細胞之效果之調查結果示於圖6、7。圖6、7之結果表明，藉由菸鹼醯胺(NAM)與1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮(S173)之處理，作為表皮幹細胞之標記之MCSP之陽性的細胞數增加。進而，將藉由qPCR分析對MCSP mRNA之表現量進行調查所獲得之結果示於圖8。圖8之結果表明，NAM與S173之組合(NAM＋S173)會協同增加由MCSP mRNA之表現量所表示之表皮幹細胞之數量。以上結果表明，藉由菸鹼醯胺(NAM)與1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮(S173)之組合之處理，會促進表皮幹細胞增加。
菸鹼醯胺與 S173 之組合對 V 型膠原蛋白之效果將菸鹼醯胺(NAM)與1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮(S173)對V型膠原蛋白之產生所帶來之效果之調查結果示於圖9A、9B及9C。圖9A係表示V型膠原蛋白之螢光免疫染色之結果。圖9B係將染色之強度除以面積並進行定量化而成之圖表。圖9C係表示膠原蛋白5A1 mRNA之相對表現量之圖表。圖9A、9B及9C之結果表明，藉由菸鹼醯胺(NAM)與1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮(S173)之處理，V型膠原蛋白之表現增加。圖9A、9B及9C之結果表明，NAM與S173之組合(NAM＋S173)會協同地增加V型膠原蛋白。以上結果表明，藉由菸鹼醯胺(NAM)與1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮(S173)之組合之處理，會促進真皮乳頭層之膠原蛋白之表現。
菸鹼醯胺與 S173 之組合對真皮膠原蛋白之效果將菸鹼醯胺(NAM)與1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮(S173)對真皮膠原蛋白之產生所帶來之效果之調查結果示於圖10～12。圖10A係表示I型膠原蛋白之螢光免疫染色之結果。圖10B係將染色之強度除以面積並進行定量化而成之圖表。圖10C係表示膠原蛋白原1A1 mRNA之相對表現量之圖表。圖11A係表示III型膠原蛋白之螢光免疫染色之結果。圖11B係將染色之強度除以面積並進行定量化而成之圖表。圖11C係表示膠原蛋白3A1 mRNA之相對表現量之圖表。圖12A係表示IV型膠原蛋白之螢光免疫染色之結果。圖12B係將染色之強度除以面積並進行定量化而成之圖表。圖12C係表示膠原蛋白4A1 mRNA之相對表現量之圖表。圖10～12之結果表明，藉由菸鹼醯胺(NAM)與1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮(S173)之處理，I型膠原蛋白、III型膠原蛋白、及IV型膠原蛋白增加。圖10～12之結果表明，NAM與S173之組合(NAM＋S173)會協同地增加真皮膠原蛋白之表現。以上結果表明，藉由菸鹼醯胺(NAM)與1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮(S173)之組合之處理，會促進真皮之膠原蛋白之表現。
參考文獻1) Pan W, Miao HQ, Xu YJ, Navarro EC, Tonra JR, Corcoran E, et al. 1-[4-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-phenyl]-3-[4-(1H-benzoimidazol-2-yl)-phenyl]-urea derivatives as small molecule heparanase inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2006; 16(2): 409-12. 2) MacPherson LJ, Bayburt EK, Capparelli MP, Carroll BJ, Goldstein R, Justice MR, et al. Discovery of CGS 27023A, a non-peptidic, potent, and orally active stromelysin inhibitor that blocks cartilage degradation in rabbits. Journal of medicinal chemistry. 1997; 40(16): 2525-32. 3) Iriyama S, Yamanishi H, Kunizawa N, Hirao T, Amano S. 1-(2-Hydroxyethyl)-2-imidazolidinone, a heparanase and matrix metalloproteinase inhibitor, improves epidermal basement membrane structure and epidermal barrier function. Experimental dermatology. 2019; 28(3): 247-53. 4) Iriyama S, Yasuda M, Nishikawa S, Takai E, Hosoi J, Amano S. Decrease of laminin-511 in the basement membrane due to photoaging reduces epidermal stem/progenitor cells. Scientific reports. 2020; 10(1): 12592. [產業上之可利用性]
本發明之組合物由於會促進表皮幹細胞增加，並促進角質形成細胞增加，因此適宜用作例如對於改善皮膚狀態有效之化妝品等美容用組合物。
圖1係表示於表皮三維皮膚模型中，基於Ki-67之表現，對菸鹼醯胺(NAM)、及作為MMP-9抑制劑之CGS27023A與作為乙醯肝素酶抑制劑之BIPBIPU的組合對角質形成細胞之增殖造成之影響進行調查所得到之結果的圖像。Cont為未處理之對照，NAM為菸鹼醯胺處理，BIPBIPU＋CGS為BIPBIPU與CGS之組合之處理，NAM＋BIPBIPU＋CGS為NAM、BIPBIPU及CGS之組合之處理。 圖2係表示於含有真皮之三維皮膚模型中，基於Ki-67之表現，對菸鹼醯胺(NAM)、及作為MMP-9抑制劑之CGS27023A與作為乙醯肝素酶抑制劑之BIPBIPU的組合對角質形成細胞之增殖造成之影響進行調查所得到之結果的圖像。Cont為未處理之對照，NAM為菸鹼醯胺處理，BIPBIPU＋CGS為BIPBIPU與CGS之組合之處理，NAM＋BIPBIPU＋CGS為NAM、BIPBIPU及CGS之組合之處理。 圖3係表示藉由H&E染色對菸鹼醯胺(NAM)及1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮(S173)對新鮮之皮膚樣本之效果進行調查所得到之結果的圖像。Cont為未處理之對照，NAM為菸鹼醯胺單獨之處理，S173為S173單獨之處理，NAM＋S173為NAM與S173之組合之處理。 圖4係表示基於作為細胞增殖標記之Ki-67之表現對菸鹼醯胺(NAM)及1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮(S173)對新鮮之皮膚樣本的效果進行調查所得到之結果之圖像。Cont為未處理之對照，NAM為菸鹼醯胺單獨之處理，S173為S173單獨之處理，NAM＋S173為NAM與S173之組合之處理。 圖5係表示基於免疫染色之結果對每單位基底膜長度之Ki-67陽性細胞數進行定量化所得到之結果的圖表。Cont為未處理之對照，NAM為菸鹼醯胺單獨之處理，S173為S173單獨之處理，NAM＋S173為NAM與S173之組合之處理。 圖6係表示基於MCSP之表現對菸鹼醯胺(NAM)及1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮(S173)對表皮幹細胞之效果進行調查所得到之結果的圖像。Cont為未處理之對照，NAM為菸鹼醯胺單獨之處理，S173為S173單獨之處理，NAM＋S173為NAM與S173之組合之處理。 圖7係表示基於免疫染色之結果對每單位基底膜長度之MCSP陽性細胞數進行定量化所得到之結果的圖表。Cont為未處理之對照，NAM為菸鹼醯胺單獨之處理，S173為S173單獨之處理，NAM＋S173為NAM與S173之組合之處理。 圖8係表示藉由qPCR(quantitative Polymerase Chain Reaction，定量聚合酶鏈反應)分析對MCSP mRNA(messenger Ribonucleic acid，信使核糖核酸)之相對表現量進行調查所得到之結果的圖表。Cont為未處理之對照，NAM為菸鹼醯胺單獨之處理，S173為S173單獨之處理，NAM＋S173為NAM與S173之組合之處理。 圖9A係表示菸鹼醯胺(NAM)及1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮(S173)對V型膠原蛋白(Type V collagen)之產生所帶來之效果之調查結果的圖像。Cont為未處理之對照，NAM為菸鹼醯胺單獨之處理，S173為S173單獨之處理，NAM＋S173為NAM與S173之組合之處理。 圖9B係表示對圖9A所示之染色進行定量化而成之圖表(**p＜0.01，*p＜0.05；Tukey-Kramer檢定)。Control為未處理之對照，NAM為菸鹼醯胺單獨之處理，S173為S173單獨之處理，NAM＋S173為NAM與S173之組合之處理。 圖9C係表示 Col膠原蛋白5A1基因表現之分析結果之圖表(**p＜0.01，*p＜0.05；Tukey-Kramer檢定)。Control為未處理之對照，NAM為菸鹼醯胺單獨之處理，S173為S173單獨之處理，NAM＋S173為NAM與S173之組合之處理。 圖10A係表示菸鹼醯胺(NAM)及1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮(S173)對I型膠原蛋白(Type I collagen)之產生所帶來之效果之調查結果的圖像。Cont為未處理之對照，NAM為菸鹼醯胺單獨之處理，S173為S173單獨之處理，NAM＋S173為NAM與S173之組合之處理。 圖10B係表示對圖10A所示之染色進行定量化而成之圖表(**p＜0.01，*p＜0.05；Tukey-Kramer檢定)。Control為未處理之對照，NAM為菸鹼醯胺單獨之處理，S173為S173單獨之處理，NAM＋S173為NAM與S173之組合之處理。 圖10C係表示 pro Col膠原蛋白原1A1基因表現之分析結果之圖表(**p＜0.01，*p＜0.05；Tukey-Kramer檢定)。Control為未處理之對照，NAM為菸鹼醯胺單獨之處理，S173為S173單獨之處理，NAM＋S173為NAM與S173之組合之處理。 圖11A係表示菸鹼醯胺(NAM)及1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮(S173)對III型膠原蛋白(Type III collagen)之產生所帶來之效果之調查結果的圖像。Cont為未處理之對照，NAM為菸鹼醯胺單獨之處理，S173為S173單獨之處理，NAM＋S173為NAM與S173之組合之處理。 圖11B係表示對圖11A所示之染色進行定量化而成之圖表(**p＜0.01，*p＜0.05；Tukey-Kramer檢定)。Control為未處理之對照，NAM為菸鹼醯胺單獨之處理，S173為S173單獨之處理，NAM＋S173為NAM與S173之組合之處理。 圖11C係表示 Col膠原蛋白3A1基因表現之分析結果之圖表(**p＜0.01，*p＜0.05；Tukey-Kramer檢定)。Control為未處理之對照，NAM為菸鹼醯胺單獨之處理，S173為S173單獨之處理，NAM＋S173為NAM與S173之組合之處理。 圖12A係表示菸鹼醯胺(NAM)及1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮(S173)對IV型膠原蛋白(Type IV collagen)之產生所帶來之效果之調查結果的圖像。Cont為未處理之對照，NAM為菸鹼醯胺單獨之處理，S173為S173單獨之處理，NAM＋S173為NAM與S173之組合之處理。 圖12B係表示對圖12A所示之染色進行定量化而成之圖表(**p＜0.01，*p＜0.05；Tukey-Kramer檢定)。Control為未處理之對照，NAM為菸鹼醯胺單獨之處理，S173為S173單獨之處理，NAM＋S173為NAM與S173之組合之處理。 圖12C係表示 Col膠原蛋白4A1基因表現之分析結果之圖表(**p＜0.01，*p＜0.05；Tukey-Kramer檢定)。Control為未處理之對照，NAM為菸鹼醯胺單獨之處理，S173為S173單獨之處理，NAM＋S173為NAM與S173之組合之處理。 

          <![CDATA[<110>  日商資生堂股份有限公司(Shiseido Company, Ltd.)]]>
          <![CDATA[<120>  表皮幹細胞增加促進劑]]>
          <![CDATA[<130>  FP21-812_98292WO01]]>
          <![CDATA[<150>  JP2020-207552]]>
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          cacggctctg accgacatag                                                   20
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          cccagccctc tacgacagt                                                    19
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          gtgggatcga gacatgtaag ca                                                22
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  引子]]>
          <![CDATA[<400>  9]]>
          tccgggtgag aaaggtga                                                     18
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  引子]]>
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          gcaggtccag aacctccag                                                    19
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          <![CDATA[<400>  11]]>
          tgcgcaagtt cagcacaatg                                                   20
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          <![CDATA[<400>  12]]>
          ggcacggtgg gatctgaatg                                                   20
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004

Claims (10)

  1. 一種皮膚外用組合物，其特徵在於：含有1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物、以及 吡啶甲醯胺 作為有效成分。
  2. 如請求項1之組合物，其為化妝用組合物。
  3. 如請求項1或2之組合物，其為用於促進表皮幹細胞增加之組合物。
  4. 如請求項3之組合物，其中表皮幹細胞為MCSP陽性細胞。
  5. 如請求項1至4中任一項之組合物，其促進角質形成細胞增加。
  6. 如請求項1至5中任一項之組合物，其中1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物為下述通式(I)所表示之環狀羧醯胺衍生物，
    Figure 03_image009
    (通式(I)中，n為1～3之整數，R 1為氫原子或可被羥基取代之碳數1～6之烴基，X為-CH 2-或由-N(R 2)-所表示之基，R 2表示氫原子或可被羥基取代之碳數1～6之烴基)。
  7. 如請求項1至6中任一項之組合物，其中吡啶甲醯胺係選自由2-吡啶甲醯胺、3-吡啶甲醯胺、4-吡啶甲醯胺、及該等之混合物所組成之群。
  8. 一種美容方法，其特徵在於：將含有1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮或其衍生物及吡啶甲醯胺之組合物應用於皮膚。
  9. 如請求項1至7中任一項之組合物，其為用於促進真皮乳頭層中之膠原蛋白之表現之組合物。
  10. 如請求項1至7中任一項之組合物，其為用於促進真皮中之膠原蛋白之表現之組合物。
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