KR102645432B1 - 피부 세포 분화 촉진용 조성물 및 피부 세포 분화 촉진 물질의 스크리닝 방법 - Google Patents

피부 세포 분화 촉진용 조성물 및 피부 세포 분화 촉진 물질의 스크리닝 방법 Download PDF

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Abstract

본 명세서에는, 피부 세포 분화 촉진용 조성물과 피부 세포 분화 촉진 물질의 스크리닝 방법이 개시된다. 본 발명의 피부 세포 분화 촉진용 조성물은 JAB-1의 발현 또는 활성을 억제하고, 그 결과 서라이어신의 세포 핵내로의 이동을 억제하여, 피부 세포 분화를 효과적으로 촉진할 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 피부 보습, 피부 장벽 기능 강화 또는 아토피 완화 치료에 효과적이다, 또한, 일 측면에 따른 피부 세포 분화 촉진 물질 스크리닝 방법은, 각질 형성 세포에 시험물질을 처리하고 JAB-1의 상대적 발현 정도를 확인함으로써, 간편하고 신속하며 효율적으로 각질세포 분화 촉진 물질을 스크리닝할 수 있다.

Description

피부 세포 분화 촉진용 조성물 및 피부 세포 분화 촉진 물질의 스크리닝 방법{COMPOSITION FOR DIFFERENTIATION OF SKIN CELLS AND METHOD FOR SCREENING FOR MATERIALS FOR PROMOTING DIFFERENTIATION OF SKIN CELLS}
본 명세서에는 피부 세포 분화 촉진용 조성물 및 피부 세포 분화 촉진 물질의 스크리닝 방법이 개시된다.
표피(epidermis)는 피부(skin) 최외각에 위치하며, 표피 중에서도 가장 최외곽 층은 각질층이다. 각질 형성 세포(keratinocyte)로 구성된 각질층이 정상적으로 존재할 때, 외부로부터의 다양한 자극을 방어하고, 체내에서 발산되는 수분을 보유할 수 있다. 각질 형성 세포는 피부 최하층인 기저층(basal layer)에서 증식(proliferation)하면서, 점차 유극층(spinous layer), 과립층(Granular layer)을 거쳐 분화된다. 이러한 각화 과정(keratinozation)을 통하여, 각질 형성 세포는 천연 보습인자(NMF; Natural Moisturizing factor)와 지질(세라마이드, 콜레스테롤 또는 지방산)을 형성하면서 각질층(stratum corneum)을 형성하게 된다. 이러한 각질층이 정상적으로 형성되어야 피부 장벽(skin barrier) 기능이 제대로 수행될 수 있다.
한편 아토피, 건선 또는 여드름과 같은 피부 질환 및 트러블의 경우 여러 요인들에 의해 피부 각질층이 정상적인 기능을 유지하지 못하여 발생하는 것으로, 주로 피부 장벽 파괴 및 피부 건조 증상을 나타낸다. 현재 아토피 및 건선 치료에는 면역 억제제 등이 주로 사용되어 왔고, 피부 장벽 강화와 피부 건조 증상 치료에는 세라마이드(ceramide)가 주로 사용되어 왔으나, 이들을 사용한 후에도 효과가 확연히 나타나지 않고 완치되지 않는다는 단점이 있다.
피부장벽을 회복시키는 보습제, 63차 대한 피부과학회 춘계학술대회, page 100, 최응호, 2011.
일 측면에서, 본 발명의 목적은, 피부 세포 분화 촉진 물질용 조성물을 제공하는 것이다.
다른 측면에서, 본 발명의 목적은, 피부 세포 분화 촉진 물질을 스크리닝하는 것이다.
다른 측면에서, 본 발명의 목적은, 피부 장벽 강화용 물질을 스크리닝하는 것이다.
일 측면에서, 본 발명은, JAB-1(Jun activator binding-1)의 발현 또는 활성 억제 물질을 유효성분으로 포함하는, 피부 세포 분화 촉진용 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은, 피부 세포에 시험 물질을 처리하는 단계; 및 시험 물질을 처리한 피부 세포에서, 시험 물질 처리 전후의 JAB-1(Jun activator binding-1)의 상대적 발현 정도를 확인하는 단계를 포함하는, 피부 세포 분화 촉진 물질 스크리닝 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은, 각질 형성 세포; 및 지시서를 포함하며, 지시서에는 중 피부 세포 분화 촉진 물질 스크리닝의 방법이 기재되어 있는, 피부 세포 분화 촉진 물질 스크리닝 키트를 제공한다.
다른 측면에서 본 발명은, JAB-1에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 피부 장벽 기능, 피부 보습능 또는 아토피 피부의 진단용 조성물과 키트를 제공한다.
본 발명의 일 측면에 따른 피부 세포 분화 촉진용 조성물은, JAB-1(Jun activator binding-1)의 발현을 억제하거나, JAB-1과 서라이어신의 결합을 억제하고, 그 결과 서라이어신의 세포 핵내로의 이동을 억제하여, 피부 세포 분화를 효과적으로 촉진할 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 피부 보습, 피부 장벽 기능 강화 또는 아토피 완화 치료에 효과적이다. 또한, 일 측면에 따른 피부 세포 분화 촉진 물질 스크리닝 방법은, 각질 형성 세포에 시험물질을 처리하고 JAB-1의 상대적 발현 정도를 확인함으로써, 간편하고 신속하며 효율적으로 각질세포 분화 촉진 물질을 스크리닝할 수 있다.
도 1은, 정상인과 아토피 환자의 각질 형성 세포에서의 JAB-1의 발현 정도를 확인한 사진이다(도 1a: 정상인, 도 1b: 아토피환자).
도 2는, 인터류킨-6(IL-6)를 처리한 후 각질 형성 세포에서의 S100A7의 발현 정도를 확인한 사진이다(도 2a: IL-6 무처리군, 도 2b: IL-6 처리군).
도 3은, 인터류킨-6를 처리한 후, 각질 형성 세포에서의 JAB-1의 발현 정도를 확인한 도이다(좌: IL-6 무처리군, 우: IL-6 처리군).
도 4는, 인터류킨-6를 처리한 경우와 JAB-1을 녹다운 시킨 경우 S100A7의 세포 핵내로의 이동 여부를 확인한 사진이다(녹색: S100A7, 붉은색: 핵, 노란색: S100A7이 핵 내로 이동한 것).
도 5는, JAB-1을 녹다운 시킨 경우, 케라틴 1과 케라틴 10의 발현 정도를 확인한 도이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
JAB-1(Jun activator binding-1 또는 Jun activation domain binding protein-1)은, AP-1 단백질의 조활성자(coactivator)로 처음 알려진 단백질로서, 암세포의 증식과 관련하여서는 기전이 알려져 있으나, 피부 세포의 분화와 관련하여서는 알려진 바가 없다.
본 발명자들은, 서라이어신(psoriasin)이 JAB-1과 반응한 후 핵내로 이동하는 기작을 발견하고, JAB-1과 서라이어신의 발현양이, 특히, 아토피 환자 및 건선 환자에서 높다는 사실에 착안하여, JAB-1의 발현을 억제하면, 피부 세포의 분화를 촉진할 수 있음을 밝혀내었다. 구체적으로, 서라이어신은 JAB-1 과 반응하여, 세포 핵 내로 이동하고, 세포 핵 내로 이동한 서라이어신은, 피부 세포의 분화를 억제하게 되는데, JAB-1의 발현을 억제함으로써, 서라이어신의 세포 핵 내로의 이동을 억제하여, 피부 세포 분화를 촉진할 수 있음을 확인하였다. 한편, 서라이어신은, S100A7(S100 calcium-binding protein A7)이라고도 하는 단백질로서, S100A7 유전자에 의하여 코딩된다.
본 발명은, 일 측면에서, JAB-1(Jun activator binding-1)의 발현 또는 활성 억제 물질을 유효성분으로 포함하는, 피부 세포 분화 촉진용 조성물이다.
본 명세서에서 JAB-1의 활성 억제라 함은, JAB-1과 서라이어신의 결합을 억제하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "피부"라 함은, 동물의 체표를 덮는 조직을 의미하는 것으로서, 얼굴 또는 바디 등의 체표를 덮는 조직뿐만 아니라, 두피와 모발을 포함하는 최광의의 개념이다. 한편, 본 명세서에서 피부는, 생체 피부 뿐만 아니라, 생체 피부의 상태를 구현한 인공 피부 또는 피부 모사체를 포함할 수 있다.
본 발명의 일측면에서, 상기 피부 세포는 피부 각질 형성 세포(keratinocyte)를 포함한다. 본 발명의 다른 일측면에서, 상기 피부 세포는 사람의 피부 각질 형성 세포를 포함한다. 본 발명의 또 다른 일측면에서, 상기 피부 세포는 사람의 정상 피부 각질 형성 세포를 포함한다.
본 명세서에서, “피부 세포 분화”는, 각질 형성 세포가 피부 최하층인 기저층에서부터 기능적으로 분화하여 점차 유극층, 과립층, 각질층을 형성하는 과정을 의미할 수 있다.
본 명세서에서, "상대적 발현 정도"는 시험 물질을 처리하지 않은 피부 세포에서의 JAB-1의 발현 정도를, 시험 물질을 처리하지 않은 피부 세포에서의 JAB-1의 발현 정도와 비교하였을 때의 발현 정도일 수 있다. 상기에서 발현 정도는 발현량 및 발현 질(quality)을 포함할 수 있다.
상기와 같은 측면에서, 상기 JAB-1의 발현 또는 활성 억제 물질은, RNA 핵산 분자일 수 있다.
본 발명의 일 관점인, 피부 세포 분화 촉진용 조성물에 있어서, 상기 RNA 핵산 분자는 JAB-1의 mRNA에 결합하는 siRNA, shRNA 및 miRNA 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
siRNA, shRNA 및 miRNA는 RNA 간섭 현상(RNA interference, RNAi)을 일으키는 RNA 단편이다. RNA 간섭 현상이란, 이중 가닥 RNA(double stranded RNA, dsRNA)에 의해 타겟 mRNA가 분해되어 특정 유전자의 발현이 하향 조절되는 것을 의미한다.
miRNA는 세포 내에 존재하는 작은 RNA(endogenous small RNA)의 일종으로 단백질을 합성하지 않는 DNA에서 유래되어 헤어핀-구조 전사체(hairpin-shaped transcript)로부터 생성이 된다. miRNA는 표적 mRNA의 3'-UTR의 상보적 서열(sequence)에 결합하여 그 mRNA의 번역 억제 또는 불안정화를 유도하여, 궁극적으로 그 표적 mRNA의 단백질 합성을 억제하는 리프레서(repressor) 역할을 하게 된다. 상기와 같은 역할은 RNAi로 불리기도 한다. 하나의 miRNA는 여러 개의 mRNA를 타겟팅할 수 있으며, mRNA 역시 여러 개의 miRNA에 의해 조절될 수 있다고 알려져 있다. RNAi 현상을 유도하는 다른 RNA로 19 내지 27 mer 내외의 짧은 RNA인 short interfering RNA(siRNA)가 있으며, 짧은 헤어핀 구조를 가지는 shRNA가 있다. 일반적으로 siRNA와 shRNA가 인위적으로 세포내로 도입되어 RNAi를 유도하는 물질이라하면, miRNA는 세포내에 자연적으로 존재하는 물질을 의미한다.
상기와 같은 측면에서, 상기 siRNA 는 이들과 각각 혼성화 가능한 서열들, 또는 이들과 각각 상보적인 서열들을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 “혼성화 가능”하다는 의미는, 특정 단일가닥의 RNA와 결합하여 이중가닥의 RNA를 형성할 수 있다는 의미이다.
본 발명의 일 관점인, 피부 세포 분화 촉진용 조성물에 있어서, 상기 조성물은, 서라이어신(psoriasin)의 세포 핵 내로의 이동을 억제하는 것일 수 있다. 구체적으로, 서아이어신은 JAB-1과 결합한 후, 세포 핵 내로 이동하여, 세포 분화를 억제하는데, 상기 조성물은 이러한 기작을 억제할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 피부 세포는 각질 형성 세포(keratinocyte)일 수 있다.
상기와 같은 측면에서, 상기 조성물은, 피부 세포 분화 촉진에 의한 피부 보습, 피부 장벽 기능 강화 또는 아토피 완화 또는 치료용 조성물일 수 있다. 피부 세포 분화가 잘 이루어지지 않으면 피부 각질층이 정상적인 기능을 할 수 없으므로, 피부의 수분 보유력이 떨어지고, 피부 장벽 기능이 저하된다. 또한, 아토피, 건선과 같은 피부 질환의 경우, 여러 요인들에 의하여 정상적인 피부 각질층의 기능을 유지되지 않아 발생하는 질환으로, 피부 염증 및 피부 건조가 주된 증상으로 나타난다. 따라서 피부 세포 분화를 촉진하는 물질은 피부 보습, 피부 장벽 기능 강화 및 아토피를 완화시키거나 치료하는 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 측면인, 피부 세포 분화 촉진용 조성물은, 약학적 조성물일 수 있으며, 화장료 조성물일 수 있고, 건강 기능 식품 조성물일 수도 있다.
상기 화장품 조성물은 국소 적용에 적합한 모든 제형으로 제공될 수 있다. 예를 들면, 용액, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 유상에 수상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 고체, 겔, 분말, 페이스트, 포말(foam) 또는 에어로졸 조성물의 제형으로 제공될 수 있다. 이러한 제형의 조성물은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 화장품 조성물은 상기한 물질 이외에 주 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서, 바람직하게는 주 효과에 상승 효과를 줄 수 있는 다른 성분들을 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 화장품 조성물은 비타민, 고분자 펩티드,고분자 다당 및 스핑고 지질로 이루어진 군에서 선택된 물질을 포함할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 화장품 조성물은 보습제, 에몰리언트제, 계면 활성제, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, pH 조정제, 유기 및무기 안료, 향료, 냉감제 또는 제한(制汗)제를 포함할 수 있다. 상기 성분의 배합량은 본 발명의 목적 및 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 당업자가 용이하게 선정 가능하며, 그 배합량은 조성물 전체 중량을 기준으로0.01~5 중량%, 구체적으로 0.01~3 중량%일 수 있다.
상기 약학 조성물은 국소 적용에 적합한 모든 제형으로 제공될 수 있다. 예를 들면, 피부 외용 용액제, 현탁제, 유액제, 겔, 패취 또는 분무제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 비경구 투여를 위한 제제는 주사제, 점적제, 연고, 로션, 스프레이, 현탁제, 유제 또는 좌제 (坐劑) 등을 들 수 있다. 상기 제형은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있으며, 계면 활성제, 부형제, 수화제, 유화 촉진제, 현탁제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제, 착색제, 향신료, 안정화제, 방부제, 보존제 또는 기타 상용하는 보조제를 적당히 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약학 조성물의 유효 성분은 대상의 연령, 성별, 체중, 병리 상태 및 그 심각도, 투여 경로 또는 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 적용량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 이의 1일 사용 용량은 예를 들어 0.0001mg/kg/일 내지 1000mg/kg/일, 보다 구체적으로는 0.02 mg/kg/일 내지 100 mg/kg/일이 될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 제제의 투여량은 대상자의 연령, 성별, 체중, 증상, 투여 방법에 의해 상이하나, 1일당 1.0 내지 3.0 ㎖로 이를 1일 1 내지 5회 도포하여 1개월 이상 계속하는 것이 좋다.
또한, 건강식품은, 일상 식사에서 결핍되기 쉬운 영양소나 인체에 유용한 기능을 가진 원료나 성분(기능성원료)을 사용하여 제조한 것으로, 인체의 정상적인 기능을 유지하거나 생리기능 활성화를 통하여 건강을 유지하고 개선하는 식품을 의미할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 건강식품은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조, 가공될 수 있으나, 이에 한정되지 않으며 법률에 따라 어떤 형태로든지 제조, 가공될 수 있다.
본 발명의 일 측면에서 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드 폴리사카라이드, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다.
일반적으로 건강식품 조성물에 의해 투여되는 유효성분량은 0.0001mg/kg/일 내지 대략 1000mg/kg/일의 범위일 수 있다. 더 바람직한 투여량은 0.02mg/kg/일 내지 100mg/kg/일 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 일 관점인 피부 세포 분화 촉진용 조성물에 있어서, 상기 JAB-1의 발현 또는 활성 억제 물질은 0.1 nM 내지 50 nM의 농도로 포함될 수 있다.
또한, 상기 JAB-1의 발현 또는 활성 억제 물질은 전제 조성물 총 중량을 기준으로, 0.0001 내지 30중량%로 포함될 수 있다. 예컨대, 0.0001 내지 25 중량%, 0.0001 내지 25 중량%, 0.0001 내지 20 중량% 또는 0.0001 내지 15 중량%로 포함될 수 있으며, 바람직하게는, 0.0001 내지 10 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명은 다른 측면에서, 피부 세포에 시험 물질을 처리하는 단계; 및 시험 물질을 처리한 피부 세포에서, 시험 물질 처리 전후의 JAB-1(Jun activator binding-1) 의 상대적 발현 정도를 확인하는 단계를 포함하는, 피부 세포 분화 촉진 물질 스크리닝 방법이다.
상기와 같은 측면에서, 상기 스크리닝 방법은, 시험 물질 처리 후의 JAB-1의 발현 정도가, 처리 전의 정도에 비해 낮은 경우, 피부 세포 분화 촉진 물질로 판단하는 단계를 더 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 시험 물질 처리 후의 JAB-1의 발현 정도가, 처리 전의 정도에 비해 20% 이상 낮은 물질을 피부 세포 분화 촉진 물질로 판단하는 단계를 더 포함할 수 있다. 예컨대, 시험 물질 처리 후의 JAB-1의 발현정도가 처리 전의 농도에 비해, 15%이상, 20%이상, 25%이상, 30%이상, 35%이상, 40%이상 또는 50%이상 낮으면, 피부 세포 분화 촉진 물질로 판단할 수 있다.
예컨대, 시험 물질을 처리하지 않은 각질 세포에서의 JAB-1의 발현 정도보다 시험 물질을 처리한 각질 세포에서의 JAB-1의 발현 정도가 높으면, 처리한 시험 물질이 JAB-1 의 발현 정도를 증가시켰다고 판단할 수 있다. 반대로, 시험 물질을 처리하지 않은 피부 세포에서의 JAB-1 의 발현 정도보다 시험 물질을 처리한 피부 세포에서의 JAB-1 의 발현 정도가 낮거나 유사하면, 처리한 시험 물질이 JAB-1 의 발현 정도를 증가시키지 않았다고 판단할 수 있다. 앞서 살펴본 바와 같이 처리한 시험 물질이 JAB-1 의 발현 정도를 처리 전의 정도에 비하여 20% 이상 감소시키면 피부 세포 분화를 촉진하는 물질이라고 판단할 수 있다.
상기 JAB-1 의 발현 정도는, 공지의 기술, 예컨대, 역전사 중합효소 연쇄반응(RT-PCR), 엘라이자(ELISA), 웨스턴블럿 또는 이뮨 블롯(immune blot)을 이용하여 확인할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
한편, JAB-1 의 발현 정도 감소 여부는 육안으로도 판단 가능하다.
본 발명의 일 측면인 스크리닝 방법에 있어서, 상기 방법은, 시험 물질의 처리 전후의 케라틴 1 및 케라틴 10 중 하나 이상의 상대적 발현 정도를 확인하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기와 같은 측면에서, 시험 물질 처리 후의 케라틴 1 및 케라틴 10 중 하나 이상의 발현 정도가, 처리 전의 정도에 비해 높은 물질을 피부 세포 분화 촉진 물질로 판단하는 단계를 더 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 시험 물질 처리 후의 케라틴 1 및 케라틴 10 중 하나 이상의 발현 정도가, 처리 전의 정도에 비해 20% 이상 높은 물질을 피부 세포 분화 촉진 물질로 판단하는 단계를 더 포함할 수 있다. 예컨대, 상기 케라틴 1 또는 케라틴 10의 발현정도가 시험물질 처리 전의 정도에 비해 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30%이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 또는 50% 이상 높을 경우, 피부 세포 분화 촉진 물질로 판단할 수 있다.
케라틴 1과 케라틴 10은 피부 세포의 분화 정도의 마커가 될 수 있으며, 케라틴 1과 케라틴 10의 발현 정도가 높으면, 피부 세포의 분화가 활발한 것으로 판단할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 피부 세포는 각질 형성 세포일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 측면인, 스크리닝 방법에 있어서, 스크리닝 방법은, 피부 세포 분화 촉진에 의한, 피부 장벽 기능 강화, 피부 보습 또는 아토피 완화 또는 치료용 물질의 스크리닝 방법일 수 있다.
본 발명은 다른 측면에서, 각질 형성 세포; 및 지시서를 포함하며, 지시서에는 상기 피부 세포 분화 촉진 물질의 스크리닝 방법이 기재되어 있는, 피부 세포 분화 촉진 물질 스크리닝 키트이다.
본 발명은 다른 측면에서, JAB-1(Jun activator binding-1)에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 피부 장벽 기능, 피부 보습능 또는 아토피 피부의 진단용 조성물이다.
또한, 본 발명은 다른 측면에서, JAB-1(Jun activator binding-1)에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 피부 장벽 기능, 피부 보습능 또는 아토피 피부의 진단용 키트이다.
이하, 실시예를 통하여, 본 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 아래 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 그에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1] 정상인과 아토피 환자의 각질 형성 세포에서 JAB-1 의 발현 정도 측정
아토피 환자와 정상인의 피부조직에서 JAB-1 의 발현 정도를 확인하였다. 아토피 환자의 피부 조직은 중앙대학교 피부과에서 얻었다.
정상군(32세, 남성)과 아토피군(24세, 남성)의 표피를 2mm 로 생검 한 후 절편을 만들기 위해 frozen section compound (FSC 22®, Leica Microsystems, USA)에서 고정한 후 6 ㎛로 절편 하였다. 조직절편된 슬라이드는 세포 핵 염색용 시약인 DAPI(4',6-diamidino-2-phenylindole)와 JAB-1 항체를 이용하여 면역염색을 수행하였다. 그 결과 정상군에서는, 표피층 전반에 파란색으로 염색된 핵들이 존재하며 JAB-1(녹색)의 염색정도는 보이지 않는 반면(도 1a), 아토피 조직의 경우는 핵염색과 함께 표피 상층부에 녹색으로 염색된 JAB-1이 증가되는 것을 확인할 수 있었다(도 1b). 따라서, JAB-1의 발현 정도는 아토피 환자의 피부(표피)에서 더 높음을 알 수 있었다.
[실시예 2] 인터루킨-6(interleukin 6, IL-6) 처리시 S100A7 및 JAB-1의 발현정도 측정
각질형성 세포는 론사사로부터 구입하였다. 각 세포는 CO2 배양기(CO2 incubator)에서 37℃, 5% CO2 조건 하에서 배양하였다. 세포 배양은 론자사의 지침서에 따라 배양하였다. 500 ml의 KGM-2 (Clonetics CC-3103) 배지에 KGM-2 불렛 키트(Bullet kit: BPE(Bovine pituitary extract) 2 ml, hEGF(human epidermal growth factor) 0.5 ml, 인슐린(Insulin) 0.5ml, 하이드로코티손(Hydrocortisone) 0.5 ml, 트랜스페린(Transferrin) 0.5 ml, 에피네프린(Epinephrine) 0.5ml, 및 젠타마이신 설페이트+암포페리신-B(Gentamycin Suflate + Amphofericin-B: GA-1000) 0.5 ml을 첨가하여 사용하였다. 상기 피부각질세포는 60 mm 배양접시에 70-80%의 밀도(confluency)가 될 때까지 배양한 후 염증성 사이토카인인 IL-6(10nM/ml)를 처리시 JAB-1의 결합단백질인 S100A7의 발현양과 JAB-1의 발현양을 알아보기 위해 S100A7의 경우 S100A7의 항체를 이용하여 면역염색을 수행하였고(도2), JAB-1의 경우 세포를 웨스턴 블롯을 수행하였다(도3).
그 결과, IL-6를 처리한 군에서, IL-6를 처리하지 않은 군에 비하여, 녹색으로 염색된 S100A7 및 JAB-1의 발현 정도가 높음을 알 수 있었다(도2 및 도 3). 특이한 사항으로 JAB-1의 발현이 증가된 군에서 S100A7이 핵 내에 많이 분포하는 것을 알 수 있는데 도2에서 노란색은 S100A7의 핵내 이동이 증가된 결과이다.
[실시예 3] JAB-1의 녹다운 후의 S100A7의 세포핵 내로의 이동 평가
IL-6를 실시예 2와 동일한 방법으로 처리하고, JAB-1 유전자의 siRNA(50 nM, 다마콘사 구입, 상품명 ON-TARGET plus siRNA Reagents)를 리포펙타민을 사용하여 트랜스펙션하여, JAB-1을 녹다운 시킨 후, S100A7의 핵 안쪽으로의 이동 여부를 관찰하였다.
핵 염색을 위해 propidium iodide을, S100A7의 경우 (형광이 label된 S100A7 항체, Abcam ab13680)을 사용하였다. 염색된 핵은 빨간색을, S100A7은 녹색을 띄었다. 만일 S100A7이 핵 안에 들어가면 빨간색과 녹색이 병합되어 노란색을 띄게 된다. 그 결과, IL-6를 처리한 군에서 녹색의 S100A7의 경우 세포질내과 핵안의 노란색으로 존재하지만, JAB-1을 녹다운 시킨 경우, 노란색이 거의 관찰되지 않는바, 핵 내로 이동하는 S100A7이 거의 없음을 확인할 수 있었다(도 4)
[실시예 4] JAB-1의 녹다운 후의 케라틴 1 및 케라틴 10의 mRNA 발현양 측정
실시예 3과 동일한 방법으로, IL-6를 처리하고, JAB-1을 녹다운시킨 후, 표피 분화마커인 케라틴 1과 케라틴 10의 mRNA 발현 정도를 측정하였다. 그 결과, JAB-1을 녹다운시킨 경우, 케라틴 1 및 케라틴 10의 mRNA의 발현량이 더 높아진다는 것과 JAB-1을 녹다운 시킨 조건에서는 IL-6에 의한 표피 분화 마커 발현감소가 회복되는 것을 확인할 수 있었다(도 5).
[실시예 5] JAB-1의 녹다운 후의 JAB-1 mRNA 발현양 측정
실시예 3같이 JAB-1을 녹다운 시킨 후 2일 후에 대조군 (Non-targeting RNA, 50nM)과 비교를 위해 배양 후 배지를 제거하고 트리졸(Trizol)(Invitrogen社 사용) 1 ml을 첨가하여 invitrogen社의 RNA 분리법에 따라 RNA를 분리하였다. 자외선 검출기(HEWLETT PACKARD)를 이용하여 260 nm에서 RNA를 정량한 후, RT-PCR (Reverse transcription-polymerase chain reaction)을 실시하였다. 각 샘플에 대한 유전자 분석을 위해 상보적인 유전자인 RPL13A를 기준으로 보정하였다.
실험결과 JAB-1 녹다운 군의 경우 JAB-1의 유전자 발현양은 대조군과 상대비교를 통해 약 20~70% 정도 감소하였다. 실험결과는 표 1에 도시하였다.
대조군
(Non-targeting RNA, 50nM)		 시험군
(JAB-1 siRNA, 50nM)
JAB-1 유전자 발현양 비교 100% 20-70%
본 발명의 일측면에 따른 조성물의 제형예를 아래에서 설명하나, 다른 여러 가지 제형으로도 응용 가능하며, 이는 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
[제형예 1] 영양화장수
하기 표 2에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 영양화장수를 제조할 수 있다.
원료명 함량 함량(중량%)
글리세린 3.0
부틸렌글리콜 3.0
프로필렌글리콜 3.0
카르복시비닐폴리머 0.1
실시예 3의 JAB-1의 siRNA 50 nM 0.01
밀납 4.0
폴리솔베이트 60 1.5
카프릴릭/카프릭 리글리세라이드 5.0
스쿠알란 5.0
솔비타세스퀴올레이트 1.5
세테아릴 알코올 1.0
트리에탄올아민 0.2
방부제, 향료 적량
정제수 잔량
계 100
[제형예 2] 영양로션
하기 표 3에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 영양로션을 제조할 수 있다.
원료명 함량 함량(중량%)
정제수 잔량
글리세린 3.0
부틸렌글리콜 3.0
유동파라핀 5.0
베타글루칸 7.0
카보머 0.1
실시예 3의 JAB-1의 siRNA (50 nM) 0.01
카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 3.0
스쿠알란 5.0
세테아릴 글루코사이드 1.5
소르비탄 스테아레이트 0.4
폴리솔베이트 60 1.5
방부제 적량
향 적량
색소 적량
트리에탄올아민 0.1
계 100
[제형예 3] 영양크림
하기 표 4에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 영양크림을 제조할 수 있다.
원료명 함량 함량(중량%)
글리세린 3.5
부틸렌글리콜 3.0
유동파라핀 7.0
베타글루칸 7.0
카보머 0.1
실시예 3의 JAB-1의 siRNA (50 nM) 0.01
카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 3.0
스쿠알란 5.0
세테아릴 글루코사이드 1.5
소르비탄 스테아레이트 0.4
폴리솔베이트 60 1.2
트리에탄올아민 0.1
방부제, 향료 적량
정제수 잔량
계 100
[제형예 4] 팩
하기 표 5에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 팩을 제조할 수 있다.
원료명 함량 함량(중량%)
글리세린 4.0
폴리비닐알콜 15.0
히알루론산 추출물 5.0
베타글루칸 7.0
알란토인 0.1
실시예 3의 JAB-1의 siRNA (50 nM) 0.01
노닐 페닐에테르 0.4
폴리솔베이트 60 1.2
에탄올 방부제 적량
방부제, 향료 적량
정제수 잔량
계 100
[제형예 5] 연고
하기 표 6에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 연고를 제조할 수 있다.
원료명 함량 함량(중량%)
글리세린 8.0
부틸렌글리콜 4.0
유동파라핀 15.0
베타글루칸 7.0
카보머 0.1
실시예 3의 JAB-1의 siRNA (50 nM) 0.01
카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 3.0
스쿠알란 1.0
세테아릴 글루코사이드 1.5
소르비탄 스테아레이트 0.4
세테아릴 알코올 1.0
방부제 적량
향 적량
색소 적량
밀납 4.0
정제수 잔량
계 100
[제형예 6] 주사제
하기 표 7에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 주사제를 제조할 수 있다.
배합성분 함량
실시예 3의 JAB-1의 siRNA (50 nM) 10-50mg
난백알부민 0.01-0.5mg
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량

Claims (18)

  1. 피부 세포 분화 촉진에 의한, 피부 보습용 또는 피부 장벽 기능 강화용 화장료 조성물로서,
    JAB-1(Jun activator binding-1)의 발현 또는 활성 억제 물질을 유효성분으로 포함하며,
    상기 JAB-1의 발현 또는 활성 억제 물질은 JAB-1의 mRNA에 결합하는 siRNA, shRNA 및 miRNA 중 하나 이상을 포함하는 RNA 핵산 분자인, 조성물.
  2. 피부 세포 분화 촉진에 의한 아토피 완화 또는 치료용 조성물로서,
    JAB-1(Jun activator binding-1)의 발현 또는 활성 억제 물질을 유효성분으로 포함하며,
    상기 JAB-1의 발현 또는 활성 억제 물질은 JAB-1의 mRNA에 결합하는 siRNA, shRNA 및 miRNA 중 하나 이상을 포함하는 RNA 핵산 분자인, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 조성물은,
    서라이어신(psoriasin)의 세포 핵 내로의 이동을 억제하는, 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 피부 세포는, 각질 형성 세포인, 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 JAB-1의 JAB-1의 발현 또는 활성 억제 물질은,
    0.1nM 내지 100nM의 농도로 포함되는, 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 JAB-1의 발현 또는 활성 억제 물질은,
    조성물 총 중량을 기준으로, 0,0001 내지 30 중량%로 포함되는, 조성물.
  7. 삭제
  8. 제2항에 있어서,
    상기 조성물은 약학적 조성물인, 조성물.
  9. 삭제
  10. 피부 세포에 시험 물질을 처리하는 단계; 및
    시험 물질을 처리한 피부 세포에서, 시험 물질 처리 전후의 JAB-1(Jun activator binding-1)의 상대적 발현 정도를 확인하는 단계를 포함하는, 피부 세포 분화 촉진에 의한, 아토피 완화 또는 치료용 물질의 스크리닝 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 스크리닝 방법은,
    시험 물질의 처리 전후의 케라틴 1 및 케라틴 10 중 하나 이상의 상대적 발현 정도를 확인하는 단계를 더 포함하는, 스크리닝 방법.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 피부 세포는, 각질 형성 세포인, 스크리닝 방법.
  13. 삭제
  14. 각질 형성 세포; 및 지시서를 포함하며,
    지시서에는 제10항의 방법이 기재되어 있는,
    피부 세포 분화 촉진에 의한, 아토피 완화 또는 치료용 물질의 스크리닝 키트.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. JAB-1(Jun activator binding-1)에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 아토피 피부 진단용 조성물.
  18. JAB-1(Jun activator binding-1)에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 아토피 피부 진단용 키트.
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