CN116710048A - 表皮干细胞增加促进剂 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及提供从维持或提高健康/美容两个方面的生活品质(QOL)的观点考虑，对改善皮肤状态有效的组合物。更具体而言，本公开涉及含有1‑(2‑羟基乙基)‑2‑咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺的组合物，其由于促进表皮干细胞的增加，促进角质形成细胞的增加，因此可以适合作为对改善皮肤状态有效的化妆品等美容用组合物而使用。

Description

表皮干细胞增加促进剂
技术领域
本发明涉及皮肤外用组合物，更详细而言，涉及含有1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺的皮肤外用组合物。
背景技术
迎来真正的高龄化社会，与老化机制有关的研究/开发活跃化。其中皮肤形成人体的最外层，不仅对保护生物体而言担负重要的作用，而且在视觉上抓住外观，因此在美容上是特别重要的脏器。从维持或提高健康/美容两个方面的生活品质(QOL)的观点考虑，对防止皮肤老化的关心近年来日益变高。
以防止皮肤老化作为目的，在化妆料等皮肤外用剂中混配了一直以来期待提高皮肤水分保持能力的保湿剂、期待抗氧化的维生素E、C等。进而，近年来的研究的结果，明确了皮肤中的基质成分的减少、变性与伴随老化的皱纹、松弛、弹性的降低等密切相关。
特别是作为基质的主要成分的胶原的减少与皮肤的松弛、弹性的降低有关，此外通过弹性蛋白分解酶的表达而发生的弹性蛋白的分解变性被认为是弹性降低的原因，胶原产生增强作用剂、胶原分解酶抑制剂、弹性蛋白分解酶抑制剂等作为抗老化剂而被混配。然而，这些药剂虽然显示一定的效果，但是不显示充分的效果。
在专利文献1中，作为对皮肤的弹性、弹力的恢复/保持、皱纹/松弛的减轻、色素沉着的减轻有效，并且可以恢复并维持年轻的肌肤的状态的抗老化用皮肤外用剂，公开了以含有烟酸和泛醌作为特征的抗老化用皮肤外用剂。
在专利文献2中，从乙酰肝素酶与皮肤老化的关系的观点考虑，作为新的对皮肤老化的预防、抑制有效的药剂、对斑、雀斑、暗沉这样的色素沉着的预防、抑制有效的美白剂的成分，公开了具有特定的结构的环状羧酰胺衍生物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2005-298370
专利文献2：日本特开2014-111640
非专利文献1：Vlodavsky I.,et.al.,Semin Cancer Biol.,2002；12(2):121-129
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题在于，发现从维持或提高健康/美容两个方面的生活品质(QOL)的观点考虑，对改善皮肤状态有效的组合物。
用于解决课题的方法
本发明人进行了深入研究，结果发现了，含有1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺的组合物显示促进表皮干细胞的增加效果。
因此，本公开提供以下实施方式。
(1)一种皮肤外用组合物，其特征在于，含有1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺作为有效成分。
(2)根据(1)所述的组合物，其为化妆用组合物。
(3)根据(1)或(2)所述的组合物，其为用于促进表皮干细胞的增加的组合物。
(4)根据(3)所述的组合物，表皮干细胞为MCSP阳性细胞。
(5)根据(1)～(4)中任一项所述的组合物，其促进角质形成细胞的增加。
(6)根据(1)～(5)中任一项所述的组合物，1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物为下述通式(I)所示的环状羧酰胺衍生物。
(在通式(I)中，n为1～3的整数，R1为氢原子、或可以被羟基取代的碳原子数1～6的烃基，X为-CH2-或-N(R2)-所示的基团，R2是指氢原子、或可以被羟基取代的碳原子数1～6的烃基。)
(7)根据(1)～(6)中任一项所述的组合物，吡啶甲酰胺选自2-吡啶甲酰胺、3-吡啶甲酰胺、4-吡啶甲酰胺、和它们的混合物。
(8)一种美容方法，其特征在于，将含有1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺的组合物应用于皮肤。
(9)根据(1)～(7)中任一项所述的组合物，其为用于促进真皮乳头层中的胶原的表达的组合物。
(10)根据(1)～(7)中任一项所述的组合物，其为用于促进真皮中的胶原的表达的组合物。
发明的效果
本公开涉及的组合物由于促进表皮干细胞的增加，促进角质形成细胞的增加，因此例如，可以适合作为对改善皮肤状态有效的化妆品等美容用组合物而使用。
附图说明
图1为显示在表皮三维皮肤模型中，基于Ki-67的表达而调查了烟酰胺(NAM)、和作为MMP-9抑制剂的CGS27023A与作为乙酰肝素酶抑制剂的BIPBIPU的组合对角质形成细胞的增殖带来的影响的结果的图像。Cont为未处置的对照，NAM为烟酰胺处置，BIPBIPU+CGS为采用BIPBIPU与CGS的组合的处置，NAM+BIPBIPU+CGS为采用NAM与BIPBIPU与CGS的组合的处置。
图2为显示在含有真皮的三维皮肤模型中，基于Ki-67的表达而调查了烟酰胺(NAM)、和作为MMP-9抑制剂的CGS27023A与作为乙酰肝素酶抑制剂的BIPBIPU的组合对角质形成细胞的增殖带来的影响的结果的图像。Cont为未处置的对照，NAM为烟酰胺处置，BIPBIPU+CGS为采用BIPBIPU与CGS的组合的处置，NAM+BIPBIPU+CGS为采用NAM与BIPBIPU与CGS的组合的处置。
图3为显示通过H&E染色而调查了烟酰胺(NAM)和1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮(S173)对新鲜皮肤样品的效果的结果的图像。Cont为未处置的对照，NAM为单独采用烟酰胺的处置，S173为单独采用S173的处置，NAM+S173为采用NAM与S173的组合的处置。
图4为显示基于作为细胞增殖标志物的Ki-67的表达而调查了烟酰胺(NAM)和1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮(S173)对新鲜皮肤样品的效果的结果的图像。Cont为未处置的对照，NAM为单独采用烟酰胺的处置，S173为单独采用S173的处置，NAM+S173为采用NAM与S173的组合的处置。
图5为显示基于免疫染色的结果将基底膜每单位长度的Ki-67阳性细胞数定量化了的结果的图。Cont为未处置的对照，NAM为单独采用烟酰胺的处置，S173为单独采用S173的处置，NAM+S173为采用NAM与S173的组合的处置。
图6为显示基于MCSP的表达而调查了烟酰胺(NAM)和1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮(S173)对表皮干细胞带来的效果的结果的图像。Cont为未处置的对照，NAM为单独采用烟酰胺的处置，S173为单独采用S173的处置，NAM+S173为采用NAM与S173的组合的处置。
图7为显示基于免疫染色的结果将基底膜每单位长度的MCSP阳性细胞数定量化了的结果的图。Cont为未处置的对照，NAM为单独采用烟酰胺的处置，S173为单独采用S173的处置，NAM+S173为采用NAM与S173的组合的处置。
图8为显示通过qPCR分析而调查了MCSP mRNA的相对表达量的结果的图。Cont为未处置的对照，NAM为单独采用烟酰胺的处置，S173为单独采用S173的处置，NAM+S173为采用NAM与S173的组合的处置。
图9A为显示调查了烟酰胺(NAM)和1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮(S173)对V型胶原(Type V collagen)产生带来的效果的结果的图像。Cont为未处置的对照，NAM为单独采用烟酰胺的处置，S173为单独采用S173的处置，NAM+S173为采用NAM与S173的组合的处置。
图9B为将图9A所示的染色定量化了的图(**p＜0.01，*p＜0.05；Tukey-Kramer检验)。对照(Control)为未处置的对照，NAM为单独采用烟酰胺的处置，S173为单独采用S173的处置，NAM+S173为采用NAM与S173的组合的处置。
图9C为显示Col胶原5A1基因表达的解析结果的图(**p＜0.01，*p＜0.05；Tukey-Kramer检验)。对照(Control)为未处置的对照，NAM为单独采用烟酰胺的处置，S173为单独采用S173的处置，NAM+S173为采用NAM与S173的组合的处置。
图10A为显示调查了烟酰胺(NAM)和1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮(S173)对I型胶原(Type I collagen)产生带来的效果的结果的图像。Cont为未处置的对照，NAM为单独采用烟酰胺的处置，S173为单独采用S173的处置，NAM+S173为采用NAM与S173的组合的处置。
图10B为将图10A所示的染色定量化了的图(**p＜0.01，*p＜0.05；Tukey-Kramer检验)。对照(Control)为未处置的对照，NAM为单独采用烟酰胺的处置，S173为单独采用S173的处置，NAM+S173为采用NAM与S173的组合的处置。
图10C为显示pro Col前胶原1A1基因表达的解析结果的图(**p＜0.01，*p＜0.05；Tukey-Kramer检验)。对照(Control)为未处置的对照，NAM为单独采用烟酰胺的处置，S173为单独采用S173的处置，NAM+S173为采用NAM与S173的组合的处置。
图11A为显示调查了烟酰胺(NAM)和1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮(S173)对III型胶原(Type III collagen)产生带来的效果的结果的图像。Cont为未处置的对照，NAM为单独采用烟酰胺的处置，S173为单独采用S173的处置，NAM+S173为采用NAM与S173的组合的处置。
图11B为将图11A所示的染色定量化了的图(**p＜0.01，*p＜0.05；Tukey-Kramer检验)。对照(Control)为未处置的对照，NAM为单独采用烟酰胺的处置，S173为单独采用S173的处置，NAM+S173为采用NAM与S173的组合的处置。
图11C为显示Col胶原3A1基因表达的解析结果的图(**p＜0.01，*p＜0.05；Tukey-Kramer检验)。对照(Control)为未处置的对照，NAM为单独采用烟酰胺的处置，S173为单独采用S173的处置，NAM+S173为采用NAM与S173的组合的处置。
图12A为显示调查了烟酰胺(NAM)和1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮(S173)对IV型胶原(Type IV collagen)产生带来的效果的结果的图像。Cont为未处置的对照，NAM为单独采用烟酰胺的处置，S173为单独采用S173的处置，NAM+S173为采用NAM与S173的组合的处置。
图12B为将图12A所示的染色定量化了的图(**p＜0.01，*p＜0.05；Tukey-Kramer检验)。对照(Control)为未处置的对照，NAM为单独采用烟酰胺的处置，S173为单独采用S173的处置，NAM+S173为采用NAM与S173的组合的处置。
图12C为显示Col胶原4A1基因表达的解析结果的图(**p＜0.01，*p＜0.05；Tukey-Kramer检验)。对照(Control)为未处置的对照，NAM为单独采用烟酰胺的处置，S173为单独采用S173的处置，NAM+S173为采用NAM与S173的组合的处置。
具体实施方式
皮肤外用组合物
本公开涉及的一实施方式涉及一种皮肤外用组合物，其特征在于，含有1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮(HEI)或其衍生物以及吡啶甲酰胺作为有效成分。这样的组合物优选能够作为化妆用组合物而被调制。
1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮(HEI)为具有以下结构的化合物。另外，在本说明书中，有时也将1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮(HEI)表述为S173。
1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮的衍生物例如可以为以下通式(I)所示的化合物：
(在通式(I)中，n为1～3的整数，R1为氢原子、或可以被羟基取代的碳原子数1～6的烃基，X为-CH2-、或-N(R2)-所示的基团，R2是指氢原子、或可以被羟基取代的碳原子数1～6的烃基。)
已知1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮及其衍生物作为乙酰肝素酶活性抑制剂起作用(参照日本特开2014-111640(专利文献2))。乙酰肝素酶为存在于各种细胞，将各种硫酸乙酰肝素蛋白多糖的硫酸乙酰肝素链特异性分解的酶。对于皮肤，构成表皮的表皮角化细胞和真皮的成纤维细胞、血管内皮细胞等产生。已知在各种癌细胞中产生也提高，也暗示出与癌的恶性度的关系。已知如果在癌细胞中乙酰肝素酶的产生高则转移性高，血管新生的诱导能力也高(参照Vlodavsky I.,et.al.,Semin Cancer Biol.,2002；12(2):121-129(非专利文献1))。
硫酸乙酰肝素蛋白多糖起到使硫酸乙酰肝素结合性生长因子(bFGF、HGF、VEGF、HB-EGF等)蓄积在细胞外的作用。作为硫酸乙酰肝素蛋白多糖的1种的串珠素(Perlecan)也存在于在表皮与真皮的边界部存在的表皮基底膜，对于皮肤，通过使硫酸乙酰肝素结合性生长因子与表皮基底膜结合，从而控制表皮、真皮间的生长因子的移动。此外，明确了存在于表皮基底膜的串珠素也控制生长因子对与基底膜结合的表皮基底细胞的作用，对于表皮的良好的增殖/分化是必需的。
此外，已知1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮(HEI)也作为MMP(matrixmetalloproteinase，基质金属蛋白酶)的抑制剂起作用。HEI例如虽然抑制MMP-9，但对MMP-1和MMP-2的活性不造成影响。
吡啶甲酰胺为具有分子式C6H6N2O的化合物，包含甲酰胺基的位置不同的以下化合物、2-吡啶甲酰胺(2-Picolinamide)、3-吡啶甲酰胺(烟酰胺)、和4-吡啶甲酰胺(异烟酰胺)。在本公开涉及的实施方式中，能够使用2-吡啶甲酰胺(皮考啉酰胺)、3-吡啶甲酰胺(烟酰胺)、和4-吡啶甲酰胺(异烟酰胺)之中的任一者、或它们的混合物。在若干实施方式中，适合使用3-吡啶甲酰胺(烟酰胺)。以下显示3-吡啶甲酰胺(烟酰胺)的结构。
如在实施例栏中详述地那样，本发明人这次发现，含有1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺的组合物具有促进表皮干细胞的增加，促进角质形成细胞的增加的效果。这些细胞的增加例如可以通过免疫组织化学染色等来评价。例如，表皮干细胞能够作为MCSP阳性细胞而被鉴定。因此，本公开涉及的一实施方式涉及一种组合物，其特征在于，是用于促进表皮干细胞的增加的、含有1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺作为有效成分。这样的组合物优选能够作为皮肤外用组合物而被调制。
换句话说，本公开涉及的组合物也能够被表述为含有1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺作为有效成分的、表皮干细胞增加促进剂。本公开涉及的组合物和剂特别是能够被用于非治疗的美容用途。此外，从其它观点考虑，本公开涉及的一实施方式涉及用于促进表皮干细胞增加的包含1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺的组合物的使用。在这样的使用时，1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺可以以进一步与其它成分组合了的组合物的形式被使用。进一步从其它观点考虑，本公开涉及的一实施方式涉及制造表皮干细胞增加促进剂中的1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺的使用。进一步从其它观点考虑，本公开涉及的一实施方式涉及一种表皮干细胞增加促进方法，其包含：将包含1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺的组合物施与于对象(例如人)。
此外，本公开涉及的一实施方式涉及一种组合物，其特征在于，用于促进角质形成细胞的增加，且含有1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺作为有效成分。这样的组合物优选能够作为皮肤外用组合物而被调制。
换句话说，本公开涉及的组合物也能够表述为含有1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺作为有效成分的、角质形成细胞增加促进剂。本公开涉及的组合物和剂特别是能够用于非治疗的美容用途。此外，从其它观点考虑，本公开涉及的一实施方式涉及用于促进角质形成细胞增加的包含1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺的组合物的使用。在这样的使用时，1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺可以以进一步与其它成分组合了的组合物的形式被使用。进一步从其它观点考虑，本公开涉及的一实施方式涉及制造角质形成细胞增加促进剂中的1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺的使用。进一步从其它观点考虑，本公开涉及的一实施方式涉及一种角质形成细胞增加促进方法，其包含：将包含1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺的组合物施与于对象(例如人)。
进一步，本公开涉及的一实施方式涉及一种组合物，其特征在于，用于促进真皮乳头层中的胶原的表达，且含有1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺作为有效成分。胶原可以为I型、III型、IV型、或V型胶原。这样的组合物优选能够作为皮肤外用组合物而被调制。
换句话说，本公开涉及的组合物也能够表述为含有1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺作为有效成分的、真皮乳头层中的胶原的表达促进剂。本公开涉及的组合物和剂特别是能够用于非治疗的美容用途。此外，从其它观点考虑，本公开涉及的一实施方式涉及用于促进真皮乳头层中的胶原的表达的包含1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺的组合物的使用。在这样的使用时，1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺可以以进一步与其它成分组合了的组合物的形式被使用。进一步从其它观点考虑，本公开涉及的一实施方式涉及制造真皮乳头层中的胶原的表达促进剂中的1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺的使用。进一步从其它观点考虑，本公开涉及的一实施方式涉及一种真皮乳头层中的胶原的表达促进方法，其包含：将包含1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺的组合物施与于对象(例如人)。
进一步，本公开涉及的一实施方式涉及一种组合物，其特征在于，用于促进真皮中的胶原的表达，且含有1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺作为有效成分。胶原可以为I型、III型、IV型、或V型胶原。这样的组合物优选能够作为皮肤外用组合物而被调制。
换句话说，本公开涉及的组合物也能够被表述为含有1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺作为有效成分的、真皮中的胶原的表达促进剂。本公开涉及的组合物和剂特别是能够用于非治疗的美容用途。此外，从其它观点考虑，本公开涉及的一实施方式涉及用于促进真皮中的胶原的表达的包含1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺的组合物的使用。在这样的使用时，1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺可以以进一步与其它成分组合了的组合物的形式使用。进一步从其它观点考虑，本公开涉及的一实施方式涉及制造真皮中的胶原的表达促进剂中的1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺的使用。进一步从其它观点考虑，本公开涉及的一实施方式涉及真皮中的胶原的表达促进方法，其包含：将包含1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺的组合物施与于对象(例如人)。
美容方法
本公开涉及的一实施方式涉及一种美容方法，其特征在于，将含有1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及烟酰胺的组合物应用于皮肤。对象能够为任意的动物，但优选为人。本公开涉及的美容方法为非治疗的方法，不包含所谓的医疗行为。在本公开涉及的美容或非治疗的方法中，将上述皮肤外用组合物应用于想要获得所希望的效果的部位例如面部、颈、手、腕、脚等。应用可以通过利用手、涂抹工具等进行的涂抹等任意样式而进行。应用的次数、频率、量等根据所希望的效果等来适当设定。
调制
1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺可以通过公知的方法来合成，或可以容易地购入市售品。
此外，1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺可以通过公知的方法而制成无机盐或有机盐。作为在本公开涉及的实施方式中使用的盐，没有特别限定，例如，作为无机盐，可举出盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铵盐等。作为有机盐，可举出乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三乙醇胺盐、二乙醇胺盐、氨基酸盐等。
在本公开涉及的剂中，可以适合使用具有乙酰肝素酶活性抑制效果和/或MMP抑制效果的1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮及其衍生物、特别是具有乙酰肝素酶活性抑制效果和MMP抑制效果(特别是MMP-9抑制效果)两种效果的物质。本公开涉及的组合物可以单独包含仅1种1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物，但也可以以任意的组合和比率包含2种以上上述化合物或其盐。
本公开涉及的组合物中的、1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺、或其盐的含量只要是对于有效地发挥所希望的效果而言充分的量，就没有特别限定，只要根据剂的用途来适当选择即可。然而一般而言，优选使相对于剂整体的1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺、或其盐的比率通常为0.0001质量％以上，其中为0.0001质量％以上，此外，通常为1质量％以下，其中为0.2质量％以下。在使用2种以上1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺、或其盐的情况下，只要它们的合计量满足上述范围即可。
此外，本公开涉及的组合物只要实质上不损害由1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺、或其盐带来的作用，就可以除了1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺、或其盐以外，还含有其它任意的成分。作为其它成分，可举出具有乙酰肝素酶活性的抑制作用、其它活性(MMP抑制活性、特别是MMP-9抑制活性等)的其它化合物(CGS27023A、BIPBIPU等)、在医药上能够被容许的载体和/或辅助剂。其它成分的例子可举出缬草提取物、百合提取物、滨海前胡提取物、无患子提取物、陈皮提取物等作为乙酰肝素酶抑制药剂起作用的生药(参照日本特愿2014-165586)、莽吉柿提取物、姜黄提取物、(洋委陵菜提取物)等作为MMP抑制剂起作用的生药(参照日本特愿2018-545781)，但不限定于它们。这样的其它成分可以单独使用1种，也可以以任意的组合和比率使用2种以上。因此，本发明的一部分方案涉及一种皮肤外用组合物，其包含兼具乙酰肝素酶抑制活性与MMP(特别是MMP-9)抑制活性的化合物和/或乙酰肝素酶抑制剂与MMP(特别是MMP-9)抑制剂的组合、与吡啶甲酰胺作为有效成分。
本公开涉及的组合物可以按照常规方法制造，此外作为构成皮肤外用剂的成分，1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺、或其盐的1种或2种以上也能够单独调制，但可以根据需要适当混配通常包含准药品的化妆品、药品等皮肤外用剂等所使用的成分例如油分、表面活性剂、粉末、色料、水、醇类、增稠剂、螯合剂、有机硅类、抗氧化剂、紫外线吸收剂、保湿剂、香料、各种药效成分、防腐剂、pH调节剂、中和剂等。
本公开涉及的组合物的剂型不受限定，只要根据其用途来适当选择即可。作为施与途径的例子，可举出局部施与(皮肤外用)。作为剂型，在局部施与(皮肤外用剂)的情况下，可举出将溶液系、增溶系、乳化系、粉末分散系、水-油二层系、水-油-粉末三层系等制成贴剂、软膏、霜、乳液、化妆水、凝胶、气雾剂等的形态。
此外，在本公开涉及的组合物中，只要实质上不损害由1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺、或其盐带来的作用，就可以除了本公开涉及的1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺、或其盐以外，还混配载体和/或辅助剂等其它1种或2种以上任意的成分。其它成分没有特别限定，只要根据药物组合物的用途、剂型、施与形态等来适当选择即可，作为例子，可举出在医药上能够被容许的载体和/或辅助剂。作为辅助剂，可举出例如稀释剂、粘合剂、崩解剂、增稠剂、分散剂、再吸收促进剂、矫味剂、缓冲剂、表面活性剂、助溶剂、保存剂、乳化剂、等渗剂、稳定剂、pH调节剂等。
作为具体例，在本公开涉及的组合物中，可以根据需要适当混配外用剂通常所使用的成分例如美白剂、保湿剂、抗氧化剂、油性成分、紫外线吸收剂、表面活性剂、增稠剂、醇类、粉末成分、色剂、水性成分、水、各种皮肤营养剂等。进一步，也可以适当混配乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、柠檬酸钠、多磷酸钠、偏磷酸钠、葡糖酸等金属离子封锁剂、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯等防腐剂、咖啡因、丹宁、维拉帕米、凝血酸及其衍生物、甘草提取物、光甘草定、木瓜的果实的热水提取物、各种生药、生育酚乙酸酯、甘草酸及其衍生物或其盐等药剂、维生素C、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸葡糖苷、熊果苷、曲酸等美白剂、葡萄糖、果糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖等糖类、视黄酸、视黄醇、乙酸视黄醇、棕榈酸视黄醇等维生素A衍生物类等。
上述成分是例示，不限定于它们。此外，这些成分按照与所希望的形态对应的处方，可以适当组合混配。
本公开涉及的皮肤外用剂的剂型如上所述，没有特别限定，可以取例如溶液系、增溶系、乳化系、粉末分散系、水-油二层系、水-油-粉末三层系、软膏、凝胶、气雾剂等任意的剂型。此外，使用形态也没有特别限定，可以取例如化妆水、乳液、霜、精华、啫喱(jelly)、凝胶、软膏、面膜(pack)、面膜(mask)、粉底等任意的形态。
本公开涉及的组合物可以利用于通过应用于肌肤从而用于谋求改善皮肤状态的美容方法。这样的美容方法中的本公开的皮肤外用剂的用法、用量也没有特别限定，根据剂型、要处置的皮肤的状态来适当确定，但典型地可以每1天数次，例如1次～5次，适量例如每1平方cm2 0.1ml～1ml直接擦于肌肤，或使其适量渗入到纱布等后粘贴于肌肤。
以上，举出具体例对本发明进行了说明，但以上具体例终归是例示，本发明在不超出专利权利要求书的范围中，能够加入任意的变更而实施。在上述各处提及的本发明的各种特征和实施方式加上适当、必要的变更，也能够被应用于其它部分的记载。因此，在某实施方式中被特定的特征能够适当与在其它实施方式中被特定的功能组合。包含专利、专利申请、论文、教科书、和序列登录号的、在本说明书中被引用的全部参考文献、和其中被引用的参考文献通过参照而其整体被并入到本说明书中。被并入了的文献和同样的资料中的1个或多个关于包含被定义了的术语、术语的使用法、被说明了的技法等但不限定于它们方面，在与本申请不同、或矛盾的情况下，本申请的记载优先。
以下，举出实施例更具体地说明本发明，但本发明不限定于下述实施例。
实施例
1.材料和方法
表皮三维皮肤模型的培养
将从MatTek公司购入的表皮三维皮肤模型(EPI-200-3S)在添加了烟酰胺(终浓度7.5×10-3M)、作为MMP-9抑制剂的CGS27023A(参考文献1)(终浓度10-5M)、作为乙酰肝素酶抑制剂的BIPBIPU(参考文献2)(终浓度10-5M)的专用培养基(EPI-100ASY)中进行了培养。对于对照，用加入了等量不包含这些药剂的DMSO溶剂的培养基进行了培养。2天进行1次培养基更换，第4天回收了组织片。
含有真皮的三维皮肤模型的培养
将从MatTek公司购入的含有真皮的三维皮肤模型(EFT-400)在添加了烟酰胺(终浓度7.5×10-3M)、CGS27023A(终浓度10-5M)、BIPBIPU(终浓度10-5M)的专用培养基(EFT400-ASY)中进行了培养。对于对照，用加入了等量不包含这些药剂的DMSO溶剂的培养基进行了培养。2天进行1次培养基更换，第4天回收了组织片。
新鲜人皮肤的培养
从股份公司KAC购入取得了进行了知情同意的被检者(20多岁～30多岁)的腹部的新鲜皮肤样品。用添加了烟酰胺(终浓度7.5×10-3M或1.5×10-2M)、具有抑制MMP-9与乙酰肝素酶两者的效果的独特开发成分、1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮(参考文献3)(S173，终浓度0.01％)的10％FBS-DMEM(Thermo Fisher Science,11885084)、Humedia-KG2(KURABO,KK-2150S)的等量混合培养基进行了培养。对于对照，用加入了等量不包含这些药剂的DMSO溶剂的培养基进行了培养。每天进行培养基更换，第2天回收了组织片。
石蜡嵌段、切片制作
将回收了的皮肤模型、新鲜人皮肤按照AMeX法，使用冷丙酮而脱水固定后，按照丙酮、苯甲酸甲酯、二甲苯的顺序置换，包埋于石蜡。以3μm的厚度制作切片，制作出组织染色用的切片。
各种免疫染色
将以3μm的厚度制作了的石蜡切片用二甲苯脱石蜡后，使用EtOH进行了水合化。使用对Ki-67(SP6)的抗体(Thermo Fisher Scientific,RM-9106-S,兔鼠单克隆抗体(rabbitmouse monoclonal antibody))和对MCSP(黑色素瘤关联硫酸软骨素蛋白多糖(melanoma-associated chondroitin sulphate proteoglycan))的抗体(Millopore,MAB2029,9.2.27,小鼠单克隆抗体(mouse monoclonal antibody))进行了荧光免疫染色。
此外，在各种胶原的荧光免疫染色中，使用了对I型胶原的抗体(ROCKLAND，600-401-103-0.5，兔多克隆抗体(rabbit polyclonal antibody))、对III型胶原的抗体(ROCKLAND，600-401-105S，兔多克隆抗体(rabbit polyclonal antibody))、对IV型胶原的抗体(Progen，10760，兔多克隆抗体(rabbit polyclonal antibody))、对V型胶原的抗体(ORIGENE，AM10159PU-N，小鼠单克隆抗体(mouse monoclonal antibody))。
MCSP的基因表达
将回收了的新鲜人皮肤用60℃的电热板热处理1分钟然后在冰上冷却，从而将表皮与真皮分离了。在加入了氧化锆球的1mL Trizol溶液中加入表皮，利用组织破碎机使其振动3分钟将表皮破碎了。使用氯仿、异丙醇提取RNA，使用RNeasy mini kit(QIAGEN)将RNA精制，利用NanoDrop测定RNA浓度后，使用SuperScript VILO(Invitrogen)而合成出cDNA。然后使用合成出的cDNA，使用platinum SYBER green(invitrogen)进行了定量PCR解析。将使用了的基因的引物示于表1中。
表1
引物名 序列 序列号
MCSP正向 CACGGCTCTGACCGACATAG 1
MCSP反向 CCCAGCCCTCTACGACAGT 2
b2m正向 GTGGGATCGAGACATGTAAGCA 3
b2m反向 CAATCCAAATGCGGCATCT 4
此外，使用分离出的真皮与上述同样地进行了胶原基因表达解析。将使用了的引物示于表2中。
表2
引物名 序列 序列号
胶原5A1正向 GTGGCACAGAATTGCTCTCA 5
胶原5A1反向 TCACCCTCAAACACCTCCTC 6
前胶原1A1正向 CTCGAGGTGGACACCACCCT 7
前胶原1A1反向 CAGCTGGATGGCCACATCGC 8
胶原3A1正向 TCCGGGTGAGAAAGGTGA 9
胶原3A1反向 GCAGGTCCAGAACCTCCAG 10
胶原4A1正向 TGCGCAAGTTCAGCACAATG 11
胶原4A1反向 GGCACGGTGGGATCTGAATG 12
2.结果和考察
由烟酰胺和BIPBIPU+CGS带来的对角质形成细胞的效果
在表皮三维皮肤模型中，将调查了烟酰胺(NAM)、和作为MMP-9抑制剂的CGS27023A和作为乙酰肝素酶抑制剂的BIPBIPU的组合对角质形成细胞的增殖带来的影响的结果示于图1中。图1的结果显示出通过烟酰胺(NAM)、和CGS27023A+BIPBIPU的处置，从而作为细胞增殖标志物的Ki-67为阳性的细胞数增加。
此外，在含有真皮的三维皮肤模型中，将调查了烟酰胺(NAM)、和作为MMP-9抑制剂的CGS27023A和作为乙酰肝素酶抑制剂的BIPBIPU的组合对角质形成细胞的增殖带来的影响的结果示于图2中。图2的结果显示出通过烟酰胺(NAM)、和CGS27023A+BIPBIPU的处置，从而作为细胞增殖标志物的Ki-67为阳性的细胞数增加。
由烟酰胺与S173的组合带来的对角质形成细胞的效果
将通过H&E染色而调查了烟酰胺(NAM)与1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮(S173)对新鲜皮肤样品的效果的结果示于图3中。图3的结果显示出通过烟酰胺(NAM)与1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮(S173)的组合(NAM+S173)，从而基底层细胞中的角质形成细胞的增殖被保持。这如图4、5所示那样，也由通过烟酰胺(NAM)与1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮(S173)的组合(NAM+S173)，从而作为细胞增殖标志物的Ki-67为阳性的细胞数增加证实了。因此，这些结果显示出由采用烟酰胺(NAM)与1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮(S173)的组合(NAM+S173)的处置促进角质形成细胞的增加。
由烟酰胺与S173的组合带来的对表皮干细胞的效果
将调查了烟酰胺(NAM)与1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮(S173)对表皮干细胞带来的效果的结果示于图6、7中。图6、7的结果显示出通过采用烟酰胺(NAM)与1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮(S173)的处置，从而作为表皮干细胞的标志物的MCSP为阳性的细胞数增加。进一步，将通过qPCR分析而调查了MCSP mRNA的表达量的结果示于图8中。图8的结果显示出通过NAM与S173的组合(NAM+S173)，由MCSP mRNA的表达量表示的表皮干细胞的数协同地增加。以上结果显示出通过采用烟酰胺(NAM)与1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮(S173)的组合的处置，从而表皮干细胞的增加被促进。
由烟酰胺与S173的组合带来的对V型胶原的效果
将调查了烟酰胺(NAM)与1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮(S173)对V型胶原产生带来的效果的结果示于图9A、9B和9C中。图9A显示V型胶原的荧光免疫染色的结果。图9B为将染色的强度除以面积进行了定量化的图。图9C为显示胶原5A1 mRNA的相对表达量的图。图9A、9B和9C的结果显示通过采用烟酰胺(NAM)与1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮(S173)的处置，从而V型胶原的表达增加。图9A、9B和9C的结果显示出通过NAM与S173的组合(NAM+S173)，从而V型胶原协同地增加。以上结果显示出通过采用烟酰胺(NAM)与1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮(S173)的组合的处置，从而真皮乳头层的胶原的表达被促进。
由烟酰胺与S173的组合带来的对真皮胶原的效果
将调查了烟酰胺(NAM)与1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮(S173)对真皮胶原产生带来的效果的结果示于图10～12中。图10A显示出I型胶原的荧光免疫染色的结果。图10B为将染色的强度除以面积进行了定量化的图。图10C为显示前胶原1A1 mRNA的相对表达量的图。图11A显示出III型胶原的荧光免疫染色的结果。图11B为将染色的强度除以面积进行了定量化的图。图11C为显示胶原3A1 mRNA的相对表达量的图。图12A显示出IV型胶原的荧光免疫染色的结果。图12B为将染色的强度除以面积进行了定量化的图。图12C为显示胶原4A1mRNA的相对表达量的图。图10～12的结果显示出通过采用烟酰胺(NAM)与1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮(S173)的处置，从而I型胶原、III型胶原、IV型胶原增加。图10～12的结果显示出通过NAM与S173的组合(NAM+S173)，从而真皮胶原的表达协同地增加。以上结果显示出通过采用烟酰胺(NAM)与1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮(S173)的组合的处置，从而真皮的胶原的表达被促进。
参考文献
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2)MacPherson LJ,Bayburt EK,Capparelli MP,Carroll BJ,Goldstein R,Justice MR,et al.Discovery of CGS 27023A,a non-peptidic,potent,and orallyactive stromelysin inhibitor that blocks cartilage degradation inrabbits.Journal of medicinal chemistry.1997；40(16):2525-32.
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4)Iriyama S,Yasuda M,Nishikawa S,Takai E,Hosoi J,Amano S.Decrease oflaminin-511in the basement membrane due to photoaging reduces epidermal stem/progenitor cells.Scientific reports.2020；10(1):12592.
产业可利用性
本公开涉及的组合物由于促进表皮干细胞的增加，促进角质形成细胞的增加，因此例如，可以适合作为对改善皮肤状态有效的化妆品等美容用组合物而使用。
序列表
<110> 株式会社资生堂
<120> 表皮干细胞增加促进剂
<130> FP21-812_98292WO01
<150> JP2020-207552
<151> 2020-12-15
<160> 12
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 1
cacggctctg accgacatag 20
<210> 2
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 2
cccagccctc tacgacagt 19
<210> 3
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 3
gtgggatcga gacatgtaag ca 22
<210> 4
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 4
caatccaaat gcggcatct 19
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 5
gtggcacaga attgctctca 20
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 6
tcaccctcaa acacctcctc 20
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 7
ctcgaggtgg acaccaccct 20
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 8
cagctggatg gccacatcgc 20
<210> 9
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 9
tccgggtgag aaaggtga 18
<210> 10
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 10
gcaggtccag aacctccag 19
<210> 11
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 11
tgcgcaagtt cagcacaatg 20
<210> 12
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 12
ggcacggtgg gatctgaatg 20

Claims (10)

1.一种皮肤外用组合物，其特征在于，含有1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物、以及吡啶甲酰胺作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的组合物，其为化妆用组合物。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其为用于促进表皮干细胞的增加的组合物。
4.根据权利要求3所述的组合物，表皮干细胞为MCSP阳性细胞。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的组合物，其促进角质形成细胞的增加。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的组合物，1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物为下述通式(I)所示的环状羧酰胺衍生物，
在通式(I)中，n为1～3的整数，R1为氢原子、或可以被羟基取代的碳原子数1～6的烃基，X为-CH2-、或-N(R2)-所示的基团，R2是指氢原子、或可以被羟基取代的碳原子数1～6的烃基。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的组合物，吡啶甲酰胺选自2-吡啶甲酰胺、3-吡啶甲酰胺、4-吡啶甲酰胺、和它们的混合物。
8.一种美容方法，其特征在于，将含有1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮或其衍生物以及吡啶甲酰胺的组合物应用于皮肤。
9.根据权利要求1～7中任一项所述的组合物，其为用于促进真皮乳头层中的胶原的表达的组合物。
10.根据权利要求1～7中任一项所述的组合物，其为用于促进真皮中的胶原的表达的组合物。
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