WO2023149227A1 - 皮膚外用組成物 - Google Patents

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育浩 鈴木
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    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations

Definitions

  • the present invention relates to a skin external composition
  • a skin external composition comprising a cyclic carboxamide derivative having a specific structure or a salt thereof, adenosine, an adenosine derivative or a salt thereof.
  • Cyclic carboxamide derivatives have the effect of inhibiting heparanase activity, and have been proposed to be incorporated into cosmetics, for example, as wrinkle-improving agents or as whitening agents effective in preventing or suppressing pigmentation such as spots. (Patent Document 1).
  • Adenosine is known to have the effect of promoting blood circulation when applied to the skin, and is applied to skin external preparations such as hair restorers (Patent Document 2).
  • elastase activity which degrades elastic fibers (elastin) produced by dermal fibroblasts, is involved in the reduction of skin elasticity such as wrinkles.
  • a composition containing a combination of a cyclic carboxamide derivative or a salt thereof and adenosine, an adenosine derivative or a salt thereof effectively inhibits elastase activity. rice field.
  • the present invention is based on these findings.
  • a cyclic carboxamide derivative represented by formula (1) or a salt thereof (In the formula, R 1 is a hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group, or a hydrogen atom, X is —CH 2 — or —N(R 2 )—, wherein R 2 is a hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group, or a hydrogen atom, and n is an integer of 1 to 3), and (B) adenosine, an adenosine derivative or a salt thereof.
  • R 1 is a hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • [3] The composition according to [1] or [2], wherein component (A) is 1-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinone.
  • [4] The composition according to any one of [1] to [3], wherein the amount of component (A) is 7.5 to 200 mg/mL.
  • component (B) is adenosine, adenosine 5'-phosphate or adenosine 5'-phosphate salt.
  • component (B) is adenosine.
  • amount of component (B) is 0.5 to 10 mg/mL.
  • composition according to any one of [1] to [9] which has elastase inhibitory activity.
  • the present invention relates to an external skin composition (hereinafter sometimes referred to as composition) comprising (A) a cyclic carboxamide derivative having a specific structure or a salt thereof, and (B) adenosine, an adenosine derivative or a salt thereof.
  • composition comprising (A) a cyclic carboxamide derivative having a specific structure or a salt thereof, and (B) adenosine, an adenosine derivative or a salt thereof.
  • Wrinkles and sagging are generally caused by aging and photoaging.
  • One of the causes of wrinkles and sagging is a decrease in skin elasticity, which is thought to involve elastase activity that degrades elastic fibers (elastin) produced by dermal fibroblasts.
  • the composition according to the present invention has elastase inhibitory activity and can effectively inhibit elastase activity.
  • the composition according to the present invention is preferably an anti-aging cosmetic, more preferably an anti-wrinkle cosmetic.
  • the composition according to the invention is an elastase inhibitory active agent.
  • Cyclic carboxamide derivative or salt thereof is a cyclic carboxamide derivative represented by formula (1) or a salt thereof (hereinafter sometimes referred to as component (A). The same applies to other components). There is.).
  • R 1 is a hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group, or a hydrogen atom
  • X is —CH 2 — or —N(R 2 )—
  • R 2 is a hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group, or a hydrogen atom
  • n is an integer of 1-3.
  • the above hydrocarbon group is not particularly limited, and may be, for example, an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkylalkyl group, a haloalkyl group, an alkoxyalkyl group, or an alkoxycarbonylalkyl group, preferably is an alkyl group.
  • R 1 is a hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • X is —CH 2 — or —NH—
  • n is 1.
  • Specific examples of the cyclic carboxamide derivative represented by formula (1) include the following.
  • Component (A) is most preferably 1-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinone.
  • the (A) component may be a salt of the cyclic carboxamide derivative represented by formula (1).
  • the type of salt is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable salt, and may be an inorganic salt or an organic salt.
  • inorganic salts include hydrochlorides, sulfates, phosphates, hydrobromides, sodium salts, potassium salts, magnesium salts, calcium salts, magnesium salts, ammonium salts and the like.
  • organic salts include acetates, lactates, maleates, fumarates, tartrates, methanesulfonates, p-toluenesulfonates, triethanolamine salts, amino acid salts and the like.
  • component (A) component can be blended one or two or more.
  • the amount of component (A) is preferably 7.5 to 200 mg/mL, more preferably 10 to 180 mg/mL, still more preferably 15 to 150 mg/mL, relative to the total amount of the composition. , more preferably 50-150 mg/mL, particularly preferably 100-140 mg/mL.
  • composition according to the present invention comprises (B) adenosine, an adenosine derivative or a salt thereof.
  • Adenosine is one of nucleosides and contains adenine in the base portion.
  • Component (B) includes, for example, adenosine, adenosine 5'-phosphate, or adenosine 5'-phosphate salt, preferably adenosine.
  • the type of salt is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable salt, and may be an inorganic salt or an organic salt. Potassium salts, calcium salts and the like can be mentioned. As a salt of an adenosine derivative, its hydrate can also be used.
  • the blending amount of component (B) is preferably 0.5 to 10 mg/mL, more preferably 1 to 10 mg/mL, still more preferably 3 to 10 mg/mL, relative to the total amount of the composition. , and even more preferably 5 to 9 mg/mL.
  • the blending amount of component (A) relative to the blending amount of component (B) ((A)/(B)) is preferably 0.5 to 300, more preferably 1 to 30, in mass ratio.
  • the cosmetic according to the present invention can contain (C) water.
  • water water used in cosmetics, quasi-drugs, etc. can be used, and for example, purified water, ultrapure water, ion-exchanged water, tap water, etc. can be used.
  • the cosmetics according to the present invention can contain optional ingredients that are usually used in cosmetics and pharmaceuticals.
  • optional ingredients include moisturizers, lower alcohols, thickeners, surfactants, sequestering agents, neutralizers, pH adjusters, antioxidants, preservatives, chemicals, UV absorbers, powder components, oily Ingredients, fragrances, etc. can be mentioned, and one or more of them can be blended as long as the effects of the present invention are exhibited.
  • the dosage form of the composition according to the present invention is not particularly limited. , gel, and aerosol.
  • the form of use is also not particularly limited, and can be in any form such as lotion, milky lotion, cream, essence, jelly, gel, ointment, pack, mask, foundation, and the like.
  • the composition according to the invention can be manufactured according to conventional methods.
  • compositions of Examples 101-104 and Comparative Examples 101-108 were prepared.
  • Elastase inhibitory activity rate (%) ⁇ (C-CB) - (S-SB) ⁇ / (C-CB) x 100
  • C OD 415 of control
  • S OD 415 of each example
  • comparative composition SB blank OD 415 of each example and comparative composition is. The results obtained are listed in Table 1.

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Abstract

［課題］効果的にエラスターゼ活性を阻害する皮膚外用組成物を提供する。 ［解決手段］（Ａ）特定の構造を有する環状カルボキサミド誘導体またはその塩、および（Ｂ）アデノシン、アデノシン誘導体またはその塩を含んでなる皮膚外用組成物。

Description

皮膚外用組成物
　本発明は、特定の構造を有する環状カルボキサミド誘導体またはその塩、およびアデノシン、アデノシン誘導体またはその塩を含んでなる皮膚外用組成物に関する。
　環状カルボキサミド誘導体は、ヘパラナーゼ活性を阻害する効果を有しており、例えば、しわ改善剤として、またはしみ等の色素沈着の予防または抑制に有効な美白剤として、化粧料に配合することが提案されている（特許文献１）。
　アデノシンは肌に適用すると血行促進する効果を有することが知られており、育毛剤等の皮膚外用剤に適用されている（特許文献２）。
国際公開２０１１／０４０４９６ 特開２００８－２４７７５４号公報
　しわなどの皮膚弾力の低下には、真皮繊維芽細胞が産生する弾力繊維（エラスチン）を分解するエラスターゼ活性が関与していると考えられている。
　本発明者の検討によると、驚くべきことに、環状カルボキサミド誘導体またはその塩と、アデノシン、アデノシン誘導体またはその塩と、の組み合わせを含む組成物が、効果的にエラスターゼ活性を阻害することがわかってきた。本発明はこれらの知見に基づくものである。
　本発明によれば、以下の発明が提供される。
［１］（Ａ）式（１）で表される環状カルボキサミド誘導体またはその塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 （式中、
　Ｒ１は、水酸基で置換されていてもよい炭素数１～６の炭化水素基、または水素原子であり、
　Ｘは、－ＣＨ２－または－Ｎ（Ｒ２）－であり、ここで、Ｒ２は、水酸基で置換されていてもよい炭素数１～６の炭化水素基、または水素原子であり、かつ
　ｎは、１～３の整数である）、および
（Ｂ）アデノシン、アデノシン誘導体またはその塩
を含んでなる、皮膚外用組成物。
[２]（Ａ）成分の式（１）において、
　Ｒ１が、炭素数１～３のヒドロキシアルキル基であり、
　Ｘが、－ＣＨ２－または－ＮＨ－であり、かつ
　ｎが、１である、[１]に記載の組成物。
[３]（Ａ）成分が、１－（２－ヒドロキシエチル）－２－イミダゾリジノンである、[１]または[２]に記載の組成物。
[４]（Ａ）成分の配合量が、７．５～２００ｍｇ／ｍＬである、[１]～[３]のいずれかに記載の組成物。
[５]（Ｂ）成分が、アデノシン、アデノシン５’－リン酸またはアデノシン５’－リン酸の塩である、[１]～[４]のいずれかに記載の組成物。
[６]（Ｂ）成分がアデノシンである、[１]～[５]のいずれかに記載の組成物。
[７]（Ｂ）成分の配合量が、０．５～１０ｍｇ／ｍＬである、[１]～[６]のいずれかに記載の組成物。
[８]抗老化化粧料である、[１]～[７]のいずれかに記載の組成物。
[９]抗シワ化粧料である、[１]～[８]のいずれかに記載の組成物。
[１０]エラスターゼ阻害活性を有する、[１]～[９]のいずれかに記載の組成物。
　本発明によれば、効果的にエラスターゼ活性を阻害する皮膚外用組成物を提供することができる。
発明の具体的説明
　本発明は、（Ａ）特定の構造を有する環状カルボキサミド誘導体またはその塩、および（Ｂ）アデノシン、アデノシン誘導体またはその塩を含んでなる皮膚外用組成物（以下、組成物と称することがある）に関するものである。
　一般的に加齢や光老化によって、しわやたるみが引き起こされる。しわやたるみの一因には皮膚弾力の低下があり、これには真皮繊維芽細胞が産生する弾力繊維（エラスチン）を分解するエラスターゼ活性が関与していると考えられている。本発明による組成物はエラスターゼ阻害活性を有しており、エラスターゼ活性を効果的に阻害することができる。その結果、エラスチン分解が抑制され、皮膚のしわ、たるみ、硬化等を抑制することができる。したがって、本発明による組成物は、好ましくは抗老化化粧料であり、より好ましくは抗シワ化粧料である。
　好ましい一形態において、本発明による組成物は、エラスターゼ阻害活性剤である。
（Ａ）環状カルボキサミド誘導体またはその塩
　本発明による組成物は、式（１）で表される環状カルボキサミド誘導体またはその塩（以下、（Ａ）成分と称することがある。他の成分についても同様である。）を含んでなる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 式中、
　Ｒ１は、水酸基で置換されていてもよい炭素数１～６の炭化水素基、または水素原子であり、
　Ｘは、－ＣＨ２－または－Ｎ（Ｒ２）－であり、ここで、Ｒ２は、水酸基で置換されていてもよい炭素数１～６の炭化水素基、または水素原子であり、かつ
　ｎは、１～３の整数である。
　上記の炭化水素基は、特に限定されず、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキルアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基であってよく、好ましくはアルキル基である。
　好ましい形態において、（Ａ）成分の式（１）において、
　Ｒ１が、炭素数１～３のヒドロキシアルキル基であり、
　Ｘが、－ＣＨ２－または－ＮＨ－であり、かつ
　ｎが、１である。
　式（１）で表される環状カルボキサミド誘導体の具体例としては、例えば、以下が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　（Ａ）成分は、最も好ましくは、１－（２－ヒドロキシエチル）－２－イミダゾリジノンである。
　（Ａ）成分は、式（１）で表される環状カルボキサミド誘導体の塩であってもよい。塩の種類は、薬理学的に許容される塩であれば特に限定されず、無機塩であっても有機塩であってもよい。無機塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。有機塩としては、例えば、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、トリエタノールアミン塩、アミノ酸塩等が挙げられる。
　（Ａ）成分は、１種または２種以上を配合することができる。（Ａ）成分の配合量は、組成物の総量に対して、好ましくは７．５～２００ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは１０～１８０ｍｇ／ｍＬであり、さらに好ましくは１５～１５０ｍｇ／ｍＬであり、よりさらに好ましくは５０～１５０ｍｇ／ｍＬであり、特別に好ましくは１００～１４０ｍｇ／ｍＬである。
（Ｂ）アデノシン、アデノシン誘導体またはその塩
　本発明による組成物は、（Ｂ）アデノシン、アデノシン誘導体またはその塩を含んでなる。アデノシンは、ヌクレオシドの１つであり、塩基部分にアデニンを含む。（Ｂ）成分としては、例えば、アデノシン、アデノシン５’－リン酸またはアデノシン５’－リン酸の塩が挙げられ、好ましくはアデノシンである。
　アデノシン誘導体の塩である場合に、塩の種類は、薬理学的に許容される塩であれば特に限定されず、無機塩であっても有機塩であってもよいが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等が挙げられる。アデノシン誘導体の塩としては、その水和物を使用することもできる。
　（Ｂ）成分の配合量は、組成物の総量に対して、好ましくは０．５～１０ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは１～１０ｍｇ／ｍＬであり、さらに好ましくは３～１０ｍｇ／ｍＬであり、よりさらに好ましくは５～９ｍｇ／ｍＬである。
　（Ｂ）成分の配合量に対する（Ａ）成分の配合量（（Ａ）／（Ｂ））は、質量比で、好ましくは０．５～３００であり、より好ましくは１～３０である。
（Ｃ）水
　本発明による化粧料は、（Ｃ）水を含むことができる。水としては、化粧品、医薬部外品等に使用される水を使用することができ、例えば、精製水、超純水、イオン交換水、水道水等を使用することができる。
　本発明による化粧料には、上記成分の他、通常化粧品や医薬品に用いられる任意成分を配合することができる。任意成分としては例えば、保湿剤、低級アルコール、増粘剤、界面活性剤、金属イオン封鎖剤、中和剤、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、防腐剤、薬剤、紫外線吸収剤、粉末成分、油性成分、香料等が挙げられ、本発明の効果を奏する限り、一種または二種以上を配合することができる。
　本発明による組成物の剤型は特に限定されるものではなく、例えば、溶液系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水－油二層系、水－油－粉末三層系、軟膏、ゲル、エアゾール等の任意の剤型をとることができる。また、使用形態も特に限定されるものではなく、例えば、化粧水、乳液、クリーム、エッセンス、ゼリー、ジェル、軟膏、パック、マスク、ファンデーション等の任意の形態をとることができる。
　本発明による組成物は、常法に従って製造することができる。
　以下の例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
［組成物の調製］
　超純水中に、（Ａ）成分として１－（２－ヒドロキシエチル）－２－イミダゾリジノンを、（Ｂ）成分としてアデノシンを、表１に記載の配合量になるように添加し、撹拌して、実施例１０１～１０４および比較例１０１～１０８の組成物を調製した。
［エラスターゼ阻害活性効果の評価］
　実施例１０１～１０４および比較例１０１～１０８の組成物の、Ｎ－スクシニル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ－ｐ－ニトロアニリドを基質としたエラスターゼ活性に及ぼす効果を以下の手順で評価した。
　９６ウェルプレートに５０μＬの各実施例および比較例組成物または対照（対照には超純水を用いた）、５０μＬの１．２５μｇ／ｍＬエラスターゼ酵素（ＣＡＳ　Ｎｏ．３９４４５－２１－１、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液、１００μＬのＮ－スクシニル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ－ｐ－ニトロアニリド（ＣＡＳ　Ｎｏ．５２２９９－１４－６、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液を加え、２７０ｒｐｍで３０秒間振とうした後、３７℃で１５分間インキュベートした。ブランクはエラスターゼ酵素の代替として０．０５Ｍ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ　ｂｕｆｆｅｒを用いた。１つの処理群に対し、３ウェルを使用した。９６ウェルプレートを２７０ｒｐｍで１０秒間振とうし、ウェル内の色素を均一に分散した後、マイクロプレートリーダーを用いて４１５ｎｍの吸光度（ＯＤ４１５）を測定した。
　実施例および比較例のエラスターゼ阻害活性率を次式により算出した。
　エラスターゼ阻害活性率（％）＝｛（Ｃ－ＣＢ）－（Ｓ－ＳＢ）｝／（Ｃ－ＣＢ）×１００
式中、
Ｃ：対照のＯＤ４１５
ＣＢ：対照のブランクＯＤ４１５
Ｓ：各実施例および比較例組成物のＯＤ４１５
ＳＢ：各実施例および比較例組成物のブランクＯＤ４１５
である。
　得られた結果を、表１に記載した。
［有意差検定］
　評価ごとに、対照と、各実施例および比較例組成物を、対応のないｔ検定で有意差検定を行った。検定はいずれも両側で有意水準を５％未満とした。Ｐ値を表１に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
［処方例１～７］
　以下の表に本発明による組成物の処方例を示す。表中の数値は質量％を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012

Claims (10)

  1. （Ａ）式（１）で表される環状カルボキサミド誘導体またはその塩
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    　Ｒ１は、水酸基で置換されていてもよい炭素数１～６の炭化水素基、または水素原子であり、
    　Ｘは、－ＣＨ２－または－Ｎ（Ｒ２）－であり、ここで、Ｒ２は、水酸基で置換されていてもよい炭素数１～６の炭化水素基、または水素原子であり、かつ
    　ｎは、１～３の整数である）、および
    （Ｂ）アデノシン、アデノシン誘導体またはその塩
    を含んでなる、皮膚外用組成物。
  2. 　（Ａ）成分の式（１）において、
    　Ｒ１が、炭素数１～３のヒドロキシアルキル基であり、
    　Ｘが、－ＣＨ２－または－ＮＨ－であり、かつ
    　ｎが、１である、請求項１に記載の組成物。
  3. 　（Ａ）成分が、１－（２－ヒドロキシエチル）－２－イミダゾリジノンである、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 　（Ａ）成分の配合量が、７．５～２００ｍｇ／ｍＬである、請求項１または２に記載の組成物。
  5. 　（Ｂ）成分が、アデノシン、アデノシン５’－リン酸またはアデノシン５’－リン酸の塩である、請求項１または２に記載の組成物。
  6. 　（Ｂ）成分がアデノシンである、請求項１または２に記載の組成物。
  7. 　（Ｂ）成分の配合量が、０．５～１０ｍｇ／ｍＬである、請求項１または２に記載の組成物。
  8. 　抗老化化粧料である、請求項１または２に記載の組成物。
  9. 　抗シワ化粧料である、請求項１または２に記載の組成物。
  10. 　エラスターゼ阻害活性を有する、請求項１または２に記載の組成物。
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JP2018058828A (ja) * 2016-10-04 2018-04-12 エルジー ハウスホールド アンド ヘルスケア リミテッド ロイシン誘導体、それを含む組成物及びその用途
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