DE3780091T2

DE3780091T2 - Behandlung von pilzinfektionen.

Info

Publication number: DE3780091T2
Application number: DE8787303175T
Authority: DE
Inventors: Valerie Berry; Pamela Ann Hunter; Joshua Oduro-Yeboah; Norman Andrew Orr
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1986-06-26
Filing date: 1987-04-10
Publication date: 1993-02-11
Anticipated expiration: 2007-04-11
Also published as: AU7132987A; GR3005660T3; IE870889L; DK186087D0; IE59628B1; DE3780091D1; EP0251434A2; ES2041681T3; DK186087A; EP0251434A3; US4790989A; EP0251434B1; AU600264B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Pseudomonsäure zur Herstellung eines Arzneimittels oder einer Tiermedizin zur topischen Anwendung für die Behandlung von Pilzinfektionen.
Mupirocin, früher bekannt als Pseudomonsäure oder Pseudomonsäure A, ist eine Verbindung der Formel I:
die, unter anderem, durch aerobe Züchtung von Pseudomonas fluorescens erhalten wurde. Mupirocin, seine Salze und Ester und seine antibiotische Wirksamkeit sind in GB 1 395 907 beschrieben.
Pseudomonsäure B (früher bekannt als Pseudomonsäure I), Pseudomonsäure C und Pseudomonsäure D können ebenfalls durch Züchtung von Pseudomonas fluorescens erhalten werden und haben die Formeln II, III bzw. IV:
Diese Verbindungen und ihre antibakterielle Wirksamkeit sind in GB 1 395 907, EP 0 003 069 bzw. EP 0 068 680 beschrieben.
Lithiumpseudomonat, d.h. das Lithiumsalz von Mupirocin, wird in EP 0 005 614 als ein Zwischenprodukt bei der Reinigung von Mupirocin beschrieben. Silberpseudomonat und kristallines Calciumpseudomonat und deren Hydrate sind in EP 0 128 338 bzw. EP 0 167 856 beschrieben.
Die Verwendung von Mupirocin und seinen Salzen und Estern bei der Behandlung von Atmungs-, venerischen und durch Mycoplasma erzeugten Erkrankungen bei Säugern sind in GB 1 577 730 beschrieben und deren Verwendung bei der Behandlung von Schweineruhr ist in GB 1 577 545 beschrieben.
Topische Zubereitungen, umfassend Mupirocin oder dessen Salz oder Ester und wenigstens 1 Gew.-% eines Poly(substituierten oder unsubstituierten Alkylen)glycols, zum Beispiel Polyethylenglycol, oder dessen Derivat, sind in EP 0 095 897 beschrieben.
Von einer solchen topischen Zubereitung, das soll heißen, einer Zubereitung der freien Säure von Mupirocin (2%) in einer Polyethylenglycolgrundlage, bekannt als 'Baktroban' (Warenzeichen-Beecham Group p. l. c.), ist berichtet worden, daß sie einige Wirksamkeit gegen bestimmte Pilzinfektionen zeigt ('Bactroban (Mupirocin): Berichte von einem internationalen Symposium, Nassau, 21.-22. Mai 1984; Herausgeber: R.L. Dobson et al, Excerpta Medica, Current Clinical Practice Serien 16, 1985 - R. Aly, S. 72; J.H. Levenstein et al, S. 141; J. Hewitt et al, S. 190; D.C. DeBoer, S. 224; und E.W. Rosenberg, S. 257). Aus diesen Berichten ist es jedoch nicht möglich festzustellen, ob das Verschwinden der Pilzinfektion dem Mupirocin, der Polyethylenglycolgrundlage oder der natürlichen Abwehr des Körpers zuzuschreiben ist.
Es ist früher auch berichtet worden, daß eine Substanz, die durch Pseudomonas fluorescens hergestellt wird, das Wachstum bestimmter Bakterien und Pilze hemmt, obwohl Pilze resistenter gegen die Hemmsubstanz als Bakterien sind ('Bactroban (Mupirocin)' op. cit., G. Mellows, S. 3 und die darin zitierten Dokumente).
Eine Zubereitung von Mupirocin in "einer Salbengrundlage aus weißem weichem Paraffin, Lanolin und Wollfett" (sic) ist für die Behandlung von Bakterieninfektionen der Nase beschrieben worden ('Mupirocin, ein neues topisches Antibiotikum': Berichte von einem Symposium, Jersey, April 1984; Herausgeber: D.S. Wilkinson et al Royal Society of Medicine, International Congress and Symposium Series, Nr. 80, 1984, London - M.W. Casewell et al, S. 149).
Es wurde jetzt festgestellt, daß bestimmte Zubereitungen von Pseudomonsäuren und ihren Salzen eine verbesserte Antipilzwirksamkeit haben und deshalb bei der Behandlung von Pilzinfektionen bei Tieren, einschließlich Menschen, von Wert sind.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Pseudomonsäure oder ihrer nicht-toxischen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels oder einer Tiermedizin zur topischen Anwendung, umfassend eine Pseudomonsäure oder ihr nicht-toxisches Salz und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, zur Behandlung von Pilzinfektionen bereit, wobei die Pseudomonsäure oder ihr Salz in einer Menge vorhanden sind, die bei Verwendung die Sättigungslöslichkeit der Pseudomonsäure oder des Salzes im Träger bei Raumtemperatur übersteigt.
Die Ausdrücke 'eine Pseudomonsäure' und 'Pseudomonsäuren', wie hier verwendet, schließen Mupirocin (Pseudomonsäure A) und auch die Pseudomonsäuren B, C und D ein. Geeigneterweise ist die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendete Pseudomonsäure Mupirocin.
Ein nicht-toxisches Salz einer Pseudomonsäure, das gemäß der Erfindung verwendet wird, ist insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches oder tierarzneilich verträgliches Salz.
Beispiele für geeignete nicht-toxische, pharmazeutisch oder tierarzneilich verträgliche Salze der Pseudomonsäuren für die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung schließen Metallsalze, z.B. Aluminiumsalze, Silbersalze, Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalimetallsalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze und substituierte Ammoniumsalze, zum Beispiel die mit Niederalkylaminen (z.B. Triethylamin), Hydroxy-niederalkylaminen (z.B. 2-Hydroxyethylamin), Di(2-hydroxyethyl)amin oder Tri(2- hydroxyethyl)amin, Cycloalkylaminen (z.B. Dicyclohexylamin) oder mit Procain und auch Dibenzylamin, N,N-Dibenzylethylendiamin, 1-Ephenamin, N-Ethylpiperidin, N-Benzyl-β-phenethylamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bisdehydroabietylethylendiamin und Basen des Pyridintyps (z.B. Pyridin, Collidin und Chinolin) ein. Das Lithiumsalz ist auch für verschiedene Zwecke geeignet, einschließlich bestimmter pharmazeutischer und tierärztlicher Zwecke.
Im allgemeinen können die Salze wasserfrei sein oder in Form pharmazeutisch oder tierarzneilich verträglicher Solvate, wie Alkoholate, und insbesondere Hydrate vorliegen.
Die bevorzugten Salze schließen die Silber-, Calcium-, und Lithiumsalze ein. Im Fall des Calciumsalzes von Mupirocin wird vorteilhaft das kristalline Calciumsalz, vorzugsweise das kristalline hydratisierte Calciumsalz und insbesondere das kristalline Calciumsalz-Dihydrat verwendet. Das kristalline Calciumsalz-Dihydrat kann 1.8 bis 2.2 mol, normalerweise 1.9 bis 2.1 mol, Wasser pro mol enthalten.
Die Pseudomonsäuren können auch geeigneterweise in Form der freien Säure gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Vorzugsweise umfaßt das gemäß der Erfindung verwendete Mittel oder Arzneimittel Mupirocin, dessen Calciumsalz oder dessen Silbersalz.
Das gemäß der Erfindung verwendete Mittel oder Arzneimittel umfaßt die Pseudomonsäure oder ihr nicht-toxisches Salz in einer Menge, die bei der Verwendung ihre Sättigungslöslichkeit (bei Umgebungstemperatur, angenommen bei 20ºC) in dem besonderen Träger, der als Trägergrundlage für das besondere Mittel oder Arzneimittel verwendet wird, übersteigt. Die Menge des Überschusses an in dem Mittel oder Arzneimittel vorhandener Pseudomonsäure oder des Salzes über der Sättigungslöslichkeit kann bei der Verwendung in ungelöster Form vorhanden sein oder in gelöster Form, wobei eine übersättigte Lösung erhalten wird.
Im erstgenannten Fall, in dem das verwendete Mittel ungelöste Pseudomonsäure oder Salz enthält, wird das hergestellte und verkaufte Mittel im allgemeinen solch ungelöste Substanzen enthalten. Mittel, die einen Überschuß an ungelöster Pseudomonsäure oder Salz enthalten, zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung, schließen nicht nur zum Beispiel Cremes, Lotionen und Salben ein, die ungelöste Substanzen in einer Suspension enthalten, sondern auch zum Beispiel Pulverzubereitungen (einschließlich Streupulver und Spraypulver), in denen der pulverige Wirkstoff einem pulverigen Träger (zum Beispiel Talkum) beigemischt ist. Selbstverständlich muß, da die Pseudomonsäure oder das Salz keine oder eine vernachlässigbare Löslichkeit in, angenommen, Talkum hat, eine Überschußmenge, die eine solche Löslichkeit übersteigt, vorhanden sein.
In dem Fall, daß das verwendete Mittel den Überschuß an Pseudomonsäure oder Salz in einer gelösten Form als übersättigte Lösung enthält, tritt eine solche Übersättigung allgemein in situ auf und das hergestellte und verkaufte Mittel liegt in einer Form vor, die sich von der des Mittels bei der Verwendung unterscheidet.
Mittel, die zur Herstellung übersättigter Lösungen, eines Arzneistoffs in situ bestimmt sind, sind bekannt und die Verwendung solcher Mittel ist im Bereich der vorliegenden Erfindung. Solche Mittel können zuerst eine untersättigte oder gesättigte Arzneistofflösung enthalten, die eine übersättigte Lösung entweder bei oder unmittelbar vor der Anwendung am Körper ergibt. Ein solches Mittel umfaßt eine untersättigte Lösung des Arzneistoffs in einem Gemisch von flüchtigen und nichtflüchtigen Lösungsmitteln; bei der topischen Anwendung verdunstet das Lösungsmittel, so daß die Konzentration auf ein übersättigtes Niveau angehoben wird (J. Pharm. Sci., 58 9 (1969), 1098-1102). Ein anderes solches Mittel umfaßt zwei Phasen, die unmittelbar vor der Anwendung gemischt werden, wobei eine übersättigte Lösung, wie in EP 0 151 953 (Beecham) beschrieben, entsteht.
Es wurde festgestellt, daß das Vorhandensein eines solchen Überschusses, ungelöst oder übersättigt, an Pseudomonsäure oder Salz wesentlich verbesserte Antipilzwirksamkeit im Vergleich zu Mitteln oder Arzneimitteln zeigt, in denen die Pseudomonsäure oder das Salz in einer ungesättigten Menge mit der gleichen Konzentration vorhanden ist.
Das Mittel oder Arzneimittel sollte die Pseudomonsäure oder das Salz in einer Menge enthalten, die 100 Gew.-% seiner Sättigungslöslichkeit im Träger bei Umgebungstemperatur übersteigt, vorteilhafterweise mindestens 101 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 110 Gew.-%, insbesondere mindestens 125 Gew.-% und am meisten bevorzugt mindestens 150 Gew.-%.
Abhängig von der vorstehend erörterten Sättigungsbedingung, kann das gemäß der Erfindung verwendete Mittel oder Arzneimittel 0.01 bis 99% Pseudomonsäure oder ihres nicht- toxischen Salzes umfassen, geeigneterweise 0.01 bis 50%, vorzugsweise 0.1 bis 25%, mehr bevorzugt 0.5 bis 10% und am meisten bevorzugt 1 bis 3%.
(Alle hier erwähnten Prozentangaben sind Gew.-% und basieren auf dem Gesamtgewicht des Mittels oder Arzneimittels. Die hier angegebenen Prozentsätze der Pseudomonsäuresalze sind als freie Säure berechnet.)
In einem bevorzugten Aspekt der Erfindung umfaßt das Mittel oder Arzneimittel 1 bis 3% Mupirocin als hydratisiertes kristallines Calciumsalz.
Vorzugsweise wird die Pseudomonsäure oder ihr Salz in das Mittel oder Arzneimittel in Form feiner Partikel mit einer mittleren Größe (Durchmesser) von weniger als 50um eingeschlossen.
Das Mittel oder Arzneimittel zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung kann zum Beispiel in Form einer Creme, einer Lotion, einer Salbe, eines Streupulvers oder eines Sprays (zum Beispiel ein Aerosolspray, das ein Pulver oder einen Schaum ergibt), genauso wie anderer herkömmlicher topischer Anwendungszubereitungen zur Verfügung gestellt werden.
Ein geeignetes Mittel oder Arzneimittel zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt die Pseudomonsäure oder ihr das Salz in Verbindung mit weichem Paraffin und Lanolin oder einem Derviat oder synthetischen Äquivalent davon.
Der Begriff 'weiches Paraffin', wie er hier verwendet wird, schließt die Creme- oder Salbengrundlagen weißes weiches Paraffin und gelbes weiches Paraffin ein.
Der Begriff 'Lanolin', wie er hier verwendet wird, schließt natürliches Wollfett und gereinigtes Wollfett ein. Lanolinderivate schließen insbesondere Lanoline ein, die chemisch modifiziert wurden, um ihre physikalischen oder chemischen Eigenschaften zu ändern. Synthetische Lanolinäquivalente schließen insbesondere synthetische und halbsynthetische Verbindungen und Gemische ein, die bekannt sind und auf dem pharmazeutischen und kosmetischen Fachgebiet als Alternativen zu Lanolin verwendet werden und können zum Beispiel als 'Lanolinersatz' bezeichnet werden.
Ein geeignetes synthetisches Lanolinäquivalent ist ein Mittel, das unter dem Warenzeichen 'Softisan' erhältlich ist, bekannt als 'Softisan 649'. Softisan 649, erhältlich von der Dynamit Nobel Aktiengesellschaft ist ein Glycerinester von natürlichen pflanzlichen Fettsäuren, von Isostearinsäure und von Adipinsäure; seine Eigenschaften sind von H. Hermsdorf in Fette, Seifen, Anstrichmittel, Ausgabe Nr. 84, Nr. 3 (1982), S. 3-6. erörtert.
Geeigneterweise umfaßt ein solches Mittel oder Arzneimittel 25 bis 99% weiches Paraffin, vorzugsweise 50 bis 98%, mehr bevorzugt 75 bis 95%. Geeigneterweise umfaßt das Mittel oder Arzneimittel das Lanolin oder ein Derivat oder synthetisches Äquivalent davon in einer Menge von 1 bis 25%, vorzugsweise 1 bis 15%, mehr bevorzugt 3 bis 7%. Zusätzlich kann ein solches Mittel oder Arzneimittel flüssiges Paraffin in einer Menge von 0 bis 20% enthalten.
Der Begriff 'flüssiges Paraffin', wie er hier verwendet wird, schließt jede Form von flüssigem Paraffin ein, die für pharmazeutische oder tierarzneiliche topische Anwendung geeignet ist.
Ein solch besonders geeignetes Mittel oder Arzneimittel zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt 1 bis 3% Mupirocin oder sein Salz, 65 bis 96% (vorzugsweise 75 bis 96%) weißes weiches Paraffin, 0 bis 15% flüssiges Paraffin und 3 bis 7% Lanolin oder ein Derivat oder synthetisches Äquivalent davon. So ein Mittel kann geeigneterweise als Creme oder Salbe zum Auftragen auf die Haut zur Verfügung gestellt werden.
Ein zweites, besonders geeignetes Mittel oder Arzneimittel zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt 1 bis 3% Mupirocin oder sein Salz, 25 bis 60% flüssiges Paraffin, 20 bis 50% Wasser, 3 bis 30% (vorzugsweise 10 bis 30%) Emulgator und gegebenenfalls einen oder mehrere herkömmliche Hilfsstoffe, wie ein Konservierungsmittel. So ein Mittel kann geeigneterweise als Creme oder Lotion zum Auftragen auf die Haut zur Verfügung gestellt werden.
Zur Verwendung in so einem Mittel oder Arzneimittel geeignete Emulgatoren schließen zum Beispiel Stearylalkohol, Cetylalkohol, Polyoxyethylenalkohole mit grenzflächenaktiven Eigenschaften (zum Beispiel Cetomacrogol 1000) und andere grenzflächenaktive Stoffe, die herkömmlich als Emulgatoren in Arzneimitteln, besonders in Cremes, verwendet werden, ein.
Zur Verwendung in so einem Mittel oder Arzneimittel geeignete Konservierungsmittel schließen zum Beispiel Phenoxyethanol und andere herkömmlich in Arzneimitteln, besonders in Cremes, verwendete Konservierungsmittel ein.
Das gemäß der vorliegenden Erfindung verwendete Mittel oder Arzneimittel kann zusätzliche therapeutische Mittel wie antimicrobielle, antibiotische, antibakterielle, gegen Pilzbefall wirksame Antivirus- und entzündungshemmende Mittel umfassen, zum Beispiel 1 bis 3% Chlortetracyclin, Idoxuridin oder Phenazon, mit der Maßgabe, daß solche zusätzlichen Komponenten mit der Pseudomonsäure oder ihrem Salz und den anderen Komponenten verträglich sind. Pseudomonsäuren oder deren Salze zeigen eine Tendenz, Umlagerungsreaktionen in Gegenwart von Säuren einzugehen und demnach ist es unwahrscheinlich, daß saure Mittel mit Pseudomonsäuren und deren Salzen verträglich sind.
Die Mittel oder Arzneimittel können auch geeignete herkömmliche Zusätze umfassen, zum Beispiel Konservierungsmittel, Emulgatoren, Lösungsmittel, die ein Eindringen des Arzneimittels unterstützen, und Erweichungsmittel.
Die gemäß der Erfindung verwendeten Mittel und Arzneimittel können durch herkömmliche pharmazeutische oder tierarzneiliche Verfahren hergestellt werden. So können zum Beispiel Salben und Cremes bequem durch Zusammenmischen der Komponenten, die den Träger bilden, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 60-70ºC, hergestellt werden. Das Gemisch kann dann auf Raumtemperatur abgekühlt und nach Zugabe einiger weiterer Zusatzstoffe gerührt werden, um eine vollständige Dispersion sicherzustellen. Die Pseudomonsäure oder ihr Salz können während der heißen Phase der Herstellung der Grundlage zugegeben werden oder können zusammen mit zusätzlichen Zusatzstoffen nach Abkühlen der Grundlage zugegeben werden.
Ein geeignetes Sterilisationsverfahren kann, falls erforderlich, in das vorstehende Verfahren einbezogen werden. Alternativ können die Ausgangsstoffe in sterilem Zustand erhalten werden und die Zubereitung oder das Arzneimittel kann aseptisch hergestellt werden.
Falls erforderlich, kann das Mittel oder Arzneimittel in jedem geeigneten Stadium des Verfahrens gemahlen werden.
Die gemäß der Erfindung verwendeten Mittel oder Arzneimittel, die die Pseudomonsäure und ihre Salze umfassen, sind gegen Pilze wirksam, insbesondere gegen filamentöse Pilze. Sie sind verwendbar in der Bekämpfung von Pilzinfektionen in Tieren, einschließlich Menschen. Sie können zum Beispiel in der Behandlung topischer Pilzinfektionen beim Menschen verwendet werden, die verursacht werden durch, unter anderen Organismen, Arten von Trichophyton, Trichosporon, Hendersonula, Microsporum, Epidermophyton und Pityrosporum. Sie können auch für die Behandlung einer Reihe anderer Pilzinfektionen verwendet werden, die zum Beispiel durch Aspergillus-, Coccidioides- Paracoccidioides- Histoplasma- und Blastomyces- Arten verursacht werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung. Beispiel 1 und 2 veranschaulichen den Umfang der Antipilzwirksamkeit von Mupirocin und seiner Salze in vitro. Beispiele 3 bis 9 veranschaulichen verschiedene zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung geeignete Mittel oder Arzneimittel. Beispiel 10 und 11 veranschaulichen die Wirksamkeit der Mittel oder Arzneimittel gemäß der vorliegenden Erfindung in vivo.
Überall in den Beispielen sind die angegebenen Mengen an Mupirocin als freie Säure berechnet (f.S.), unabhängig davon, ob es in Form der freien Säure oder des Salzes verwendet wird.
Die folgenden Handelsnamen werden in den Beispielen verwendet:
'Softisan 649' - ein Glycerinester von natürlichen pflanzlichen Fettsäuren, von Isostearinsäure und von Adipinsäure (Dynamit Nebel AG).
'Softisan 378' - Triglyceridgemisch, abgeleitet aus ausgewählten gesättigten C&sub8;-C&sub1;&sub0;-Kokosölfettsäuren (Dynamit Nobel AG).
'Softisan 601' - Ein Gemisch von Triglyceriden und Teilglyceriden von natürlichen pflanzlichen Fettsäuren (Dynamit Nobel AG).
'Promulgen G' - Stearylalkohol und ethoxylierter Cetostearylalkohol.
'Oleth 10' - 10 mol Ethoxylat von Oleylalkohol.
'Imwitor 960 K' - Selbstemulgierendes Gemisch von Teilglyceriden von natürlichen Palmitin- und Stearinsäuren mit einem anionisch wirksamen Emulgator.

Beispiel 1

Antipilzwirksamkeit von Mupirocinsalzen in vitro

Die Natrium-, Lithium- und Calciumsalze von Mupirocin (Pseudomonsäure A) wurden gegen verschiedene Organismen mit 500 ug/ml unter Verwendung eines Zonendiffusionsversuches mit in gesätes Agar geschnittenen Vertiefungen untersucht. Die so erhaltenen Hemmzonen wurden nach Inkubation für 1-3 Tage bei 30 - 37ºC gemessen und die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 zusammengefaßt. Tabelle 1 Organismus Zonendurchmesser (mm) Natriumsalz Lithiumsalz Calciumsalz Aspergillus niger Hendersonulatoruloidea TH65 Trichophyton mentagrophytes 569A

Beispiel 2

Antipilzwirksamkeit von Mupirocin und seinem Calciumsalz in vitro

Das Calciumsalz und die freie Säure von Mupirocin wurden gegen verschiedene Organismen wie in Beispiel 1 beschrieben getestet. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 zusammengefaßt. Tabelle 2 Organismus Zonendurchmesser (mm) Calciumsalz Freie Säure Aspergillus niger Epidermophyton floccosum Hendersonula toruloidea TH65 Microsporum persicolor TH53 Paecilomyces varioti Trichophyton interdigitale TH3 Trichopyton mentagrophytes 569A Trichosporon cutaneum MR1 Beispiel 3 Salbenzubereitung Gew.-% Mupirocin weißes weiches Paraffin Wollfett flüssiges Paraffin
Eine Salbenzubereitung wurde aus den vorstehenden Bestandteilen mit dem folgenden Verfahren hergestellt:
Geeignete Anteile an weißem weichem Paraffin, flüssigem Paraffin und Wollfett wurden zusammen bis zum Schmelzen (60 - 70ºC) erhitzt und gründlich gemischt. Man ließ das Gemisch unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen und mischte mikronisiertes Mupirocin mit einem geeigneten Mischer unter. Die Salbe wurde schließlich mit einer Tripelwalze gemahlen, um das Mupirocin zu dispergieren.
Weniger als 1% des in der Salbe vorhandenen Mupirocins war in der Grundlage gelöst, der Rest war als ungelöster Überschuß vorhanden (bei 20ºC gemessen). Beispiel 4 Salbenzubereitung Gew.-% Mupirocin weißes weiches Paraffin 'Softisan 649'
Eine Salbenzubereitung wurde aus den vorstehenden Bestandteilen mit dem folgenden Verfahren hergestellt:
Geeignete Anteile an weißem weichem Paraffin und 'Softisan 649' wurden zusammen bis zum Schmelzen (60 - 70ºC) erhitzt und gründlich gemischt. Man ließ das Gemisch unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen und mischte mikronisiertes Mupirocin mit einem geeigneten Mischer unter. Die Salbe wurde schließlich mit einer Tripelwalze gemahlen um das Mupirocin zu dispergieren.
Weniger als 1% des in der Salbe vorhandenen Mupirocins war in der Grundlage gelöst, der Rest war als ungelöster Überschuß vorhanden (bei 20ºC gemessen). Beispiel 5 Salbenzubereitung Gew.-% kristallines Mupirocin-Calciumsalz-Dihydrat weißes weiches Paraffin 'Softisan 649'
Eine Salbenzubereitung wurde aus den vorstehenden Bestandteilen mit dem folgenden Verfahren hergestellt:
Geeignete Anteile an weißem weichem Paraffin und 'Softisan 649' wurden zusammen bis zum Schmelzen (60 - 70ºC) erhitzt und gründlich gemischt. Man mischte mikronisiertes Calciummupirocin mit einem geeigneten Mischer unter und ließ dann das Gemisch unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Die Salbe wurde schließlich mit einer Tripelwalze gemahlen, um das Calciummupirocin zu dispergieren.
Weniger als 1% des in der Salbe vorhandenen Calciummupirocins war in der Grundlage gelöst, der Rest war als ungelöster Überschuß vorhanden (bei 20ºC gemessen). Beispiel 6 Cremezubereitung Gew.-% kristallines Mupirocin-Calciumsalz-Dihydrat Cetomacrogol 1000 Stearylalkohol Phenoxyethanol Wasser flüssiges Paraffin
Eine Cremezubereitung wurde aus den vorstehenden Bestandteilen mit dem folgenden Verfahren hergestellt:
Geeignete Anteile an Cetomacrogol, Stearylalkohol und flüssigem Paraffin wurden bis zum Schmelzen (60 - 70ºC) erhitzt. Calciummupirocin und Phenoxyethanol wurden zugegeben und dispergiert. Eine geeignete Menge Wasser wurde dann mit der Ölphase gemischt, nachdem sie auf die gleiche Temperatur erhitzt worden war. Das Gemisch wurde homogenisiert und dann auf etwa 40ºC unter Rühren abgekühlt. Ein Vakuum wurde angelegt und das Rühren fortgesetzt, bis die Creme Raumtemperatur erreichte.
Weniger als 30% des in der Creme vorhandenen Calciummupirocins war in der Grundlage gelöst, der Rest war als ungelöster Überschuß vorhanden (bei 20ºC gemessen). Beispiel 7 Cremezubereitung Gew.-% kristallines Mupirocin-Calciumsalz-Dihydrat Methylglucosedioleat 'Promulgen G' 'Oleth - 10' flüssiges Paraffin 'Softisan 649' Imidharnstoff USNF Methyl-p-hydroxybenzoat Propyl-p-hydroxybenzoat Wasser
Eine Cremezubereitung wurde aus den vorstehenden Bestandteilen mit dem folgenden Verfahren hergestellt:
Geeignete Mengen an Methylglucosedioleat, Promulgen G, Oleth-10, flüssigem Paraffin und Softisan 649 wurden bis zum Schmelzen (60 - 65ºC) erhitzt. Methyl-p-hydroxybenzoat und Propyl-p-hydroxybenzoat wurden dann dispergiert und der größte Teil der erforderlichen Menge Wasser wurde mit der Ölphase gemischt, nachdem sie auf die gleiche Temperatur erhitzt worden war. Das Gemisch wurde homogenisiert und auf etwa 40ºC abgekühlt. Der Imidharnstoff wurde dann, gelöst in dem Rest der wäßrigen Phase, zugegeben. Ein Vakuum wurde angelegt und das Rühren fortgesetzt, bis die Creme Raumtemperatur erreichte.
Ein Teil des Calciummupirocins war als ungelöster Stoff im Überschuß zu seiner Sättigungslöslichkeit in der Grundlage vorhanden. Beispiel 8 Cremezubereitung Gew.-% kristallines Mupirocin-Calciumsalz-Dihydrat 'Softisan 378' 'Softisan 601' 'Imwitor 960 K' 4-Chlor-m-cresol Wasser
Eine Cremezubereitung wurde aus den vorstehenden Bestandteilen mit dem folgenden Verfahren hergestellt:
Geeignete Mengen an Softisan 378, Softisan 601 und Imwitor 960 K wurden bis zum Schmelzen (65 - 70ºC) erhitzt. Das 4-Chlor-m-cresol wurde in der erforderlichen Menge Wasser gelöst und mit der Ölphase gemischt, nachdem es auf die gleiche Temperatur erhitzt worden war. Das Gemisch wurde homogenisiert und dann auf etwa 40ºC unter Rühren abgekühlt. Ein Vakuum wurde angelegt und das Rühren fortgesetzt, bis die Creme Raumtemperatur erreichte.
Ein Teil des Calciummupirocins war als ungelöster Stoff im Überschuß zu seiner Sättigungslöslichkeit in der Grundlage vorhanden. Beispiel 9 Cremezubereitung Gew.-% kristallines Mupirocin-Calciumsalz-Dihydrat Cetomacrogol 1000 Cetostearylalkohol flüssiges Paraffin weißes weiches Paraffin 4-Chlor-m-cresol Wasser
Diese Cremezubereitung entspricht der Cetomacrogol Creme BP - Formel A. Die Cremegrundlage wird durch das Standardverfahren der British Pharmacopeia 1980 hergestellt. Mikronisiertes Calciummupirocin wird dann zu der Creme gegeben und mit einem geeigneten Mischer untergemischt.
Ein Teil des Calciummupirocins war als ungelöster Stoff im Überschuß zu seiner Sättigungslöslichkeit in der Grundlage vorhanden.

Beispiel 10

Antipilzwirksamkeit von Mupirocinzubereitungen in vivo

Zubereitungen der freien Säure von Mupirocin und des Mupirocincalciumsalzes in einer Salbengrundlage, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, wurden auf ihre Wirkung gegen Tinea bei Meerschweinchen untersucht und mit einer Zubereitung der freien Säure von Mupirocin in einer Polyethylenglycolgrundlage verglichen.
Eine Fläche jeder Flanke von jedem Meerschweinchen wurde rasiert und enthaart. 24 Stunden später wurde jede Flanke leicht mit einer abgestumpften Skalpellklinge geritzt und eine frisch hergestellte Suspension von Trichophyton mentagrophytes (Myzel und Sporen) wurde auf der geritzten Fläche verteilt (Tag 0). Die Meerschweinchen wurden in sechs Gruppen zu je sechs Stück für verschiedene Behandlungen aufgeteilt. Die topische Behandlung wurde 24 Stunden nach der Infektion durch Auftragen der folgenden Zubereitungen auf die infizierte Fläche begonnen und wurde einmal täglich sieben Tage fortgesetzt (Tage 1 bis 7). In jedem Fall wurde nur eine Flanke des Meerschweinchens behandelt, die zweite Flanke wurde zum Vergleich unbehandelt gelassen.
Gruppe 1: Keine Behandlung - Kontrolle.
Gruppe 2: Freie Säure von Mupirocin (2%) in einer Polyethylenglycolgrundlage (PEG) - Vergleich (das gesamte vorhandene Mupirocin war in der Grundlage gelöst: der Mupirocingehalt betrug etwa 15% der Sättigungslöslichkeit).
Gruppe 3: Polyethylenglycolgrundlage allein (Placebo PEG) - Vergleich.
Gruppe 4: Freie Säure von Mupirocin (2%) in Salbengrundlage (SG) gemäß der Erfindung (vgl. Beispiel 4).
Gruppe 5: Mupirocincalciumsalz (2%, f.S.) in einer Salbengrundlage (SG) gemäß der Erfindung (vgl. Beispiel 5).
Gruppe 6: Salbengrundlage (SG) allein (Placebo SG) (hergestellt gemäß Beispiel 4 unter Weglassen von Mupirocin) - Vergleich.
Die klinische Auswertung wurde am Tag 5 begonnen und in Intervallen fortgesetzt. Eine Bewertung (mit einer Skala von 0 bis 8) wurde für jede infizierte Fläche festgelegt, basie-
rend auf Hautrötung, Haarlosigkeit, Abschuppen und Schorfbildung unter Berücksichtigung von sowohl Größe der infizierten Fläche als auch Schwere der Symptome. Die mittlere Bewertung wurde für jede Gruppe der Meerschweinchen ermittelt und ist in der begleitenden Figur 1 gezeigt, einem Diagramm, das die die mittlere Bewertung der Infektion gegen die Zeit für jede Gruppe der Meerschweinchen zeigt. (Die Auswertung der zwei Placebos PEG und SG war so ähnlich, daß sie zusammen graphisch dargestellt wurden.)
Aus Figur 1 ist ersichtlich, daß die zwei Gruppen der Meerschweinchen (Gruppen 4 und 5), die gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt wurden, eine deutlich geringere Infektion als nicht nur die unbehandelte Kontrollgruppe und die zwei mit Placebo behandelten Gruppen, sondern auch die mit der Mupirocin/Polyethylenglycol-Zubereitung behandelte Gruppe zeigten. In der Tat war die durch die Mupirocin/Polyethylenglycol-Zubereitung erreichte Wirkung nicht besser als die, die durch die Placebos oder in der unbehandelten Kontrollgruppe erreicht wurde: obwohl es eine anfängliche leichte Unterdrükkung der Infektion gab, war die Reaktion unbeständig und die Infektion flackerte auf, wenn die Behandlung abgebrochen wurde. Im Gegensatz dazu zeigte eine Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung eine gute Unterdrückung der Infektion.
Zusätzlich wurden an den Tagen 7 und 9 Haut- und Haarproben von allen Tieren genommen und mikroskopisch auf die Gegenwart von Trichophyton mentagrophytes untersucht. Die nachstehende Tabelle 3 zeigt die Zahl der Tiere in jeder Gruppe (von 6 in jeder Gruppe), in denen der Organismus nachgewiesen wurde. Tabelle 3 Gruppe Zahl der infizierten Tiere Tag 1. Unbehandelte Kontrolle 2. Freie Säure Mupirocin/PEG 3. Placebo PEG 4. Freie Säure Mupirocin/SG 5. Mupirocin Ca-Salz/SG 6. Placebo SG
Diese Ergebnisse zeigen wieder die wirksame Bekämpfung der Infektion durch die Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 11

Antipilzwirksamkeit einer Mupirocinzubereitung in vivo

Das Verfahren von Beispiel 10 wurde unter Verwendung dreier Gruppen von je sechs Meerschweinchen wiederholt, die wie folgt behandelt wurden:
Gruppe 1: Keine Behandlung - Kontrolle
Gruppe 2: Mupirocin-Calciumsalz (2%, f.S.) in einer Creme (bzw. Salben)grundlage (CG) gemäß der Erfindung (vgl. Beispiel 3)
Gruppe 3: Creme (bzw. Salben)grundlage (CG) allein (Placebo CG) (hergestellt gemäß Beispiel 3 unter Weglassen von Mupirocin) - Vergleich.
Die mittleren Infektionsbewertungen sind in Figur 2 aufgeführt, aus der man wieder sehen kann, daß die gemäß der vorliegenden Erfindung behandelte Gruppe (Gruppe 2) eine gute Unterdrückung der Infektion, verglichen mit sowohl der unbehandelten Kontrollgruppe als auch mit der mit Placebo behandelten Gruppe, zeigte.
In diesem Beispiel wurden Haar- und Hautproben an den Tagen 5, 7 und 9 sowohl von der unbehandelten (linken - L) als auch von der behandelten (rechten - R) Flanke aller Tiere genommen und wie in Beispiel 10 untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefaßt. Tabelle 4 Gruppe Flanke Zahl der infizierten Tiere Tag 1. Unbehandelte Kontrolle 2. Mupirocin Ca-Salz/CG 3. Placebo CG
Diese Ergebnisse zeigen wieder die wirksame Bekämpfung der Infektion durch Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung.

Claims

1. Verwendung einer Pseudomonsäure oder eines nicht-toxisohen Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels oder einer Tiermedizin zur topischen Anwendung, umfassend eine Pseudomonsäure oder ein nicht-toxisches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, zur Behandlung von Pilzinfektionen, wobei die Pseudomonosäure oder das Salz davon in einer Menge vorliegt, die bei Verwendung die Sättigungslöslichkeit der Pseudomonsäure oder des Salzes im Träger bei Raumtemperatur übersteigt.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Menge mindestens 110 Gew.-% der Sättigungslöslichkeit beträgt.

3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Menge mindestens 150 Gew.-% der Sättigungslöslichkeit beträgt.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Salz der Pseudomonsäure kristallines Calciummupirocin ist.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Pseudomonsäure oder das Salz davon in dem Medikament in einer Menge von 0,5 bis 10 Gew.-%, berechnet als freie Säure und bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, vorliegt.

6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Pseudomonsäure oder das Salz davon in dem Medikament in einer Menge von 1 bis 3 Gew.-%, berechnet als freie Säure und bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, vorliegt.

7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Medikament 1 bis 3 % Mupirocin oder ein Salz davon (berechnet als freie Säure), 65 bis 96 % weißes weiches Paraffin, 0 bis 15 % flüssiges Paraffin und 3 bis 7 % Lanolin oder ein Derivat oder synthetisches Äquivalent davon umfaßt.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Medikament 1 bis 3 % Mupirocin oder ein Salz davon (berechnet als freie Säure), 25 bis 60 % flüssiges Paraffin, 20 bis 50 % Wasser und 3 bis 30 % Emulgator umfaßt.

9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, für die Behandlung von durch filamentöse Pilze verursachten Pilzinfektionen.

10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, für die Behandlung von Pilzinfektionen, die durch Trichophyton-, Trichosporon-, Hendersonula-, Microsporum-, Epidermophyton- und Pityrosporum-Arten verursacht werden.