DE3709552A1

DE3709552A1 - Pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE3709552A1
Application number: DE19873709552
Authority: DE
Inventors: Andrew Jan Thomas Bilski; Ralph Howe; Balbir Singh Rao; David Summers Thomson
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1986-03-25
Filing date: 1987-03-24
Publication date: 1987-10-01
Also published as: GB2188235B; GB8706947D0; JPS62230721A; GB8607313D0; DK142487D0; HUT46337A; IL81872A0; DK142487A; GB2188235A; AU7001687A; EP0244937A3; EP0244937A2; HU197841B; IE870577L; NZ219749A; US4764361A; ZA871727B

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung bei der Therapie oder Prophylaxis von entzündlichen Zuständen auf der Haut von Warmblütern, einschließlich Menschen. Die Erfindung betrifft weiterhin ein neues therapeutisches oder prophylaktisches Verfahren zur Behandlung von entzündlichen Hautzuständen, bei welchem Verfahren ein nichtsteroider aktiver Bestandteil verabreicht wird, der bisher nur im Hinblick auf eine mögliche Verwendung bei der Behandlung von Herzerkrankungen beschrieben wurde. Die Erfindung betrifft außerdem einen neuen optisch aktiven Bestandteil für diese Zusammensetzung und auch ein Verfahren zu seiner Herstellung.

Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung für die topische Verabreichung, welche als aktiven Bestandteil die Verbindung N-(2-[2-Hydroxy-3- phenoxypropyl]aminoethyl)isobutyramid der Formel I (siehe weiter unten) in racemischer (R, S) oder linksdrehender optisch aktiver (S) Form oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon (in der Folge als Verbindung der Formel I bezeichnet) zusammen mit einem dermatologisch zulässigen Verdünnungs- oder Trägermittel enthält.

Die racemische (R, S) Form der Verbindung der Formel I ist unter anderem in Form der freien Base als cardioselektives beta-adrenergetisches Blockierungsmittel in der GB-PA 14 55 116 beschrieben. Dies gilt auch für das Oxalatsalz der entsprechenden (-)- oder linksdrehenden optisch aktiven (S) Form. Die freie Base in kristalliner Form der letzeren linksdrehenden optisch aktiven Form der Verbindung der Formel I und kristalline Salze (mit Ausnahme des Oxalatsalzes) sowie das kristalline 2,3 : 4,6-Di- O-isopropyliden-α-D-xylo-hexulosofuranosonatsalz davon wurden bisher noch nicht beschrieben und stellen eine weitere Erscheinungsform der Erfindung dar, und zwar auf Grund der unerwarteten Aktivität als topisch antiinflammatorische Mittel. Die GB-PS 14 55 116 beschreibt außerdem eine Reihe von pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche für orale oder parenterale Anwendung zur Beeinflussung des Vaskularsystems geeignet sind. Jedoch werden in dieser Beschreibung anitinflammatorische Wirkungen nicht genannt. Dies gilt auch für Zusammensetzungen, die speziell für die topische Anwendung hergerichtet sind, wie z. B. Salben, Gele, Cremen oder Lotionen. Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung der Verbindung der Formel I in einer racemischen (R, S) oder linksdrehenden optisch aktiven (S) Form oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon bei der Herstellung eines neuen medizinischen Mittels für die Behandlung oder Prophylaxe von entzündlichen Zuständen der Haut bei Warmblütern, einschließlich Menschen.

Es ist darauf hinzuweisen, daß der Ausdruck "linksdrehende optisch aktive Form" sich auf die Form bezieht, die eine negative spezifische optische Drehung ergibt, gemessen in Methanol bei einer Wellenlänge von 589 nm, das ist die D-Linie des Natriumdampfemmissionsspektrums.

Beispiele für geeignete Formen von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sich für topische Anwendung eignen und die innerhalb des Bereichs der Erfindung fallen, sind Salben, Cremes, Gele und Lotionen. Weiterhin kann die Verbindung der Formel I auch topisch durch Spray oder Aerosol direkt oder in die Nachbarschaft des erkrankten Bereichs der Haut verabreicht werden. Typische Zusammensetzungen gemäß der Erfindung werden beispielsweise bis zu 10 Gew.-% der Verbindung der Formel I und vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-% enthalten.

Beispiele für dermatologisch geeignete Verdünnungs- oder Trägermittel sind solche, die in der Pharmazie für die Herstellung von topischen Formulierungen bekannt sind, wie z. B. nichtflüchtige Fettalkohole, Säuren und/ oder Ester (z. B. Cetostearylalkohol, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Stearinsäure oder Cetylesterwachs); flüchtige alkoholische Verbindungen (z. B. (1-4C)Alkanole, wie z. B. Ethanol oder Propanol); Glycole und Glycolether (z. B. Propylenglycol oder Ethyldigol); Glycerin und Glycerinether; Emulgiermittel (z. B. Sorbitanstearat, Sorbitantrioleat, Polysorbat-60 oder ein Gemisch aus polyoxyethyliertem Oleyl- oder Cetylalkohol); Schutzmittel (z. B. (1-4C)Alkyl-hydroxybenzoate, wie z. B. Methyl- oder Propyl-hydroxybenzoat); und nichtflüchtige Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Weichparaffin oder flüssiges Paraffin. Erläuternde Formulierungen sind in den beigefügten Beispielen zu finden.

Die erfindungsgemäßen topischen Formulierungen können durch Verfahren hergestellt werden, die in der Technik der Herstellung von topischen Formulierungen allgemein bekannt sind, wobei herkömmliche pharmazeutisch zulässige Exzipientien zur Anwendung gelangen. So kann eine bestimmte Salbenformulierung dadurch hergestellt werden, daß man einen aktiven Bestandteil gemäß obiger Definition in einem geeigneten organischen Verdünnungsmittel, wie z. B. Weichparaffin, dispergiert, und zwar gegebenenfalls in Anwesenheit eines Emulgier- und/oder Eindickungsmittel, wie z. B. Sorbitanmonostearat.

Eine spezielle Gelformulierung kann dadurch hergestellt werden, daß man ein Gelierungsmittel, wie z. B. neutralisiertes Carboxypolymethylen, zu einer Lösung eines aktiven Bestandteils gemäß obiger Definition in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. 2-Propanol, zugibt.

Eine spezielle Emulsionsformulierung, wie z. B. eine Creme oder eine Lotion, kann dadurch hergestellt werden, daß man den aktiven Bestandteil gemäß obiger Definition mit einem geeigneten Emulgiersystem und Wasser mischt.

Die topischen Formulierungen werden in zweckmäßiger Weise für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung von entzündlichen Hautzuständen in Abgabebehälter verpackt geliefert, wie z. B. in deformierbaren Tuben, die beispielsweise 15 bis 250 g der Formulierung enthalten. Solche gefüllten Abgabebehälter stellen eine weitere Erscheinungsform der Erfindung dar.

Ein Beispiel für ein geeignetes pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz ist beispielsweise ein Hydrohalogenidsalz, wie z. B. ein Hydrochlorid oder Hydrobromid, oder ein Salz mit einer geeigneten organischen Säure, wie z. B. ein Citrat- oder D-Gluconatsalz.

Im allgemeinen wird es bevorzugt, bei der Formulierung und bei den erfindungsgemäßen Verfahren die linksdrehende optisch aktive (S) Form der Verbindung der Formel I, nämlich (S)-N-(2-[2-Hydroxy-3-phenoxypropyl]aminoethyl)isobutyramid, in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes zu verwenden.

Die Verbindung der Formel I kann in linksdrehender optisch aktiver Form dadurch erhalten werden, daß man die racemische Form mit 2,3 : 4,6-Di-O-isopropyliden-α-D- xylo-hexulosofuranosonsäure trennt, wobei man das Verfahren verwendet, das in der GB-PA 14 55 116 beschrieben ist. Alternativ kann sie direkt hergestellt werden durch Umsetzung von (S)-1,2-Epoxy-3-phenoxypropan mit N-(2- Aminoethyl)isobutyramid, zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie z. B. einem (1-4C)Alkanol, beispielsweise Ethanol, bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 40 bis 140°C, worauf nötigenfalls eine Umwandlung in das entsprechende Salz durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure folgt. Ein solches Verfahren stellt eine weitere Erscheinungsform der Erfindung dar.

Die Herstellung der neuen freien Base und des Hydrochloridsalzes der linksdrehenden optisch aktiven Form der Verbindung der Formel I ist in den beigefügten Beispielen beschrieben.

Die unerwarteten topischen antiinflammatorischen Wirkungen der Verbindung der Formel I können beispielsweise bei einer Anzahl von Routinetests an Labortieren demonstriert werden, wie z. B.:

a) in einem Standardtest, bei dem eine Entzündung am Mausohr verhindert wird, die durch das reizende Crotonöl verursacht wird (Test A);
b) in einem Standardtest, bei welchem die verzögerte hyperempfindliche Reaktion des Kontaktreizmittels 4- Ethoxymethylen-2-phenyloxazolon (in der Folge als Oxazolon bezeichnet) bei Mäusen inhibiert wird (Test B); und
c) in einem Standardtest, bei dem die durch Oxazolon induzierte Kontaktdermatitis beim Hausschwein inhibiert wird (Test C).

Zusammengefaßte Testverfahren und typische Resultate mit der Verbindung der Formel I sind in den nachstehenden Beispielen angegeben und demonstrieren die topischen antiinflammatorischen Eigenschaften der racemischen (R, S) und der linksdrehenden optisch aktiven (S) Form bei niedrigen Anwendungsraten. Beispielsweise haben sie ED₅₀- Anwendungsraten von 44 bzw. 29 µg/Ohr beim Test A. Im Gegensatz hierzu besitzt die rechtsdrehende optisch aktive (R) Form der Verbindung der Formel I, die als das beta-adrenergetische Blockierungsmittel Propranolol bekannt ist, und das bekannte, strukturell verwandte, teilweise beta-adrenergetische Herzstimulierungsmittel Xamoterol (beschrieben von H. F. Marlow et al., British J. Clin. Pharm., 1982, 13, 269-27OP) keinerlei Aktivität als topische antiinflammatorische Mittel, wenn sie in Raten von 250 µg/Ohr beim Test A verabreicht werden.

Darüber hinaus verrursacht die Verbindung der Formel I wegen des ihr eigenen beta-adrenergetischen pharmakologischen Profils keinerlei abträgliche Einflüsse auf Herzgefäße, auch wenn große Dosierungen topisch an die Haut verabreicht werden.

Es wird angenommen, daß die Verbindung der Formel I einen Wert bei der Behandlung von sowohl akuten als auch chronisch entzündlichen Erkrankungen und entzündlichen Zuständen hat, welche die Haut von Warmblütern (einschließlich Menschen) beeinflussen, beispielsweise bei der Behandlung von Psoriasis, Ekzemen, Urticaria, Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, inflammatorische Dermatosen, Sonnenbrand und Insektenbisse, und zwar als Ergebnis ihrer speziellen Kombination von topischen antiinflammatorischen Eigenschaften. Darüber hinaus ist zu erwarten, daß die Verbindung der Formel I bei der Behandlung von solchen Zuständen bei Warmblütern (einschließlich Menschen) von Wert ist, wo eine Sensibilisierung gegenüber Steroiden oder ungünstige Reaktionen durch Steroide bereits eingetreten sind oder unter Umständen eintreten. Jedoch wird die Verbindung der Formel I im allgemeinen bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen oder entzündlichen Zuständen, welche die Haut beeinflussen, in ähnlicher Weise verwendet, wie es für bekannte topisch aktive antiinflammatorische Mittel der Fall ist, wie z. B. bei topisch aktiven Steroiden, wie z. B. Hydrocortison, Fluocinolon-acetonid oder Betamethason- 17-valerat. Ein oder mehrere solcher Mittel und/oder andere pharmazeutische Mittel, welche für die Verwendung bei der Behandlung von antiinflammatorischen Erkrankungen oder Zuständen der Haut bekannt sind, können zusätzlich zur Verbindung der Formel I bei den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet oder in die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eingearbeitet werden.

Bei topischer Behandlung eines entzündlichen Bereichs der Haut eines Warmblüters, wie z. B. eines Menschen, kann die Verbindung der Formel I topisch in einer Dosierung im Bereich von 10 µg bis 1 mg/cm² oder als äquivalente Dosis eines pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes davon verabreicht werden. Nötigenfalls kann eine Dosis in diesem Bereich in Intervallen von beispielsweise 4 bis 12 h wiederholt werden. Es ist jedoch klar, daß die gesamte täglich verabreichte Menge einer Verbindung der Formel I notwendigerweise vom Alter und vom Geschlecht des Patienten und von dem Ausmaß und der Schwere der behandelten entzündlichen Erkrankung oder des entzündlichen Zustands abhängt und entsprechend der üblichen medizinischen Praxis variiert.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, worin die Beispiele 1 und 2 die Herstellung der neuen freien Base bzw. des Hydrochloridsalzes der linksdrehenden Form der Verbindung der Formel I beschreibe, Beispiel 3 die topischen antiinflammatorischen Eigenschaften der Verbindung der Formel I bei den Tests A, B und C beschreibt und die Beispiele 4 und 5 beispielhafte topische Formulierungen gemäß der Erfindung beschreiben. Darüber hinaus beschreibt Beispiel 6 die Herstellung der linksdrehenden Form der Verbindung der Formel I ohne die Zwischenherstellung der racemischen Form.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus (-)-N-[2-Hydroxy-3-phenoxypropyl]-N-(2- isobutyramidoethyl)ammonium-2,3 : 4,6-di-O-isopropyliden- α-D-xylo-hexulosofuranosonat (auch bekannt als (-)-1- Phenoxy-3-β-isobutyramidoethylamino-2-propanol-(-)- 2,3 : 4,6-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat und beschrieben als Beispiel 31 der GB-PA 14 55 116) (96 g) und 2M Natriumhydroxidlösung (500 ml) wurde mit Methylenchlorid (200 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zweimal aus Ethylacetat kristallisiert, wobei kristallines (-)-N-(2-[2-Hydroxy-3-phenoxypropyl]- aminoethyl)isobutyramid als weißer Feststoff erhalten wurde, Fp 89 bis 91°C, ²⁵[α]_D -6,3° (c, 1,05; Methanol); Mikroanalyse, C₁₅H₂₄N₂O₃ erfordert: C, 64,3; H, 6,80; N, 10,0%; gefunden: C 64,4; H, 8,5; N, 9,8%.

Beispiel 2

Eine Lösung von (-)-N-(2-[Hydroxy-3-phenoxypropyl]- aminoethyl)isobutyramid (0,7 g) in wasserfreiem Ether (10 ml) wurde mit einem Überschuß einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in wasserfreiem Ether behandelt. Der gebildete Feststoff wurde gesammelt und zweimal aus einem Gemisch von Methanol und wasserfreiem Ether umkristallisiert, wobei (-)-N-[2-Hydroxy-3-phenoxypropyl] -N-(2-isobutyramidoethyl)ammoniumchlorid erhalten wurde, Fp 137 bis 139°C; ²⁵[a]_D-19,7° (c, 1,135; Methanol); Mikroanalyse C₁₅H₂₄N₂O₃·HCl erfordert: C, 56,87; H, 7,90; N, 8,84; Cl, 11,20 ; gefunden: C, 56,80; H, 8,0; N, 8,6; Cl, 11,1%.

Beispiel 3 1 - Test A

a) Verfahren - Gruppen von Mäusen wurden mit einer Acetonlösung der Testverbindung oder nur mit Träger (Aceton) in Mischung mit einem gleichen Volumen von 4% G/V Crotonöl in Aceton topisch am rechten Ohr (10 µl Volumen) behandelt. 4 h später wurden die Tiere getötet und sowohl das linke (Vergleich) als auch das rechte (behandelte) Ohr wurden genommen und gewogen. Die prozentuale Zunahme des Ohrgewichts des behandelten Ohrs gegenüber dem Vergleichsohr wurde dann errechnet. Die antiinflammatorische Aktivität wurde schließlich als Prozentsatz der Inhibierung bei der mit der Testverbindung behandelten Gruppe im Vergleich zu der mit dem Träger behandelten Vergleichsgruppe ausgedrückt.

b) Resultate - Unter Verwendung der freien Base der Verbindung der Formel I als racemische (R, S) oder als (-)-optisch aktive (S) Form wurden beim Test A die folgenden Resultate erhalten:

Unter ähnlichen Testbedingungen zeigt Hydrocortison eine annähernd 70%ige Inhibierung, wenn es in einer Dosis von 15 µg/Ohr angewendet wird.

2 - Test B

a) Verfahren - Mäuse wurden durch topische Anwendung von 10 µl einer 0,5%igen G/V Lösung von Oxazolon in Aceton sensibilisiert. Nach 7 Tagen wurden 10 µl einer Lösung der Testverbindung in Aceton (mit Zitronensäure auf pH 5 angesäuert (angesäuertes Aceton wurde verwendet, um alle möglichen Reaktionen zwischen der basischen Testverbindung der Formel I und dem Oxazolon zu eliminieren.) oder, für Vergleichszwecke, nur des angesäuerten Acetonträgers auf das rechte Ohr der Mäuse aufgebracht, worauf sich das unmittelbare Aufbringen von 10 µl einer 0,5%igen G/V Lösung von Oxazolon in Aceton anschloß. Nach 24 h wurden die Tiere getötet, die Ohren entfernt und die Ergebnisse wie beim Test A oben berechnet.

b) - Resultate - Unter Verwendung der freien Base der (-)-optisch aktiven (S) Form der Verbindung der Formel I wurden die folgenden Resultate erhalten:

DosisInhibierung (µg/Ohr) (%)

2,520 ±8 2535 ±9 25060 ±7

woraus der ED₅₀ von 91 µg/Ohr errechnet werden kann.

3 - Test C

a) Verfahren - Hausschweine wurden durch topisches Aufbringen von 0,4 ml einer 10%igen G/V Lösung von Oxazolon in Aceton auf den Halsbereich zu zwei Zeiten in einem Abstand von 2 Wochen sensibilisiert. Hierauf wurden sechs paarweise Stellen präpariert und abgegrenzt, wobei sich eine Stelle eines jeden Paars zur linken bzw. zur rechten der Mittellinie des Rückens des Tieres befand. Die linke Stelle der ersten drei Paare wurden dann mit 0,05 ml einer ersten Lösung der Testverbindung in Aceton (angesäuert auf pH 5 mit Zitronensäure) behandelt. Die linke Stelle der zweiten drei Paare wurde in ähnlicher Weise mit 0,05 ml einer zweiten Lösung der Testverbindung in Aceton mit einem pH von 5 behandelt. Alle rechten Stellen wurden als Vergleiche verwendet und wurden mit 0,05 ml Aceton (angesäuert auf pH 5 mit Zitronensäure) behandelt. Nach 24 h wurde die gleiche Behandlung wiederholt, worauf unmittelbar nachfolgend 0,025 ml einer 1%igen G/V Lösung von Oxazolon in Aceton auf das erste und das vierte Paar der Stellen, eine 5%ige G/V Lösung von Oxazolon in Aceton auf das zweite und das fünfte Paar der Stellen und eine 10%ige G/V Lösung von Oxazolon in Aceton auf das dritte und sechste Paar der Stellen aufgebracht wurde. Nach 36 h wurde der Bereich und der Grad des Erythems gemessen (letzterer unter Verwendung einer einfachen elektrischen Vorrichtung zur Messung eines Erythems durch Bestimmung der Menge des grünen Lichts, die von der Haut reflektiert und durch eine Fotozelle gemessen wird, wie es beispielsweise in der GB-PS 21 03 359 B beschrieben ist). Es wurde ein inflammatorischer Index durch Multiplikation des Bereichs und der Erythemablesung erhalten. Durch Vergleich der Werte der behandelten Stellen und der Vergleichsstellen konnte die prozentuale Verringerung des Erythems durch die Testverbindung gemessen werden.

b) - Resultate - Da verschiedene Wirkungen bei verschiedenen Konzentrationen des Oxazolons erhalten wurden, wurden die Resultate als Prozentsatz des Ansprechens ausgedrückt, das aus einem gegebenen Grad der Verringerung des Erythems ergab (d. h. 30%, 50% oder 70% Verringerung des Erythems). So bedeutet 50 bei 30%, daß die Hälfte der Teststellen eine mindestens 30%ige Inhibierung des Erythems zeigte. Die folgenden Resultate wurden unter Verwendung einer 2%igen G/V Lösung der freien Base der (-)-optisch aktiven (S) Form der Verbindung der Formel I in Aceton (angesäuert auf pH 5 mit Zitronensäure) erhalten:

Unter Verwendung des gleichen Testverfahrens aber unter Anwendung einer 1%igen G/V Lösung von Hydrocortison (HC) oder Betamethason-17-valerat (BV) in einem Gemisch aus wäßrigem Ethanol mit 40% G/V N-Methylpyrrolidon (als Testträger: TV) wurden die folgenden Resultate erhalten:

In ähnlicher Weise wurden unter Verwendung der Cremeformulierung II, die im weiter unten stehenden Beispiel 4 beschrieben ist (welche durch die Zugabe von Zitronensäure auf pH 5 eingestellt ist) die folgenden Resultate mit der freien Base der (-)-optisch aktiven (S) Form der Verbindung der Formel I erhalten:

Anmerkung:

Keine sichtbaren toxischen oder abträglichen Einflüsse wurden mit der Verbindung der Formel I während der obigen Tests beobachtet.

Beispiel 4

(Die Bestandteile sind in % G/G angegeben, sofern nichts anderes angegeben ist.)

Typische pharmazeutische Zusammensetzungen der Verbindung der Formel I in einer für topische Verabreichung geeigneten Form können durch herkömmliche Maßnahmen und mit den folgenden Bestandteilen erhalten werden:

Cremeformulierung I

aktiver Bestandteil1 - 2,5 Cetylesterwachs1,0 (synthetisches Spermaceti)
Glycol1,0 Cetostearylalkohol4,0 "Span" 60 (Sorbitanstearat)2,0 "Tween" 60 (Polysorbat 60)2,0 Ethanol 96% BP3,0% V/G Methylhydroxybenzoat0,15 Propylhydroxybenzoat0,08 gereinigtes Wasserauf 100%

Salbenformulierung I

aktiver Bestandteil1 - 2,5 Ethyldigol5,0 Ethanol 96% BP3,0% V/G Gereinigtes Wasser2,0 "Span" 85 (Sorbitantrioleat)3,0 weißes Weichparaffinauf 100%

Lotionformulierung I

aktiver Bestandteil1 - 2,5 Propylenglycol5,0 Cetostearylalkohol3,0 "Lubrol" 17A17*0,6 Methylhydroxybenzoat0,15 Propylhydroxybenzoat0,08 gereinigtes Wasserauf 100%

Cremeformulierung II

aktiver Bestandteil2,0 Zitronensäure0,7 Cetylesterwachs2,0 Cetostearylalkohol4,0 "Lubrol" 17A171,0 leichtes flüssiges Paraffin3,0 "Arlacel" 165**3,0 Butyliertes Hydroxytoluol0,05 Phenoxyethanol1,0

*polyoxyethylierter Oleoyl/Cetyl-Alkohol mit einem Gehalt an durchschnittlich 17 Ethoxylatgruppen je Molekül (Anmerkung: "Span", "Tween" und "Lubrol" sind Warenzeichen).

*("Arlacel" (Warenzeichen) ist eine Firmenbezeichnung eines säurestabilen, selbstemulgierenden Monostearins (Glycerylstearat + PEG 100-Stearat), erhältlich von ICI Speciality Chemicals.)gereinigtes Wasserauf 100%

Wenn in ähnlicher Weise Cremeformulierungen II mit 1,0, 0,5 oder 0,25% aktiven Bestandteil erforderlich sind, dann werden die gleichen Komponenten wie oben verwendet, außer das 0,35, 0,175 oder 0,088% Zitronensäure erforderlich sind.

Alle Cremeformulierungen II hatten einen End-pH von ungefähr 5,4. "Lubrol" 17A17 kann durch ein anderes Exzipiens ersetzt werden, wie z. B. "Brÿ" (Warenzeichen) 78, welches auch als Steareth 20 bekannt ist.

Beispiel 5

(Die Komponenten sind in % G/G angegeben, sofern nichts anderes angegeben ist.)

Cremeformulierung III

aktiver Bestandteil0,5 - 2,5 Cetostearylalkohol6,0 Cetylesterwachs3,0 leichtes flüssiges Paraffin4,0 "Brÿ" 781,0 "Arlacel" 1651,1 Phenoxyethanol1,1 Butyliertes Hydroxytoluol0,1 Gereinigtes Wasserauf 100%

Cremeformulierung IV
Wie Formulierung III, aber das Phenoxyehtanol ist durch Methylhydroxybenzoat (0,15) und Propylhydroxybenzoat (0,08) ersetzt.

Cremeformulierung V
Wie Formulierung III, aber das "Brÿ" 78 ist durch "Brÿ" 58 (Ceteth 20) ersetzt.

Salbenformulierung

aktiver Bestandteil2 - 5 leichtes flüssiges Paraffin10 - 20 weißes Weichparaffinauf 100%

Anmerkung:

In den obigen Creme-, Salben- und Lotionformulierungen der Beispiele 4 und 5 kann der aktive Bestandteil die (-)-optisch aktive (d. h. die linksdrehende) (S) Form oder die racemische (R, S) Form der Verbindung der Formel I entweder in Form der freien Base oder als pharmazeutisch zulässiges Salz sein, wobei letzteres in zweckmäßiger Weise in situ während des Formulierungsverfahrens hergestellt wird, indem die entsprechende Menge Säure in das Exzipiens einverleibt wird, wie es beispielsweise oben für die Creme II beschrieben ist. Im allgemeinen werden diejenigen Formulierungen, die die (-)-optisch aktive (S) Form der Verbindung der Formel I enthalten, für die medizinische oder veterinäre Anwendung bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen und/oder Zuständen der Haut von warmblütigen Tieren, wie z. B. Menschen und Haustiere, bevorzugt. Die Formulierungen können durch Standardverfahren hergestellt werden, die in der pharmazeutischen Technik allgemein bekannt sind. Die Mengen und die Art der Exzipientien kann verändert werden, um Formulierungen mit optimaler Stabilität und optimalem Aussehen zu erhalten.

Beispiel 6

Ein Gemisch aus (S)-1,2-Epoxy-3-phenoxypropan (0,495 g) und N-(2-Aminoethyl)isobutyramid (0,429 g) in Ethanol (25 ml) wurde 48 h auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung im Vakuum entfernt. Der zurückbleibende Feststoff wurde durch Kolonnenchromatographie auf Silica (Merck, Art. 7736) unter Verwendung von 5% V/V Methanol in Dichloromethan als Eluiermittel gereinigt. Der dabei erhaltene Feststoff wurde durch Umkristallisation aus Ethylacetat gereinigt. Dabei wurde (S)-N-(2-[2-Hydroxy-3-phenoxypropyl]aminoethyl)isobutyramid (0,425 g) erhalten, Fp 88 bis 89°C, ²⁴[α]_D-5,8° (c, 1,04; Methanol), gemischter Fp mit Material von Beispiel 1 88 bis 89°C.

Das Ausgangsmaterial (S)-1,2-Epoxy-3-phenoxypropan kann erhalten werden, wie es beispielsweise in der EU-PA 1 66 527 A2 oder J. Amer. Chem. Soc., 1970, 101 (13), 3666-3668, beschrieben ist.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Verabreichung, welche als aktiven Bestandteil die Verbindung N-(2-[2-Hydroxy-3-phenoxylpropyl]aminoethyl)- isobutyramid in racemischer (R, S) oder linksdrehender optisch aktiver (S) Form oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon zusammen mit einem dermatologisch geeigneten Verdünnungs- oder Trägermittel enthält.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche die Form einer Salbe, einer Creme, eines Gels, einer Lotion, eines Sprays oder eines Aerosols aufweist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, welche 0,1 bis 5% des aktiven Bestandteils enthält.

4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in welcher der aktive Bestandteil aus (S)-N-(2-[2- Hydroxy-3-phenoxypropyl]aminoethyl)isobutyramid oder einem pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalz davon besteht.

5. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei welchem der als pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz vorliegende aktive Bestandteil die Form des Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Citrat- oder D- Gluconatsalzes aufweist.

6. Topisches antiinflammatorisches Mittel, welches N-(2-[2-Hydroxy-3-phenoxypropyl]aminoethyl)isobutyramid in racemischer (R, S) oder linksdrehender optisch aktiver (S) Form oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon enthält.

7. Topisches antiinflammatorisches Mittel, welches (S)-N-(2-[2-Hydroxy-3-phenoxypropyl]aminoethyl)isobutyramid oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon enthält.

8. (S)-N-(2-[2-Hydroxy-3-phenoxypropyl]aminoethyl)isobutyramid oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon, außer einem Oxalat- oder einem 2,3 : 4,6-Di-O-isopropyliden-α-D-xylo-hexulosofuranosonatsalz.

9. Verfahren zur Herstellung von (S)-N-(2-[2-Hydroxy-3-phenoxypropyl] aminoethyl)isobutyramid oder eines pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes davon, außer einem Oxalat- oder 2,3 : 4,6-Di-O-isopropyliden-α-D-xylo- hexulosofuranosonatsalz, dadurch gekennzeichnet, daß (S)- 1,2-Epoxy-3-phenoxypropan mit N-(2-Aminoethyl)isobutyramid umgesetzt wird, worauf, wenn ein Salz gewünscht wird, das Reaktionsprodukt weiter mit der entsprechenden Säure, außer Oxalsäure oder 2,3 : 4,6-Di-O-isopropylen-α-D-xylo- hexulosofuranosonsäure, umgesetzt wird.

10. Die Verwendung eines therapeutischen Mittels, das ausgewählt ist aus N-(2-[2-Hydroxy-3-phenoxypropyl]aminoethyl) isobutyramid in racemischer (R, S) oder linksdrehender optisch aktiver (S) Form und den pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, bei der Herstellung eines neuen Medikaments für die Verwendung bei der Behandlung von entzündlichen Hauterkrankungen oder -zuständen.

11. Gefüllter Abgabebehälter für eine pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Verabreichung, wobei die Zusammensetzung der Definition nach einem der Ansprüche 1 bis 5 entspricht und in einer Menge von 5 bis 250 g vorliegt.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wie sie in Beispiel 4 oder 5 oder in einem Teil davon beschrieben ist.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, welche zusätzlich ein topisch aktives Steroid enthält.