DE3788640T2

DE3788640T2 - Zubereitungen aus 1-acyl substituierte morpholines,-thiomorpholines und piperazinen.

Info

Publication number: DE3788640T2
Application number: DE3788640T
Authority: DE
Inventors: Gevork Minaskanian; James Peck
Original assignee: Whitby Research Inc
Current assignee: Whitby Research Inc
Priority date: 1986-08-15
Filing date: 1987-08-12
Publication date: 1994-05-19
Anticipated expiration: 2007-08-13
Also published as: EP0280703A4; JP2654517B2; JPH01500437A; AU7857987A; CA1308352C; AU602164B2; DE3788640D1; EP0280703A1; WO1988001131A1; KR880701524A; EP0280703B1

Description

1. Gebiet oder Erfindung

Diese Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die ein physiologisch aktives Mittel und ein mit 1-Oxohydrocarbyl substituiertes Derivat von Morpholin, Thiomorpholin oder Piperazin in einer Menge umfassen, die die Penetration des physiologisch aktiven Mittels durch die Haut oder eine andere Membran eines tierischen oder menschlichen Körpers verbessert.

2. Technischer Hintergrund

Wie bereits ausgeführt, umfaßt die Erfindung eine Reihe von Anwendungen, bei denen sie sich vorteilhaft auswirkt. Auf jede dieser Anwendungen wird nachstehend in der Reihenfolge ihrer Aufzählung eingegangen. Wir beginnen mit der Verwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung im Zusammenhang mit der verbesserten Penetration eines physiologisch aktiven Mittels durch die Haut oder eine andere Membran eines Körpers.
Viele physiologisch aktive Mittel werden am besten topisch angewendet, um die gewünschten Ergebnisse zu erhalten. Im Gegensatz zur systemischen Anwendung vermeidet die topische Anwendung die metabolische Zersetzung der Mittel, schaltet die Nebenwirkungen der Mittel weitgehend aus und ermöglicht eine hohe lokale Konzentration der Mittel.
Das größte Problem bei der topischen Anwendung physiologisch aktiver Mittel liegt darin, daß die Haut eine wirksame Barriere gegen die Penetration darstellt. Die Epidermis der Haut hat eine stratum corneum genannte äußere Schicht aus abgestorbenen Zellen, die stark verdichtet und ölig ist und somit eine wirksame Barriere gegen gasförmige, feste oder flüssige chemische Mittel darstellt, ganz gleich, ob sie allein oder in Wasser- bzw. Öllösungen verwendet werden. Wenn ein physiologisch aktives Mittel einmal das stratum corneum penetriert hat, kann es leicht durch die Basisschicht der Epidermis und in die Dermis dringen.
Obwohl das stratum corneum als Barriere ein wirksames Maß an Schutz bietet, stellt es auch ein Hindernis dar, wenn man heilsame Mittel auf lokale Körperstellen aufbringen will. Die Unfähigkeit physiologisch aktiver Mittel, das stratum corneum zu durchdringen, verhindert ihre wirksame Anwendung bei der Behandlung von Zuständen wie Entzündung, Akne, Psoriasis, Herpex simplex, Ekzemen, Infektionen durch Pilze, Viren oder andere Mikororganismen, anderen Störungen bzw. Zuständen der Haut oder von Schleimhautmembranen oder Störungen bzw. Zuständen unter der Oberfläche der Haut oder von Schleimhautmembranen. Das stratum corneum verhindert auch, daß die Haut kosmetische Substanzen wie Sonnen- und Mückenschutzmittel, Parfums u. a. absorbiert und zurückhält.
Physiologisch aktive Mittel können durch den hier beschriebenen Trägerstoff auf lokal betroffene Stellen des Körpers gebracht werden. Trägerstoffe wie USP Cold Cream, Ethanol und verschiedene Salben, Öle, Lösungsmittel und Emulsionen sind bereits in der Vergangenheit verwendet worden, um physiologisch aktive Mittel lokal aufzubringen. Die meisten dieser Trägerstoffe sind nicht in der Lage, wesentliche Mengen physiologisch aktiver Mittel durch die Haut zu bringen. Ein solcher Trägerstoff ist Dimethylsulfoxid.
Die mit 1-Niedrigalkyl substituierten Azacyclopentan-2- one mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe sind bekannt dafür, daß sie die perkutane Absorption von Chemikalien, z. B. Medikamenten, ein wenig verbessern. Schon vor einiger Zeit wurde erkannt, daß es wünschenswert wäre, das gleiche oder ein höheres Maß an perkutaner Absorption mit wesentlich geringeren Konzentrationen der penetrationsverbessernden Verbindung erreichen. Deshalb wurden verschiedene N-substituierte Azacycloalkan-2-one mit den gewünschten Eigenschaften erfunden. Diese neuen penetrationsverbessernden Mittel sind in US-A-3,989,815, 3,989,816, 3,991,203, 4,122,170, 4,316,893, 4,405,616, 4,415,563, 4,423,040, 4,424,210 und 4,444,762, deren Offenbarungen hiermit in diese Anmeldung einbezogen werden, beschrieben.
Es ist eine Aufgabe der Erfindung, neue penetrationsverbessernde Mittel zur Verfügung zu stellen, die die erwünschte Eigenschaft haben, die perkutane Absorption physiologisch aktiver Mittel zu verbessern, und zwar bei Konzentrationen, die niedriger als die der mit 1-Niedrigalkyl substituierten Azacylcopentan-2-one sind.
Ferner ist es eine Aufgabe der Erfindung, penetrationsverbessernde Mittel zur Verfügung zu stellen, die den in den vorstehend aufgeführten U.S. Patenten beschriebenen Mitteln gleichwertig sind.
Weitere Aufgaben und Vorteile der Erfindung gehen aus der sorgfältigen Lektüre der nachfolgenden Beschreibung hervor.
In dieser Beschreibung schließt der Begriff "tierisch" auch Menschen und andere Formen tierischen Lebens, vor allem zahme Tiere und Haustiere ein. Zusammenfassende Darstellung der Erfindung Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die physiologisch aktive, aus der im wesentlichen- aus physiologisch aktiven Steroiden, antibakteriellen Mitteln und pilztötenden Mitteln bestehenden Gruppe ausgewählte Mittel durch Körpermembranen wie Haut bringen und diese Mittel im Körpergewebe halten. Genauer betrifft die Erfindung Zusammensetzungen, die nützlich für die topische Verabreichung eines vorstehend definierten physiologisch aktiven Mittels an einen Menschen oder ein Tier sind und das Mittel sowie 0,01% bis 5% einer durch die allgemeine Formel
dargestellte Verbindung enthalten;
darin kann X Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff bedeuten;
a und b können 0 oder 1 sein, c kann 0, 1, oder 2 sein, aber wenn X Sauerstoff ist, sind a, b und c 0, wenn X Stickstoff ist, ist c 0 und entweder a oder b ist 1, und wenn X Schwefel ist, sind a und b 0; A ist ein verzweigt oder geradkettiger zweiwertiger aliphatischer Rest;
R' ist aus der aus H, einer Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit Niedrigalkyl oder Halogen substituiertem Phenyl, Acetamido, Halogen, Piperidinyl, mit Niedrigalkyl oder Halogen substituiertem Piperidinyl, Carbalkoxy, Carboxamid und Alkanoyl bestehenden Gruppe ausgewählt;
und R ist Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
in der R'' H oder Halogen bedeutet, und Salze, z. B. quaternäre Salze davon.
Vorzugsweise ist R Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe, z. B. Methyl, R' ist H, X ist Sauerstoff und A ist ein zweiwertiger, durch die allgemeine Formel
dargestellter Rest, in der n 0 bis 17 ist.
In einer bevorzugteren Ausführungsform der Erfindung ist n 4 bis 16, z. B. 10.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Man hat herausgefunden, daß die physiologisch aktiven Mittel durch die vorstehenden penetrationsverbessernden Mittel durch die Körpermembranen gebracht und im Körpergewebe gehalten werden.
Mit 1-Oxohydrocarbyl substituierte Derivate von Morpholin, Thiomorpholin und Piperazin, die für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet sind, umfassen Verbindungen, die durch die folgenden allgemeinen Formeln dargestellt werden:
in denen R, R' und A die vorstehende Bedeutung haben.
Die Verbindungen sind in der Erfindung auch als Säure oder quaternäre Derivate brauchbar. Insbesondere durch die Formel II dargestellte Verbindungen lassen sich einfach in Salze umwandeln, z. B. Säure und quaternäre Derivate, die durch die allgemeine Formel
dargestellt werden. In den durch die Formel VII dargestellten Verbindungen ist R vorzugsweise Wasserstoff oder eine Niedrigalklygruppe, z. B. ein Methylrest.
Diese mit 1-Oxohydrocarbyl substituierten Derivate, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als penetrationsverbessernde-Additive brauchbar sind, können durch die nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Zu den typischen, durch diese Formel dargestellten Verbindungen gehören:
4-(1-Oxododecyl)morpholine
2,6-Dimethyl-4-(1-oxohexadecyl)morpholin
2,6-Dimethyl-4-(1-oxooctadecyl)morpholin
2,6-Dimethyl-4-(1-oxododecyl)morpholin
2,6-Dimethyl-4-(1-oxotridecyl)morpholin
2,6-Dimethyl-4-(1-oxotetradecyl)morpholin
2,6-Dimethyl-4-(1-oxoundecyl)morpholin
4-(1-Oxooctadecyl)morpholin
4-(1-Oxononyl)morpholin
4-(1-Oxodecyl)morpholin
4-(1-Oxododecyl)morpholin
4-(1-Oxohexadecyl)morpholin
4-(1-Oxotetradecyl)morpholin
4-(1-Oxooctyl)morpholin
4-(1-Oxohexyl)morpholin
4-(1-Oxoheptyl)morpholin
4-(1-Oxopentyl)morpholin
4-(1-Oxoundec-1-enyl)morpholin
4-(1-Oxodeca-1,3-dienyl)morpholin
4-(1-Oxononadecyl)morpholin
4-(1-Oxundecyl)morpholin
4-(1-Oxoheptadecyl)morpholin
4-(1-Oxopentadecyl)morpholin
4-(1-Oxo-16-methylheptadecyl)morpholin
2,6-Dimethyl-4-(1-oxodecyl)morpholin
4-(1-Oxotridecyl)morpholin
4,4'-(1,6-Dioxo-1,6-hexanediyl)bismorpholin
1-(1-Oxohexadecyl)piperazin
1-(1-Oxoheptadecyl)piperazin
1-(1-Oxopentyl)piperazin
1,1'-(1,9-Dioxo-1,9-nonanediyl)bispiperazin
1,1'-(1,10-Dioxo-1,10-decanediyl)bis-piperazin
4,4'-(1,6-Dioxo-1,6-hexanediyl)bis-thiomorpholin
1,1'-(1,10-Dioxo-1,10-decanediyl)bis[4-methylpiperazin]
1,1'-(1,6-Dioxo-1,6-hexanediyl)bis[4-methylpiperazin]
1,1'-(1,7-Dioxo-1,7-heptanediyl)bis[4-methylpiperazin]
1,4-Bis(1-oxodecyl)-piperazin
1-Methyl-4-(1-oxodecyl)-piperazin
1,4-Bis(1-oxododecyl)-piperazin
1-Methyl-4-(1-oxohexyl)-piperazn
1,4-Bis(1-oxohexyl)-piperazin.
1,4-Bis(1-oxoheptyl)-piperazin
1,4-Bis(1-oxooctyl)-piperazin
1-(1-Oxododecyl)-4-methyl-piperazin
1,4-Bis(16-methyl-1-oxoheptadecyl)-piperazin
1,4-Bis(1-oxohexadecyl)-piperazin
1,4-Bis(1-oxooctadecyl)-piperazin
1-Methyl-4-(1-oxohexadecyl)-piperazin
1-Methyl-4-(1-oxooctadecyl)-piperazin
1-Methyl-4-(1-oxoheptyl)-piperazin
1-Methyl-4-(1-oxooctyl)-piperazin
1-Methyl-4-(1-oxononyl)-piperazin
1-Methyl-4-(1-oxotetradecyl)-piperazin
1,1-Dimethyl-4-(1-oxohexadecyl)piperazinium iodid
4-(1-Oxododecyl)piperaznium chlorid
Viele der durch die allgemeine Formel dargestellten Verbindungen sind bekannt. Außerdem veranschaulichen die nachstehenden Beispiele Verfahren zur Herstellung vieler der durch die allgemeine Formel dargestellten Verbindungen.
Die Menge des mit 1-Oxohydrocarbyl substituierten Derivats, die in der Erfindung verwendet werden kann, ist eine wirksame, nicht toxische Menge zur Verbesserung der perkutanten Absorption. Im allgemeinen liegt diese Menge zwischen etwa 0,01 bis etwa 5 Gew.%, bevorzugt 0,1 bis 2 Gew.% der Zusammensetzung.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können mit vielen physiologisch aktiven Mitteln eingesetzt werden, die in den offenbarten Trägerstoffen löslich sind.
Pilzhemmende und pilztötende Mittel wie z. B. Thiabendazol, Chloroxin, Amphotericin B, Candicidin, Fungimycin, Nystatin, Chlordantoin, Clotrimazol, Miconazolnitrat, Pyrrolnitrin, Salicylsäure, Fezation, Tolnaftat, Triacetin und Zink- und Natriumpyrithion können in den hier beschriebenen penetrationsverbessernden Mitteln aufgelöst und topisch auf befallene Hautbereiche aufgebracht werden. Beispielsweise werden auf diese Weise aufgebrachte pilzhemmende oder pilztötende Mittel durch das stratum corneum gebracht, wodurch durch Pilze verursachte Hautprobleme erfolgreich behandelt werden können. So angewandte Mittel durchdringen die Haut nicht nur schneller als mit Trägerstoffen nach dem Stand der Technik, sondern gelangen auch in hohen Konzentrationen ins menschliche oder tierische Gewebe und werden wesentlich länger dort gehalten; dadurch wird eine wesentlich wirksamere Behandlung ermöglicht.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können beispielsweise auch für die Behandlung von durch Candida oder Dermophythen verursachte Pilzinfektionen auf der Haut eingesetzt werden, die Dermatophytose oder Tinea pedis auslösen. Dazu löst man Thiabendazol oder ähnliche pilzhemmende Mittel in einem der vorstehend beschriebenen penetrationsverbessernden Mittel auf und bringt es auf die betroffenen Stellen.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind auch für die Behandlung von Hautproblemen geeignet, z. B. Herpes simplex, das durch eine in einem penetrationsverbessernden Mittel ausgelöste Ioddeoxyuridinlösung behandelt werden kann, oder Warzen, die man mit Mitteln wie in einem der penetrationsverbessernden Mittel aufgelöstem Podophyllin behandeln kann. Hautprobleme wie Psoriasis kann man durch die topische Anwendung einer Lösung eines herkömmlichen topischen Steroids in einem penetrationsverbessernden Mittel oder durch die Behandlung mit Theophyllin oder Antagonisten von β-Rezeptorenblockern wie Isoprotenerol in einem penetrationsverbessernden Mittel behandeln. Erkrankungen der Kopfhaut wie stellenweiser Haarausfall können wirksamer behandelt werden, wenn man in einem erfindungsgemäßen penetrationsverbessernden Mittel aufgelöste Steroide wie Triamcinolonacetonid direkt auf die Kopfhaut aufbringt.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind auch für die Behandlung leichter Ekzeme geeignet, indem man beispielsweise eine Lösung aus in einem penetrationsverbessernden Mittel aufgelöstem Fluocinolonacetonid oder seiner Derivate, Hydrocortison, Triamcinolonacetonid, Indemethacin oder Phenylbutazon auf die betroffenen Stellen aufbringt.
Zu den Beispielen für andere physiologisch aktive Steoride, die mit den Trägerstoffen verwendet werden können, gehören Kortikosteoride wie z. B. Cortison, Cortodoxon, Flucetonid, Fluorcortison, Difluorsondiacetat, Flurandrenolonacetonid, Medryson, Amcinafel, Amcinafid, Betamethason und seine Ester, Chlorprednison, Clocortelon, Descinolon, Desonid, Dexamethason, Dichlorison, Defluprednat, Flucloronid, Flumethason, Flunisolid, Fluocinonid, Flucortolon, Fluormethalon, Fluperolon, Fluprednisolon, Meprednison, Methylmeprednisolon, Paramethason, Prednisolon und Prednison.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind auch in der antibakteriellen Chemotherapie geeignet, z. B. für die Behandlung von Hauterkrankungen unter Beteiligung pathogener Bakterien. Zu den typischen antibakteriellen Mitteln, die in dieser Erfindung verwendet werden können, gehören Sulfonamide, Penicilline, Cephalosporine, Penicillinase, Erythromycine, Lincomycine, Vancomycine, Tetracycline, Chloramphenicole, Streptomycine usw. Zu den typischen Beispielen gehören Erythromycin, Erythromycinethylcarbonat, Erythromycinestolat, Erythromycingluceptat, Erythromycinethylsuccinat, Erythromycinlactobionat, Lincomycin, Clindamycin, Tetracyclin, chlortetracyclin, Demeclocyclin, Doxycyclin, Methacyclin, Oxytetracyclin, Minocyclin usw.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind auch zum Schutz besonders empfindlicher oder auch normal empfindlicher Haut gegen durch Sonnenbrand verursachte Schäden oder Reizungen geeignet. So kann man Dermatitis actinica vermeiden, wenn man einen Sonnenschutz wie para-Aminobenzoesäure oder ihre bekannten Derivate aufgelöst in einem der vorstehend beschriebenen penetrationsverbessernden Mittel auf die der Sonne ausgesetzten Hautstellen aufträgt. Die schützende para- Aminobenzoesäure oder ihre Derivate werden wirksamer durch das stratum corneum gebracht und werden deshalb auch dann, wenn sie mit Wasser in Kontakt kommen oder gewaschen werden, länger im Gewebe gehalten als wenn man sie in herkömmlichen Trägerstoffen auf die Haut aufgetragen hätte. Diese Erfindung ist besonders geeignet für normale Sonnenschutzlotionen, die man bei sportlichen Betätigungen wie Schwimmen auf trägt, weil die UV-Filtersubstanzen in den Trägerstoffen nach dem Stand der Technik beim Eintauchen ins Wasser von der Haut gespült werden.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen finden auch in der Behandlung von Narbengewebe Anwendung. Dabei trägt man kollagenerweichende Mittel wie Aminopropionitril oder Penicillamin in einem erfindungsgemäßen penetrationsverbessernden Mittel aufgelöst topisch auf das Narbengewebe auf.
Mittel, die normalerweise als Augen-, Ohren oder Nasentropfen verabreicht werden, sind wirksamer, wenn man sie in dem erfindungsgemäßen penetrationsverbessernden Mittel auflöst.
In der Diagnose verwendete Mittel können-wirksamer verwendet werden, wenn man sie in einem der erfindungsgemäßen penetrationsverbessernden Mittel auflöst. Patchtests zur Diagnose von Allergien können prompt durchgeführt werden, ohne die Haut anzuritzen oder die einem Allergen ausgesetzten Hautstellen zu bedecken, wenn man die Allergene in einem der erfindungsgemäßen penetrationsverbessernden Mittel anwendet.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind auch für die topische Anwendung von kosmetischen oder ästhetischen Mitteln geeignet. Beispielsweise können Verbindungen wie das melaninstimulierende Hormon (MSH) oder Dihydroxyaceton u.ä. wirksamer auf die Haut aufgebracht werden, um eine Bräunung auszulösen, wenn sie in einem erfindungsgemäßen penetrationsverbessernden Mittel aufgelöst sind. Das Mittel wird schneller und in größeren Mengen in die Haut gebracht, wenn man es erfindungsgemäß anwendet. Auch Haarfärbemittel penetrieren wirksamer und vollständiger, wenn man sie in einem erfindungsgemäßen penetrationsverbessernden Mittel auflöst.
Die Wirksamkeit solcher topisch aufgebrachter Substanzen als Duftstoffe, z. B. Parfum oder Eau de Cologne, kann verlängert werden, wenn man sie in einem der erfindungsgemäßen penetrationsverbessernden Mittel auflöst.
Es wird betont, das es sich bei der vorstehenden Aufzählung nur um Beispiele für physiologisch aktive Mittel, darunter therapeutische und kosmetische Mittel, mit bekannten Wirkungen auf bekannte Krankheiten handelt, deren bekannte Eigenschaften erfindungsgemäß wirksamer eingesetzt werden können.
Außerdem können die erfindungsgemäßen penetrationsverbessernden Mittel auch zur Erzielung therapeutischer Wirkungen eingesetzt werden, die vorher dicht bekannt waren. Das heißt, durch die Anwendung der hier beschriebenen penetrationsverbessernden Mittel kann man bisher unbekannte therapeutische Wirkungen erzielen.
So ist beispielsweise Griseofulvin als Mittel der Wahl für die Behandlung von Pilzinfektionen der Haut und Nägel bekannt. Bisher wurde Griseofulvin oral verabreicht. Es ist jedoch schon längere Zeit bekannt, daß die orale Behandlung wegen der Nebenwirkungen, die sich dadurch ergeben, daß der ganze Körper dem Einfluß von Griseofulvin ausgesetzt wird, obwohl nur die äußeren Hautschichten einer Behandlung bedürfen, nicht die beste Methode ist. Weil Pilzinfektionen im allgemeinen die Haut und die Nägel betreffen, wäre es vorteilhaft, Griseofulvin topisch anzuwenden. Doch obwohl schon seit längerer Zeit Bedarf für topisch anzuwendendes Griseofulvin besteht, wurde das Medikament für die Behandlung von topischen Pilzerkrankungen oral verabreicht, weil bisher keine topisch anzuwendende Formulierung bekannt war, die das Mittel in therapeutisch wirksamen Mengen in die Haut gebracht bzw. dort gehalten hätte.
Nun hat man jedoch gefunden, daß Griseofulvin in einem therapeutischen Konzentrationsbereich zwischen etwa 0,1% und etwa 10% topisch wirksam eingesetzt werden kann, wenn man es mit einem der hier beschriebenen penetrationsverbessernden Mittel kombiniert.
Ein weiteres Beispiel: Akne oder Acne vulgaris ist der Name, mit dem man entzündliche Erkrankungen der Talgdrüsen bezeichnet. Der typischerweise für die Akneinfektion verantwortliche Mikroorganismus ist corynebactrium acnes. Man hat es mit verschiedenen therapeutischen Verfahren zur Behandlung von Akne versucht, darunter topischen antibakteriellen Mitteln, z. B. Hexachlorphen, oder systemischen Antibiotika wie Tetracyclin. Während von den systemischen Antibiotikabehandlungen zumindest eine teilweise Wirksamkeit bekannt ist, sind die topischen Behandlungen im allgemeinen nicht wirksam.
Es ist seit langem bekannt, daß die systemische Behandlung von Akne wegen der Nebenwirkungen, die sich daraus ergeben, daß der ganze Körper dem Einfluß der Antibiotika ausgesetzt ist, obwohl nur die betroffene Haut behandelt werden muß, nicht die beste Lösung ist. Trotz dieses schon länger bestehenden Bedarfs nach einer topischen Behandlung für Akne sind Antibiotika zu diesem Zweck bisher im allgemeinen nur systemisch verwendet worden, weil keine antibakterielle Formulierung zur topischen Anwendung bekannt war, die bei der Behandlung von Akne therapeutisch wirksam gewesen wäre. Nun hat man jedoch gefunden, daß Antibiotika, besonders solche aus der Familie Lincomycin und Erythromycin, zur topischen Behandlung von Akne eingesetzt werden können, wenn man sie mit einem der hier beschriebenen penetrationsverbessernden Mittel kombiniert.
Die auf diese Weise aufgetragene Antibiotikazusammensetzung wird in therapeutisch wirksamen Mengen in und durch die Epidermis und die tieferen Hautschichten sowie in Follikel und Komedonen (mit Talg verstopfte Follikel, die C. acnes enthalten) eingebracht und kann so erfolgreich zur temporären Ausschaltung der Anzeichen und Symptome von Akne eingesetzt werden.
Der Begriff "physiologisch aktives Mittel" wird hier verwendet, um eine breite Klasse geeigneter chemischer und therapeutischer Mittel zu bezeichnen, darunter aktive Steroide, Antibiotika, pilzhemmende, antibakterielle und antineoplastische Mittel, Allergene, Antihistamine, entzündungshemmende Mittel, UV-Filter, Diagnostika, Parfums usw.
Zu den Dosierungsformen für die topische Anwendung gehören Nasensprays, Lotionen, Salben, Cremes, Gels, Zäpfchen, Sprays, Aerosols u.ä. Typische inerte Trägerstoffe, die Bestandteile dieser Dosierungsformen sind, umfassen Wasser, Aceton, Isopropylalkohol, Freone, Ethylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Propylenglykol, Duftstoffe, gelbildende Mittel, Mineralöl, Stearylalkohol, Stearinsäure, Walrat, Sorbitanmonooleat, "Polysorbate", "Tweens", Sorbital, Methylcellulose usw.
Es liegt auf der Hand, daß die zu verabreichende Menge der Zusammensetzung und damit des darin enthaltenen physiologisch aktiven Mittels so gewählt wird, daß sie das erwartete Ergebnis bewirkt. Diese Entscheidung bleibt selbstverständlich der Erfahrung des Fachmanns überlassen. Aufgrund der erreichten verbesserten Wirkung kann die Dosierung des physiologisch aktiven Mittels oft geringer als allgemein üblich ausfallen. Gemäß den üblichen sorgfältigen Formulierungspraktiken kann zu Anfang eine Dosierung nahe des unteren Endes des Wirksamkeitsbereichs eines bestimmten physiologisch wirksamen Mittels gewählt und die Dosierung dann, wie es dem Routinevorgehen des Arztes entspricht, je nach der beobachteten Reaktion angehoben werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, die verschiedene ihrer Aspekte näher beschreiben, veranschaulicht. Der in den beigefügten Ansprüchen definierte Umfang der Erfindung wird dadurch jedoch nicht eingeschränkt. Beispiel 1

Herstellung von N-(1-Oxodecyl)morpholin

A) Eine Suspension aus 2,30 g (57,0 mMol) Natriumhydrid (60% Öldispersion) in trockenem Tetrahydrofuran (THF) und 5,0 g (57,0 mMol) Morpholin wurde unter Stickstoff 30 Minuten zum Rückfluß gebracht. Nach dem Abkühlen gab man tropfenweise 12,56 g (57,0 mMol) Dodecanoylchlorid in THF zu und ließ die Mischung 30 Minuten rückfließen. Man gab Wasser zu und extrahierte die Mischung mit Ethylacetat (EtOAc). Die kombinierte organische Phase wurde mit MgSO&sub4; getrocknet, im Vakuum konzentriert und durch Flashchromatographie (8 : 1-Hexan/EtOAc) gereinigt, um N-(Oxododecyl)morpholin zu ergeben. Das wurde durch NMR & IR Spektroskopie bestätigt.
Anal. berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub3;&sub1;NO&sub2;: C 71,32; H 11,60; N 5,20.
Gefunden: C 71,09, H 11,5; N 5,15.
B) Beispiel 1(A) wurde unter Verwendung von Morpholin/ Dodecanyolchlorid und einer organischen Base, z. B. Triethylamin, in trockenem Toluol beim Raumtemperatur wiederholt. Nach Filtration und Chromatographie erhielt man das vorstehende Produkt.
C) Beispiel 1(A) wurde unter Verwendung von Morpholin, Kaliumcarbonat und Decanoylchlorid in einer Zweiphasenmischung aus Chloroform und Wasser wiederholt. Dann folgte die übliche Weiterverarbeitung, um das vorstehende Produkt zu erhalten. Beispiel 2
Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Ethyl-1-piperazincarboxylat anstatt Morpholin wiederholt; anschließend wurde durch Hydrolyse N-(1-Oxododecyl)piperazin hergestellt. Beispiel 3
Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Piperazin und zwei Äquivalenten Dodecanoylchlorid wiederholt, wodurch man 1,4-Bis(1-oxododecyl)-piperazin erhielt. Beispiel 4
Das Produkt von Beispiel 2 wurde in Methanol aufgelöst und mit HCl-Gas behandelt, wodurch man 1,1-Dihydrogen- 4-(1-oxododecyl)piperazinchlorid erhielt. Beispiel 5
Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Thiomorpholin anstatt Morpholin mit Dodecanoylchlorid wiederholt, wodurch man N-(1-Oxododecyl)thiomorpholin erhielt.

Beispiel 6

Die Verbindung aus Beispiel 1 wurde nach folgendem Verfahren als penetrationsverbesserndes Mittel getestet:
Haut von vier bis sechs Wochen alten weiblichen haarlosen Mäusen wurde entfernt und so über Penetrationsvertiefungen gelegt, daß normale Salzlösung die Lederhaut umspülte. Auf jedes Stück wurde auf der Epidermisseite ein Plastikzylinder von 1,4 cm Durchmesser geklebt. Innerhalb des Zylinders mit 1,4 cm Durchmesser wurde 0,1%iges Triamcinolonacetonid ³H (0,01 cc) auf die Epidermisoberfläche aufgebracht. Die Haut wurde bei Raumtemperatur und Umgebungsfeuchtigkeit bebrütet.
Nach 6 Stunden und 24 Stunden wurden 2 cc aus dem 10 cc Reservoir normaler Salzlösung entnommen, das die Lederhaut umspülte. Die entfernten 2 cc normale Salzlösung wurden nach der 6-Stunden-Probe durch 2 cc normale Salzlösung ersetzt.
Die aliquoten Teile von 2 cc wurden in Szintillationsflüssigkeit gelegt und die Radioaktivität in einem Szintillationszähler gemessen. Die penetrierte Menge wurde als Prozent der aufgebrachten Dosis berechnet.
In jedem Experiment wurde das ³H Triamcinolonacetonid in Ethanol aufgelöst und das zu testende penetrationsverbessernde Mittel bis zur gewünschten Konzentration zugegeben.
Die Kontrollgruppen waren Ethanol allein und 1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on, eine in den vorstehend genannten U.S. Patenten als Substanz mit überlegenen penetrationsverbessernden Eigenschaften beschriebene Verbindung.
Die in der folgenden Tabelle angeführten Ergebnisse zeigen, daß die Verbindung aus Beispiel eine penetrationsverbessernde Eigenschaften hat, die denen von 1-n- Dodecylazacycloheptan-2-on zumindest gleichwertig ist. TABELLE Penetrationsverbesserndes Mittel Prozent Penetration N-(1-Oxododecyl)morpholin 1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on Ethanol (allein)

Beispiel 7

Es wird folgende Formulierung hergestellt:
Lösung (%)
Griseofulvin 1
N-(1-Oxododecyl)morpholin 1
Isopropylmyristat 5
Duftstoff 0,1
Ethanol 92,9
Diese Formulierung ist wirksam bei der Behandlung von Pilzinfektionen.

Beispiel 8

Eine Aerosolform der Formulierung aus Beispiel 7 wird durch Herstellung folgender Mischung erzeugt:
Formulierung 25%
Freon¹ 75%
¹)Freon ist 75/25 Freon 114/12.

Beispiel 9

Folgende Cremeformulierung wird hergestellt:
%
Clindamycinbase 1,0
Stearylalkohol, U.S.P. 12,0
Ethoxyliertes Cholesterin 0,4
Synthetisches Walrat 7,5
Sorbitanmonooleat 1,0
Polysorbat 80, U.S.P. 3,0
N-(1-Oxododecyl)morpholin 0,5
Sorbitollösung, U.S.P. 5,5
Natriumcitrat 0,5
Chemoderm #844 Duftstoff 0,2
Gereinigtes Wasser 68,4
Diese Formulierung ist zur Behandlung von Akne geeignet.

Beispiel 10

Es werden folgende Lösungsformulierungen hergestellt: Clindamycinbase Clindamycinphosphatsäure Natriumhydroxid 1,0 M Salzsäure Dinatriumedetat · 2H&sub2;O Duftstoffe N-(1-Oxododecyl)morpholin Gereinigtes Wasser Isopropanol
Diese Lösungen sind wirksam bei der Behandlung vom Akne beim Menschen.

Beispiel 11

Es wird folgende Lösungsformulierung hergestellt:
%
Neomycinsulfat 0,5
Lidocain 0,5
Hydrocortison 0,25
N-(1-Oxododecyl)morpholin 0,5
Propylenglykol 98,25
Diese Lösung ist wirksam bei der Behandlung von Ohrenentzündungen bei Haustieren.

Beispiel 12

Es wird folgende Sonnenschutzemulsion hergestellt:
%
p-Aminobenzoesäure 2,0
Benzylalkohol 0,5
N-(1-Oxododecyl)morpholin 1,0
Polyethylenglykol 500-MS 10,0
Isopropyllanolat 3,0
Lantrol 1,0
Acetyliertes Lanolin 0,5
Isopropylmyristat 5,0
Leichtes Mineralöl 8,0
Cetylalkohol 1,0
Veegum 1,0
Propylenglykol 3,0
Gereinigtes Wasser 64,0

Beispiel 13

Es wird folgende antineoplastische Lösung hergestellt:
%
5-Fluoruracil 5,0
N-(1-Oxododecyl)morpholin 0,1
Polyethylenglykol 5,0
Gereinigtes Wasser 89,9
[Beispiel 14 gestrichen]

Beispiel 15

Man kann folgende Lotionsformulierung herstellen, die etwa 0,001 bis 1%, bevorzugt 0,1%, Fluocinolonacetonid enthält:
%
Fluocinolonacetonid 0,001-1
Cetylalkohol 15,0
Propylenglykol 10,0
Natriumlaurylsulfat 15,0
N-(1-Oxododecyl)morpholin 1,0
Wasser (auf 100%)
Das Steroid wird im Trägerstoff aufgelöst und einer gerührten, abkühlenden Schmelze aus den anderen Inhaltsstoffen zugesetzt. Die Zubereitung ist besonders geeignet für die Behandlung von entzündeten Dermatosen durch die topische Anwendung auf die betroffenen Hautflächen. Die Menge und Häufigkeit der Anwendung entspricht der Standardpraxis für die topische Verabreichung dieses Steroids. Die Penetration des Steroids in das entzündete Gewebe ist verbessert; ein therapeutisches Niveau wird rascher erreicht und länger gehalten als wenn man das Steroid in herkömmlichen Formulierungen anwendet.

Beispiel 16

Die Beispiele 7 bis 13 und 15 werden wiederholt mit dem Unterschied, daß N-(1-Oxododecyl)morpholin durch die Verbindungen der Beispiele 2, 3, 4 und 5 ersetzt wird. Man erhält vergleichbare Ergebnisse.
Vorstehend sind zwar besondere Ausführungsformen der Erfindung beschrieben worden. Diese ist aber selbstverständlich nicht darauf beschränkt, da viele offensichtliche Modifizierungen vorgenommen werden können und es beabsichtigt ist, alle Modifizierungen, die in den Rahmen der Patentansprüche fallen, in die Erfindung aufzunehmen.

Claims

1. Zusammensetzung enthaltend einen physiologisch aktiven Stoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend im wesentlichen aus einem antibakteriellen Mittel, einem physiologisch aktiven Steroid und einem Antipilzmittel und 0,01% bis 5% einer Verbindung, entsprechend der allgemeinen Formel:

in der X Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff bedeutet; a und b 0 oder 1 bedeuten, C 0, 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn X Sauerstoff bedeutet, a, b und c 0 sind, wenn X Stickstoff bedeutet, ist c 0 und nur eines von a oder b ist 1 und; wenn X Schwefel ist, sind a und b 0; A einen verzweigten oder geradkettigen divalenten aliphatischen Rest bedeutet; R' aus der Gruppe bestehend aus H, Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, niedrigalkyl oder halogensubstituiertem Phenyl, Acetamido, Halogen, Piperidinyl, Niedrigalkyl- oder halogensubstituiertem Piperidinyl, Carbalkoxy, Carboxamid und Alkanoyl ausgewählt ist; und R H oder Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

worin R'' H oder Halogen bedeutet, und die Salze davon.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das antibakterielle Mittel ein Antibiotikum ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, in der das Antibiotikum ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lincomycin, Clindamycin, Erythromycin und pharmazeutisch brauchbaren Salzen davon.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der der physiologisch aktive Stoff Ioddesoxyuridin ist.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der der physiologisch aktive Stoff 5-Fluoruracil ist.

6. Zusammensetzung, die für die topische Verabreichung eines physiologisch aktiven Stoffes ausgewählt aus der Gruppe bestehend im wesentlichen aus einem antibakteriellen Stoff, einem physiologisch aktiven Steroid und einem Antipilzmittel an einen Menschen oder ein Tier brauchbar ist, enthaltend den physiologisch aktiven Stoff und 0,01% bis 5% einer Verbindung, entsprechend der allgemeinen Formel:

in der n 4-16 ist und R -CH&sub3; bedeutet und die Salze davon.

7. Zusammensetzung aus Anspruch 6, in der der antibakterielle Stoff ein Antibiotikum ist.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, in der das Antibiotikum aus der Gruppe bestehend aus Lincomycin, Clindamycin, Erythromycin und pharmazeutisch brauchbaren Salzen davon ausgewählt ist.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 6, in der der physiologisch aktive Stoff Ioddesoxyuridin ist.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 6, in der der physiologisch aktive Stoff 5-Fluoruracil ist.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 6, in der n 10 ist und R Methyl ist.