DE68907406T2

DE68907406T2 - Deprenyl zur systemischen transdermalen anwendung.

Info

Publication number: DE68907406T2
Application number: DE89903719T
Authority: DE
Inventors: Manfred Karobath; Joerg Reinhardt
Original assignee: Somerset Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Somerset Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1988-03-29
Filing date: 1989-03-18
Publication date: 1993-10-14
Anticipated expiration: 2009-03-19
Also published as: GR890100190A; IE62955B1; AU630088B2; GB8807504D0; HU207441B; CA1336071C; KR0136870B1; FI895681A0; JPH02503677A; ZA892321B; NZ228467A; GR1003711B; JP2533211B2; HUT55220A; PT90120A; KR900700089A; HU892559D0; WO1989009051A1; EP0404807B1; IL89748A

Description

Die vorliegende Erfindung liefert die systemische transdermale Applikation von Deprenyl.
Deprenyl[N-methyl-N-(1-phenyl-2-propyl)-2-propinylamin] der Formel I
wurde in der Literatur als Monoaminoxidasehemmer offenbart. Die Herstellung des Racemats ist beispielsweise in dem französischen Patent M 2635 beschrieben, wohingegen die niederländische Patentanmeldung 6 605 956 beispielsweise die (-)-Form der Verbindung (auch bekannt als L-Deprenil, L- Deprenalin oder Selegilin) offenbart. Über die antidepressiven und die antiparkinsonschen Wirkungen des Racemats und der (-)-Form wurde in verschiedenen Veröffentlichungen berichtet.
Die europäische Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer EP-A-0 241 809 offenbart die Verwendung einer Kombination von Deprenyl und Amantadin als synergistische Kombination zur Behandlung der Parkinsonkrankheit. Jedoch bestätigt diese Offenbarung, daß Deprenyl alleine beinahe keine anti-Parkinsonwirkung aufweist, mehr noch kann unter der Voraussetzung, daß die Haut als eine Schutzschicht für den Körper funktioniert, von vornherein nicht angenommen werden, daß Deprenyl zur transdermalen Verabreichung geeignet ist.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß die Verbindung der Formel I in racemischer oder optisch aktiver Form als auch deren pharmazeutisch einsetzbare Säureadditionssalze nachfolgend bezeichnet als Verbindungen zur Verabreichung gemäß der Erfindung, eine unerwartet gute Hautpenetration zeigen, wenn sie perkutan verabreicht werden.
Die Penetration der Verbindungen zur Verabreichung gemäß der Erfindung durch die Haut kann im Standard in vitro oder in vivo Versuchen beobachtet werden.
Ein in vitro Test ist der bekannte Diffusionstest, der gemäß den in der GB-A-2098865 dargelegten Grundsätzen und denen von T.J. Franz in J. Invest. Dermatol. (1975) 64, 194-195 durchgeführt werden kann. Die das wirksame Mittel in nichtmarkierter oder radioaktiv markierter Form enthaltende Zusammensetzung wird auf eine Seite von isolierten Stücken intakter menschlicher Haut oder haarloser Ratten in einer Fläche von etwa 2 cm² aufgetragen. Die andere Seite der Haut ist in Kontakt mit physiologischer Salzlösung. Die Menge des aktiven Mittels in der Salzlösung wird durch herkömmliche Verfahren, beispielsweise HPLC oder spektrophotometrische Techniken oder durch Bestimmung der Radioaktivität gemessen.
In diesem Test wurden unter Verwendung von Rattenhaut beispielsweise die folgenden Penetrationsgeschwindigkeiten ermittelt: Zusammensetzung 1: (Lösung) Verbindung der Formel I in (-)-Form als Hydrochlorid Ethanol Polyolpolyether-Fettsäureester, beispielsweise Cetiol HE* Zusammensetzung 2: (Polymerfilm) Verbindung der Formel I in (-)-Form als Hydrochlorid Hydroxypropylcellulose, beispielsweise Klucel LF* Zusammensetzung 3: (Lösung) Verbindung der Formel I in (-)-Form als Hydrochlorid Ethanol Isopropylmyristat * : Registriertes Warenzeichen Penetrationsgeschwindigkeiten (24 h) Rezeptormedium Haut Gesamt Zusammensetzung *: entspricht 6,0 x 10&supmin;&sup8; mol/cm²/Stunde
Darüber hinaus wurde gefunden, daß die transdermale Verabreichung der Verbindung zur Verabreichung gemäß Erfindung eine langanhaltende und konstante Hemmung der Monoaminoxidase- wirkung, wie Standardversuche zeigten, mit einem langsamen Beginn der Wirkung induziert, welches inbesondere im Hinblick auf die Verträglichkeit dieser Verbindungen vorteilhaft ist.
Somit liefert die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur systemischen transdermalen Verabreichung, welche als einziges aktives Mittel die Verbindung der Formel I als Racemat oder in optisch aktiver Form oder als ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon enthält.
Vorzugsweise hat eine solche pharmazeutische Zusammensetzung eine Penetrationsgeschwindigkeit von wenigstens 10&supmin;&sup9; mol/cm²/h, in besonders bevorzugter Weise wenigstens 10&supmin;&sup8; mol/cm²/h. Geeigneterweise beträgt die Penetrationsgeschwindigkeit nach 24 Stunden wenigstens 3%, vorzugsweise wenigstens 10%.
Die Verbindung der Formel I liegt vorzugsweise in (-)-form und als Hydrochlorid vor.
Gemäß einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindung der Formel I in racemischer oder optisch aktiver Form oder als ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon als einziges aktives Mittel in der Herstellung einer pharmazeutischen zur systemischen transdermalen Verabreichung geeigneten Zusammensetzung.
Das aktive Mittel kann in irgendeiner gebräuchlichen Flüssigkeit oder als feste transdermale pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden, wie beschrieben in Remington's Pharmaceutical Sciences 16. Auflage Mack; Sucker, Fuchs und Speiser, Pharmazeutische Technologie 1. Auflage, Springer und in der GB-A- 2 098 865 oder der DE-OS 31 12 053.
Üblicherweise liegt die Zubereitung in Form einer viskosen Flüssigkeit, Salbe oder Feststoffreservoir oder Matrix vor. Beispielsweise ist das aktive Mittel in einem Feststoffreservoir oder einer Matrix aus einem Gel oder einem festen Polymeren dispergiert, beispielsweise einem hydrophilen Polymeren wie in der europäischen Patentanmeldung 155 229 beschrieben. Das aktive Mittel kann auch in ein Pflaster eingebracht sein.
Die Zubereitungen zur transdermalen Verabreichung können 1 bis 50 Gew.% des aktiven Mittels enthalten.
Die pharmazeutischen Zubereitungen zur transdermalen Verabreichung können für die gleichen Indikationen sowohl zur oralen als auch zur intravenösen Verabreichung verwendet werden. Die Menge des zu verabreichenden pharmazeutisch aktiven Mittels ist individuell von den Arzneistofffreisetzungseigenschaften der pharmazeutischen Zubereitungen, der Arzneistoffpenetrationsgeschwindigkeit, beobachtet in in vitro und in vivo Versuchen, der Wirksamkeit des aktiven Mittels, der Hautkontaktfläche dem Teil des Körpers, auf dem die Einheit aufgebracht ist und der Dauer der erforderlichen Wirkung abhängig. Die Menge des aktiven Mittels und der Fläche der pharmazeutischen Zusammensetzung etc. können durch Routineverfügbarkeitsversuche bestimmt werden, die die Blutspiegel des aktiven Mittels nach Verabreichung des aktiven Mittels in einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung auf intakter Haut und Blutspiegel, beobachtet nach oraler oder intravenöser Verabreichung der therapeutisch wirksamen Dosis des pharmazeutisch aktiven Mittels, vergleichen.
Ist die tägliche Dosis eines Arzneistoffs zur oralen Verabreichung bekannt, so hängt die Auswahl einer geeigneten Menge des in eine transdermale Zusammensetzung gemäß der Erfindung einzubringende Arzneistoffmenge von den pharmakokinetischen Eigenschaften des aktiven Mittels, wobei zu berücksichtigen ist, daß kein First-Pass-Effekt vorliegt, der Menge des Arnzeistoffs, der durch die Haut aus der in Frage stehenden Matrix für eine bestimmte Applikationsfläche und in einer bestimmten Applikationszeit absorbiert werden kann und der Zeit, in der die Zubereitung angewendet wird. Somit kann ein Arzneistoff mit einem hohen First-Pass-Effekt, verglichen mit der oralen täglichen Dosis, eine relativ geringe Menge in der transdermalen Zusammensetzung erfordern, da der First-Pass-Effekt vermieden wird. Auf der anderen Seite wird im allgemeinen ein Maximum durch die Haut in einem Dreitageszeitraum freigesetzt.
Die pharmazeutischen Zubereitungen der Erfindung haben im allgemeinen beispielsweise eine wirksame Kontaktfläche des Arzneistoffreservoirs auf der Haut von 1 bis 50 cm², vorzugsweise etwa 2 bis 20 cm² und sind für eine Anwendung von 1 - 7 Tage, vorzugsweise 1 - 3 Tage vorgesehen.
Einzeldosierungsformen enthalten vorzugsweise 1 mg bis 50 mg der Verbindung zur Verabreichung gemäß der Erfindung.
Die Verbindungen zur Verabreichung gemäß der Erfindung können beispielsweise in einer Dosis von 10 mg in einem Pflaster von ca. 10 cm², eines alle drei Tage verabreicht werden.
Die Zubereitungen gemäß der Erfindung können weiterhin aktive Substanzen enthalten, beispielsweise weitere Mittel, die eine Wirkung zur Behandlung der Parkinsonkrankheit zeigen, wie Levodopa oder Bromocriptin oder Mittel mit einer antidrepressiven Wirkung wie L-Phenylalanin. Sie können zur Behandlung von verschiedenen Zuständen einschließlich der Parkinsonkrankheit und Depressionen verwendet werden.
Die Zubereitungen gemäß der Erfindung werden vorzugsweise zur Behandlung der Parkinsonkrankheit verwendet. Die vorliegende Erfindung liefert insbesondere ein Verfahren zur Behandlung eines an der Parkinsonkrankheit Leidenden, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung auf die Haut aufgebracht wird.
Das folgende Beispiel verdeutlicht die Erfindung.

Beispiel: Herstellung einer transdermalen, ein hydrophiles Polymer enthaltenden Zubereitung

Verbindung der Formel I in (-)-Form als Hydrochlorid 20 %
Hydrophiles Polymer, beispielsweise Eudragit E 100* 30 %
Nicht quellbares Acrylatpolymeres, beispielsweise
Durotack 280 - 2416** 44 %
Weichmacher, beispielsweise Brij 97*** 6% *: Registriertes Warenzeichen, erhältlich von Röhm, Darmstadt, Deutschland **: Registriertes Warenzeichen, erhältlich von Delft National Chemie Zutphen, Niederlande ***: Registriertes Warenzeichen, erhältlich von Atlas Chemie, Deutschland
Die Bestandteile werden Aceton oder Ethanol oder einem anderen geeigneten flüchtigen organischen Lösungsmittel hinzugefügt und vermischt, um eine viskose Masse zu erhalten. Diese Masse wird auf die Oberseite einer aluminisierten Polyesterfolie (Dicke 23 um (Mikrometer)) unter Verwendung einer herkömmlichen Einrichtung gestrichen, um einen Film einer Dicke von 0,2 mm bei Nässe herzustellen. Der Film wird bei Raumtemperatur 4 bis 6 Stunden lang trocknen gelassen. Die Aluminiumfolie wird dann in Stücke einer Fläche von etwa 10 cm² geschnitten.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur systemischen transdermalen Verabreichung, enthaltend als einziges aktives Mittel N-Methyl-N-(1-phenyl-2-propyl)-2-propinylamin in racemischer oder optisch aktiver Form oder als pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das aktive Mittel das Hydrochlorid der (-)-Form ist.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, enthaltend eine transdermale Pflasterstruktur.

4. Verwendung von N-Methyl-N-(1-phenyl-2-propyl)-2-propinylamin in racemischer oder optisch aktiver Form oder als ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon als einziges Mittel zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur systemischen transdermalen Verabreichung geeignet ist.

5. Verwendung von N-Methyl-N-(1-phenyl-2-propyl)-2-propinylaminhydrochlorid als einziges aktives Mittel zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 2.

6. Verwendung von N-Methyl-N-(1-phenyl-2-propyl)-2-propinylamin in racemischer oder optisch aktiver Form oder als ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon als einziges Mittel zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die geeignet ist zur systemischen transdermalen Verabreichung zur Behandlung der Parkinsonkrankheit.

7. Verwendung von N-Methyl-N-(1-phenyl-2-propyl)-2- propinylaminhydrochlorid als einziges aktives Mittel in der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 2 zur Behandlung der Parkinsonkrankheit.