DE60109788T2 - Pharmazeutische zusammensetzung zur verabreichung von beflotaxone - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung hat eine pharmazeutische Zubereitung für die transdermale Verabreichung von Befloxaton zum Gegenstand.
- Spezieller bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine transdermale pharmazeutische Zubereitung, die formuliert ist, um die Absorption von Befloxaton durch die Haut hindurch an einer gewählten Applikationsstelle zu ermöglichen.
- Für die vorliegende Erfindung versteht man unter Befloxaton 3-[4-(4,4,4-Trifluor-3(R)-hydroxybutoxy)phenyl]-5(R)-methoxymethyl-2-oxazolidinon, das für seine antidepressive Wirksamkeit bekannt ist. Es handelt sich um einen reversiblen MAO-A-Hemmer, der gleichzeitig eine sehr hohe Affinität für die Isoform A (MAO-A) und eine gute Selektivität gegenüber der Isoform B (MAO-B) hat und der die Wiederaufnahme von Noradrenalin (NA), Serotonin (5-HT) oder Dopamin (DA) nicht beeinträchtigt.
- Seine chemische Synthese ist in
EP 424244 - FR-A- beschreibt eine pharmazeutische Zubereitung für die orale oder parenterale Verabreichung von Befloxaton und WO-A-01 12176 beschreibt eine pharmazeutische Zubereitung für die orale Verabreichung von Befloxaton.
- Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs zu erzielen, um wiederholte tägliche Einnahmen des Wirkstoffs zu vermeiden, wenn er auf herkömmliche Weise oral verabreicht wird. Die Therapietreue der Behandlung wird so deutlich verbessert.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zubereitung für die transdermale Verabreichung von Befloxaton, die insbesondere für den Tabakentzug, die Behandlung von depressiven Zuständen oder von Fettleibigkeit bestimmt ist.
- Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine schnelle Absorption des Befloxatons an der Applikationsstelle mit einem Befloxatongehalt zu ermöglichen, der ausreicht, um die angestrebte therapeutische Wirkung zu erreichen.
- Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind die Mengen, außer bei gegenteiliger Angabe, in Gew.-% der Gesamtzusammensetzung ausgedrückt.
- Spezieller besteht die Erfindung aus einer pharmazeutischen Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Wirkstoff, der aus Befloxaton besteht, sowie wenigstens einen Absorptions-Promotor umfasst, wobei besagte Zubereitung formuliert ist, um eine transkutane Verabreichung zu ermöglichen.
- Die pharmazeutische Zubereitung kann in Form von Gel, Salbe oder Emulsion für eine lokale Anwendung, eines transdermalen Klebepräparats oder Pflasters oder eines mit Hilfe eines Sprühprodukts aufgebrachten Films vorliegen.
- Im Fall des Gels oder der Salbe können den Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung auch weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. So kann man herkömmliche Hilfsstoffe, wie Duftstoffe, etherische Öle, Konservierungsmittel, hautberuhigende hydratisierende Mittel oder Farbstoffe anführen.
- Die bevorzugte Anwendungsform ist ein transdermaler Film, insbesondere mittels eines Klebepräparats (Pflaster) oder Versprühen eines Sprühprodukts, das durch Verdampfen des Lösungsmittels einen Film auf der Haut zurücklässt. Ein transdermaler Film ermöglicht eine langsame und gleichmäßige Verabreichung des Wirkstoffs. Die Unabhängigkeit des Patienten gegenüber seiner Behandlung wird so begünstigt. Das Pflaster ermöglicht beispielsweise, eine Freisetzung der Zusammensetzung, die zwischen 8 und 72 Stunden dauern kann, zu erzielen.
- So umfasst spezieller jede Zusammensetzung, die in die Herstellung dieses transdermalen Films eingeht, außer dem Polymer ein bis drei Absorptions-Promotoren, wie nachstehend definiert (einfache, binäre oder ternäre Systeme, wie in den Beispielen beschrieben).
- So versteht man unter dem Ausdruck Absorptions-Promotor eine pharmazeutisch annehmbare Verbindung, die es ermöglicht, den Durchtritt des Wirkstoffs durch die Haut hindurch zu verbessern. Dazu kann der Absorptions-Promotor insbesondere die Permeabilität modifizieren oder den Oberflächenzustand der Haut verändern, um den Durchtritt zu erleichtern.
- Die Absorptions-Promotoren können den verschiedenen folgenden Kategorien angehören: (i) den Alkoholen mit 2 bis 36 Kohlenstoffatomen, verestert oder nicht verestert mit organischen Säuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (ii) den Fettsäuren mit 5 bis 30 Kohlenstoffatomen, verestert oder nicht verestert mit Alkoholen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (iii) den Alkali- und Erdalkali-Salzen von Fettsäuren mit 5 bis 30 Kohlenstoffatomen.
- Unter den Alkoholen können insbesondere Ethanol, Isopropanol und die Fettalkohole der Formel ROH angeführt werden, worin R1 einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt. Weitere Alkohole, wie Benzylalkohol, Propylenglykol können als Absorptions-Promotoren verwendet werden.
- Als Fettsäuren, die als Absorptions-Promotoren verwendet werden können, können diejenigen der Formel R2COOH angeführt werden, worin R2 einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt. Diese Fettsäuren können Ester beispielsweise mit Methyl- und Ethylalkohol oder mit Glycerol in Form von Mono-, Di- oder Triestern bilden.
- Unter den Fettsäure-Absorptionspromotoren bevorzugt man Capryl-, Caprin-, Laurin-, Stearin- und Oleinsäure.
- Desgleichen bevorzugt man unter den veresterten Fettsäuren Isopropylmyristat oder Propylenglykolmonolaurat (Lauroglycol®).
- Die Alkali- und Erdalkali-Salze von Fettsäuren mit 5 bis 30 Kohlenstoffatomen, die angeführt werden können, sind die Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze der zuvor erwähnten Fettsäuren.
- Es können auch weitere Absorptions-Promotoren angeführt werden, darunter die Tenside und die Dioxolane.
- Gemäß einer besonderen Ausführungsform der Erfindung kann, wenn der transdermale Film mit Hilfe eines transdermalen Pflasters aufgebracht wird, dieses Letztere aus einem Matrixsystem, einem Vorratssystem oder einem System bestehen, das aus aufeinander folgenden Schichten besteht. Die transdermale Vorrichtung kann außerdem Bestandteile einschließen, die dazu geeignet sind, das System herzustellen, seine Aufbewahrung sicherzustellen und seine Verwendung zu ermöglichen.
- Im Fall eines Matrixsystems können diese Bestandteile in drei Gruppen aufgespalten werden: passive Träger, aktive Bestandteile des Systems, Klebstoffe. Der passive Träger kann ein Metallfilm, beispielsweise aus Aluminium, ein Gewebe oder ein nicht gewebtes Netz aus natürlichen oder künstlichen Fasern, ein Polymerfilm, wie Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Cellulose-, Acryl-, Vinyl- Polymer, Silicon, Acrylnitril usw... sein. Die aktiven Bestandteile des Systems können polymere Filme oder Matrices sein, wie Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Cellulose-, Acryl-, Vinyl-Polymer, Silicon, Acrylnitrile usw... Der oder die Klebstoffe können aus natürlichem oder synthetischem Kautschuk, Polyisobutylen, Polyacrylaten, Polyvinylethern usw... bestehen.
- Die im Rahmen der Erfindung bevorzugten transdermalen Vorrichtungen sind diejenigen, die eine Polymermatrix, wie die oben beschriebenen, umfassen, und noch spezieller diejenigen, für die das Polymer, das das Matrixsystem bildet, auch Klebstoff ist, beispielsweise Polyacrylate. Die Zusammensetzung im Fall eines transdermalen Klebepräparats, das eine Polymermatrix umfasst, ist dadurch gekennzeichnet, dass sie (i) Befloxaton, (ii) ein bis drei Absorptions-Promotoren und (iii) ein Polymer umfasst.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung kann man transdermale Klebepräparate oder Pflaster gemäß für den Fachmann herkömmlichen Verfahren erhalten.
- Gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform der Erfindung kann, wenn der transdermale Film mit Hilfe eines Sprühprodukts aufgetragen wird, dieses Letztere in Form einer Lösung vorliegen. Sie ist dadurch gekennzeichnet, dass sie neben (i) Befloxaton (ii) einen bis drei Absorptions-Promotoren, (iii) ein Polymer oder Copolymer, das nach Verdampfen des Lösungsmittels einen schmiegsamen Film bildet, und (iv) ein Lösungsmittel enthält, das die vorherigen Bestandteile (i), (ii) und (iii) lösen kann und das leicht verdampft wird.
- Die Zusammensetzung wird auf herkömmliche Weise, indem man die Bestandteile mischt, hergestellt.
- Unter den Polymeren oder Copolymeren, die nach Verdampfen einen schmiegsamen Film bilden können, berücksichtigt man spezieller Cellulosepolymere oder -copolymere, insbesondere weil sie nach dem Trocknen eine geeignete Abriebfestigkeit und eine geeignete mechanische Stabilität aufweisen. Aus diesem Grund können Cellulosematrices dieses Typs mit Wasser gespült werden, ohne dass man befürchten muss, sie zu beschädigen oder auch den Wirkstoff herauszulösen.
- Als Beispiel für solche Cellulosepolymere oder -copolymere, die in den zu versprühenden Lösungen der Erfindung verwendbar sind, kann man Ethylcellulose, Cellulose-acetat-butyrat, Cellulose-acetat-propionat oder eine gepfropfte oder nicht gepfropfte Hydroxypropylmethylcellulose, wie Hydroxypropylmethylcellulose-acetatsuccinat anführen.
- Ethylcellulose stellt das bevorzugte Cellulosepolymer und folglich die Polymermatrix der Wahl für die Bildung eines im Kontakt mit der Haut schmiegsamen Films dar.
- Außerdem kann die Polymermatrix aus einem Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer, wie Polyvinylpyrrolidon/Vinylacetat bestehen.
- Da die meisten Absorptions-Promotoren eines Wirkstoffs im Allgemeinen ein Lösungsmittel für diesen sind, ist der Ausdruck Lösungsmittel hier, außer bei gegenteiliger Angabe, dem Lösungsmittel des Polymers vorbehalten, insbesondere im vorliegenden Fall, wo die Formulierung ein Filmsprühprodukt ist. Besagtes Lösungsmittel ist dann in diesem Fall sowohl Lösungsmittel des Polymers als auch des Wirkstoffs.
- So können die Lösungsmittel organische Lösungsmittel, wie Ethanol, Isopropanol, Ethylacetat, Aceton, Diethylether oder auch ein Gemisch dieser Letzteren sein.
- Unter diesen flüchtigen Lösungsmitteln kann Ethanol, das physiologisch besonders annehmbar ist, bevorzugt in einer Formulierung eines Sprühfilms verwendet werden.
- Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung, wie auch immer die Form, in der sie vorliegt, sein mag, insbesondere transdermales Pflaster oder zu versprühende Lösung, kann 1 bis 20% Befloxaton enthalten.
- Der Gehalt an Absorptions-Promotor, bezogen auf die Gesamtmenge an Wirkstoff, kann von 4 bis 40% variieren.
- Der Gehalt an Lösungsmittel in der zu versprühenden Lösung kann in Abhängigkeit insbesondere von der Art und dem Gehalt an etwaigem Polymer, aber auch von der Art und dem Gehalt an Absorptions-Promotor variieren. In Abhängigkeit von diesen verschiedenen Parametern kann der Fachmann den erforderlichen Gehalt an Lösungsmittel bestimmen.
- Beispiel 1: Flux-Messungen
- Arbeitsweise
- Ein ex vivo-Modell, das menschliche Haut verwendet, die bei Operationen der plastischen Chirurgie (Brust- und Bauchplastik) entnommen und sorgfältig aufbewahrt wurde, um die Aufrechterhaltung ihrer physiologischen Eigenschaften zu gewährleisten, wurde verwendet, um die Zusammensetzungen und ihre Wirksamkeit bei der Verbesserung des transdermalen Durchtritts zu untersuchen. Dieses Modell wurde anfänglich von T. J. Franz (Current Problems in Dermatology, 7, 58–68, 1978) und von H. Durrheim et coll. (Journal of Pharmaceutical Sciences, 69, 7, 781–786, 9980) beschrieben.
- Das stratum corneum, die Epidermis und ein Teil der Lederhaut werden mit Hilfe eines Dermatoms mit einer Dicke von 250 μm herausgeschnitten. Die Untersuchung des transdermalen Durchtritts wird in Diffusionszellen durchgeführt. Diese Zellen umfassen zwei Kompartimente (Donor und Akzeptor). Das Akzeptorkompartiment wird mit 600 Upm magnetisch gerührt. Die Austauschfläche zwischen den beiden Kompartimenten beträgt 0,636 cm2. Das Ganze wird auf 32°C (Temperatur der Hautoberfläche beim Menschen) durch Zirkulation von thermostatisiertem Wasser um die Kompartimente herum gehalten.
- Stücke von dermatomierter Haut, die in Quadrate mit 1,5 bis 2 cm Seitenlänge geschnitten wurden, werden zwischen die beiden Kompartimente der Diffusionszelle gespannt. Die stratum corneum-Fläche wird auf der Donorseite und die Epidermis-Fläche auf der Akzeptorseite angebracht.
- Das Donorkompartiment enthält die zu untersuchende gesättigte Befloxaton-Lösung bei 32°C. Das Akzeptorkompartiment enthält eine 9‰ige NaCl-Lösung (physiologisches Serum).
- Das Experiment wird 24 bis 48 Stunden lang durchgeführt. Während der ersten Stunden werden zeitlich dicht aneinander liegende Entnahmen ausgeführt, um die Latenzzeit der Diffusion zu bestimmen.
- Die entnommenen, bei 32°C aufbewahrten Proben werden mit HPLC bestimmt.
- Der transkutane Flux im Gleichgewicht wird durch die Steigung des linearen Abschnitts der Diffusionskurve bestimmt, die der Menge an Befloxaton, das in Abhängigkeit von der Zeit diffundiert ist, entspricht.
- Ergebnisse
- Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1 bis 4 zusammengefasst.
- Sie betreffen die Messung des Durchtritts von Befloxaton, das in Gemischen von Promotoren und/oder Lösungsmitteln gelöst ist, die entweder in die Pflasterzusammensetzung oder in die Sprühzusammensetzung eingehen können.
- – In der Spalte "lag-time" steht die Zeit, die den Anfang der Messung und den Zeitpunkt, wo die Diffusion wirklich linear wird, trennt.
- – In der Spalte "Flux" steht die Steigung, die aus dem linearen Abschnitt der Diffusion berechnet wird. Dies ist der transkutane Flux.
- – In der Spalte "Konzentration" steht die Anfangskonzentration von Befloxaton in dem Donormedium.
- Beispiel 2: Formulierung eines Pflasters
- Man stellt ein gewichtsbezogenes Gemisch 80:10:10 der Promotoren Lauroglycol®, Propylenglykol und Caprylsäure her. Man führt 15% des Promotorgemischs in nicht vernetztes Duro-Tak® 387-2353, ein selbstklebendes Polymer, das der Familie der Polyacrylate angehört, ein. Man setzt Befloxaton in einem solchen Anteil zu, dass der erhaltene aktive Matrixfilm mit 15 mg/25 cm2 dosiert ist. Man streicht auf ein Abdeckmaterial Scotchpak® 1009 (Träger, der aus einem Aluminiumblatt besteht, das mit Polyethylen, das als äußerer Träger dient, beschichtet ist – oft transparent oder fleischfarben) mit der Geschwindigkeit von 6 cm/s auf einem Vakuumtisch mit einem Filmaufzieher, der auf 500 μm eingestellt ist. Man vernetzt das Polymer durch Verdampfen der Lösungsmittel in einem belüfteten Trockenschrank 10 min lang bei 85°C. Man bringt die Schutzfolie (= mit Silicon beschichtete Kunststofffolie, die man abzieht und die man vor der Anwendung wegwirft) Scotchpak® 1022 (3M) auf der klebenden Seite des Polymerfilms auf. Man schneidet den erhaltenen Film in Pflaster mit 2,5 cm Durchmesser (das heißt 4,909 cm2) für die Versuche in Franz-Zellen und in Pflaster mit 3,5 cm Durchmesser (das heißt 9,621 cm2) für die Versuche im "Dissolutest". Man wiegt die erhaltenen Pflaster. Man berechnet die pro Pflaster aufgetragene Matrixmasse, indem man das vorherige Gewicht der Massen des Abdeckmaterials und der Schutzfolie abzieht (das heißt 18 mg/cm2). Man berechnet die aufgetragene Matrixmasse, die auf 25 cm2 bezogen ist. Man berechnet die Dosierung der Pflaster, indem man die aufgetragene Matrixmasse mit dem Prozentsatz an Wirkstoff in der Formulierung multipliziert.
- Die Pflaster entsprechen der folgenden Formel:
- Die verschiedenen oben verwendeten Ausdrücke sind wie folgt definiert:
- – aufgetragene Matrixmasse: Masse, die berechnet wird, indem man von dem Gewicht eines cm2 an vernetztem Pflaster das Gewicht, das einem cm2 Abdeck material und einem cm2 Schutzfolie entspricht, abzieht (das heißt 18 mg/cm2 insgesamt), und die auf die Oberfläche des Pflasters (25 cm2) bezogen wird.
- – reale Dosierung: Produkt des Gehalts an Befloxaton in dem Anfangsformulierungsgemisch mal aufgetragene Matrixmasse und bezogen auf die Oberfläche des Pflasters.
- – aufgetragene Dicke: Beschichtungsdicke der Matrix vor der Vernetzung, die durch die Einstellhöhe des Filmaufziehers gegeben ist.
- – trockene Dicke: Beschichtungsdicke der Matrix nach Verdampfen der Lösungsmittel, gemessen durch ein Schichtdickenmessgerät.
Claims (15)
- Pharmazeutische Zubereitung für die transdermale Verabreichung von Befloxaton, dadurch gekennzeichnet, daß sie Befloxaton und mindestens einen Absorptions-Promotor umfaßt.
- Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Absorptions-Promotoren ausgewählt sein können aus: (i) Alkoholen mit 2 bis 36 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit organischen Säuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verestert sind, (ii) Fettsäuren mit 5 bis 30 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit Alkoholen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verestert sind, (iii) Alkali- und Erdalkali-Salzen von Fettsäuren mit 5 bis 30 Kohlenstoffatomen oder einer Mischung dieser Absorptions-Promotoren.
- Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Absorptions-Promotor einen Alkohol umfaßt, ausgewählt aus Isopropanol, Fettalkoholen der Formel R1OH, worin R1 einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt, Benzylalkohol oder Propylenglykol.
- Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Absorptions-Promotor eine Fettsäure umfaßt, ausgewählt aus solchen der Formel R2COOH, worin R2 einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei diese Fettsäuren Ester bilden können mit Methylalkohol und Ethylalkohol oder mit Glycerol in Form der Mono-, Di- oder Triester.
- Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Absorptions-Promotor ein Alkalisalz oder Erdalkalisalz einer Fettsäure mit 5 bis 30 Kohlenstoffatomen, ausgewählt aus den Natrium-, Kalium- oder Calcium-Salzen dieser Fettsäuren, umfaßt.
- Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines Gels, einer Salbe oder einer Emulsion für die lokale Anwendung, eines transdermalen Klebepräparats oder Pflasters oder eines mit Hilfe eines Sprühprodukts aufgebrachten Films vorliegt.
- Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines transdermalen Films vorliegt.
- Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines transdermalen Pflasters oder einer zu versprühenden Lösung vorliegt.
- Pharmazeutische Zubereitung in Form eines transdermalen Pflasters nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß dieses einen passiven Träger umfaßt, ausgewählt aus einem Metallfilm, einem Gewebe oder einem nicht gewebtem Netz aus natürlichen oder künstlichen Fasern oder einem Polymerfilm oder einem aktiven Bestandteil des Systems, ausgewählt aus polymeren Filmen oder Matrices oder einem Klebstoff, ausgewählt aus natürlichem oder synthetischem Kautschuk, Polyisobutylen, Polyacrylaten oder Polyvinylethern.
- Pharmazeutische Zubereitung in Form eines transdermalen Pflasters nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das transdermale Pflaster einen Polymerfilm umfaßt, ausgewählt aus Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, einem Cellulose-, Acryl- oder Vinyl-Polymer, Silicon oder Acrylnitrilen.
- Pharmazeutische Zubereitung in Form einer zu versprühenden Lösung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß diese durch eine Lösung gebildet ist, die neben (i) Befloxaton, (ii) ein bis drei Absorptions-Promotoren, (iii) ein Polymer oder Copolymer, welches nach dem Verdampfen des Lösungsmittels einen schmiegsamen Film ergibt, und (iv) ein Lösungsmittel, umfaßt.
- Pharmazeutische Zubereitung in Form einer zu versprühenden Lösung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer oder Copolymer ein Polymer oder Copolymer ist, welches aus Ethylcellulose, Cellulose-acetat-butyrat, Cellulose-acetat-propionat oder einer gegebenenfalls gepfropften Hydroxypropylmethylcellulose oder einem Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer ausgewählt sein kann.
- Pharmazeutische Zubereitung in Form einer zu versprühenden Lösung nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ausgewählt ist aus Ethanol, Isopropanol, Ethylacetat, Aceton, Diethylether oder einer Mischung dieser Lösungsmittel.
- Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1% bis 20% Befloxaton enthält.
- Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Gesamtgehalt an Absorptions-Promotor bezogen auf die Gesamtmenge an Befloxaton zwischen 5% und 40% liegt.
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