ES2240491T3 - Composicion farmaceutica para la administracion transdermica de befloxatona. - Google Patents
Composicion farmaceutica para la administracion transdermica de befloxatona.Info
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Abstract
Composición farmacéutica para administración transdérmica de befloxatona, caracterizada porque comprende befloxatona y al menos un promotor de absorción.
Description
Composición farmacéutica para la administración
transdérmica de befloxatona.
La presente invención tiene como objetivo una
composición farmacéutica para la administración transdérmica de
befloxatona.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a una composición farmacéutica transdérmica formulada de
forma que permita la absorción de la befloxatona a través de la piel
en un lugar de aplicación elegido.
En lo que se refiere a la presente invención se
entiende por befloxatona la
3-[4-(4,4,4-trifluoro-3(R)-hidroxibutoxi)fenil]-5(R)-metoximetil-2-oxazolidinona,
que es conocida por su actividad como antidepresivo. Se trata de un
inhibidor reversible de la MAO-A que comprende a la
vez una afinidad muy alta hacia la isoforma A
(MAO-A) y una buena selectividad hacia la isoforma B
(MAO-B), y que no afecta a la captura de nuevo de la
noradrenalina (NA), serotonina (5-HT) o dopamina
(DA).
Su síntesis química se describe en el documento
EP0424244.
FR-A-describe una
composición farmacéutica para administración oral o parenteral de
befloxatona y el documento WO-A-01
12.176 describe una composición farmacéutica para administración
oral de befloxatona.
El objetivo de la presente invención es el de
obtener una liberación controlada del principio activo para evitar
tomas periódicas repetidas de principio activo cuando se administra
por vía oral de forma clásica. La adaptación al tratamiento se
mejora así claramente.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica para administración transdérmica de
befloxatona, destinada principalmente a la interrupción del consumo
de tabaco, al tratamiento de los estados depresivos o a la
obesidad.
Otro objetivo de la presente invención es el de
permitir una absorción rápida de la befloxatona en el lugar de la
aplicación con una tasa de befloxatona suficiente para alcanzar el
efecto terapéutico deseado.
En el marco de la presente invención, las
cantidades, excepto que se indique lo contrario, se expresan en % en
peso de la composición total.
Más específicamente, la invención consiste en una
composición farmacéutica caracterizada porque comprende un principio
activo que consiste en la befloxatona, así como al menos un promotor
de absorción, estando dicha composición formulada de forma que
permita una administración transcutánea.
La composición farmacéutica puede tener forma de
gel, pomada o emulsión para una aplicación local, de un parche
transdérmico o de una película que se deposita con un
pulverizador.
En el caso del gel o de la pomada, se pueden
añadir también otros excipientes a las composiciones según la
presente invención. Así se pueden citar excipientes clásicos tales
como perfumes, aceites esenciales, conservantes, agentes hidratantes
tranquilizantes, o colorantes.
El modo de aplicación preferido es una película
transdérmica, en particular por medio de un parche o vaporización de
un pulverizador que, por evaporación del disolvente, deja una
película sobre la piel. Una película transdérmica permite una
administración lenta y regular del principio activo. Se favorece así
la autonomía del paciente con relación a su tratamiento. El parche
permite por ejemplo obtener una liberación de la composición que
puede durar entre 8 y 72 horas.
Así, más particularmente, cada composición que
entra en la preparación de esta película transdérmica comprende,
además del polímero, de uno a tres promotores de absorpción tales
como los definidos más adelante (sistemas simples, binarios o
ternarios tales como los descritos en los ejemplos).
Así, se entiende por el término promotor de
absorción un compuesto farmacéuticamente aceptable, que permite
mejorar el paso del principio activo a través de la piel. Con esta
finalidad, el promotor de absorción puede, principalmente, modificar
la permeabilidad o cambiar el estado de la superficie de la piel
para facilitar el paso.
Los promotores de absorción pueden pertenecer a
las diferentes categorías siguientes: (i) alcoholes que comprenden
de 2 a 36 átomos de carbono, esterificados o no con ácidos orgánicos
que comprenden de 1 a 6 átomos de carbono, (ii) ácidos grasos que
comprenden de 5 a 30 átomos de carbono, esterificados o no con
alcoholes que comprenden de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) sales
alcalinas y alcalinotérreas de ácidos grasos que comprenden de 5 a
30 átomos de carbono.
Entre los alcoholes, se pueden citar
particularmente el etanol, isopropanol y los alcoholes grasos de
fórmula R_{1}OH, donde R_{1} representa un radical alquilo
lineal o ramificado, saturado o insaturado, y que comprende de 6 a
30 átomos de carbono. Otros alcoholes tales como el alcohol
bencílico, y el propilenglicol se pueden utilizar como promotores de
absorción.
A modo de ácidos grasos que se pueden utilizar
como promotores de absorción, se pueden citar los de fórmula
R_{2}COOH, donde R_{2} representa un radical alquilo lineal o
ramificado, saturado o insaturado, y que comprende de 6 a 30 átomos
de carbono. Estos ácidos grasos pueden formar ésteres con los
alcoholes metílicos y etílicos por ejemplo, o con el glicerol en
forma de mono, di o triésteres.
Entre los ácidos grasos promotores de absorción
se prefieren los ácidos caprílico, cáprico, laurico, esteárico y
oleico.
Así mismo, entre los ácidos grasos esterificados
se preferirá el miristato de isopropilo o el monolaurato de
propilenglicol (Lauroglycol®).
Las sales alcalinas y alcalinotérreas de ácidos
grasos que comprenden de 5 a 30 átomos de carbono que se pueden
citar son las sales de sodio, potasio o calcio de los ácidos grasos
mencionados anteriormente.
Se pueden citar también otros promotores de
absorción, entre ellos los tensioactivos y los dioxolanos.
Según un modo de realización particular de la
invención, cuando la película transdérmica se aplica con ayuda de un
parche transdérmico, este último puede estar constituido por un
sistema matricial, un sistema de depósito o un sistema constituido
por recubrimientos sucesivos. El dispositivo transdérmico además
puede incluir constituyentes específicos para realizar el sistema,
asegurar su conservación y permitir su utilización.
En el caso de un sistema matricial, estos
constituyentes se pueden dividir en tres grupos: soportes pasivos,
constituyentes activos del sistema y adhesivos. El soporte pasivo
puede ser una película metálica, por ejemplo de aluminio, un tejido
o una red no tejida de fibras naturales o artificiales, una película
polimérica tal como el polietileno, polipropileno,
politetrafluoroetileno, polímero celulósico, acrílico, vinílico,
silicona, acrilonitrilo etc. Los constituyentes activos del sistema
pueden ser películas o matrices poliméricas tales como: polietileno,
polipropileno, politetrafluoroetileno, polímero celulósico,
acrílico, vinílico, silicona, acrilonitrilos etc. El o los adhesivos
pueden estar constituidos por caucho natural o sintético,
poliisobutileno, poliacrilatos, poliviniléteres etc.
Los dispositivos transdérmicos preferidos en el
marco de la presente invención son los que comprenden una matriz
polimérica tal como las descritas anteriormente y todavía más
particularmente aquellos para los que el polímero que constituye el
sistema matricial es igualmente un adhesivo, por ejemplo
poliacrilatos. La composición en el caso de un parche transdérmico
que comprende una matriz polimérica se caracteriza porque comprende
(i) befloxatona, (ii) de uno a tres promotores de absorpción y (iii)
un polímero.
Según la presente invención, se pueden obtener
parches transdérmicos según procedimientos convencionales para el
profesional.
Según otro modo particular de realización de la
invención, cuando la película transdérmica se aplica con ayuda de un
pulverizador, esta última se puede presentar en forma de una
disolución. Se caracteriza porque comprende, además (i) beloxatona
(ii) de uno a tres promotores de absorción, (iii) un polímero o
copolímero que forma una película flexible, después de evaporación
del disolvente y (iv) un disolvente capaz de disolver los
constituyentes (i), (ii) y (iii) anteriores y de evaporarse
fácilmente.
La composición se prepara de forma convencional
mezclando los constituyentes.
Entre los polímeros o copolímeros capaces de
formar una película flexible después de evaporación, se eligen más
particularmente polímeros o copolímeros celulósicos principalmente
porque presentan después de secado una resistencia a la abrasión y
una estabilidad mecánica apropiadas. Por esta razón, matrices
celulósicas de este tipo se pueden lavar con agua sin temer por el
deterioro o incluso la eliminación del principio activo.
Como ejemplo de tales polímeros o copolímeros
celulósicos que se pueden utilizar en las disoluciones para
pulverizador de la invención, se pueden citar la etilcelulosa, el
acetato-butirato de celulosa, el
acetato-propionato de celulosa o un
hidroxipropilmetil-celulosa injertada o no, tal como
el acetato-succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa.
La etilcelulosa representa el polímero celulósico
preferido y, por lo tanto, la matriz polimérica de elección para la
formación de una película flexible al contacto con la piel.
Además, la matriz polimérica puede estar
constituida por un copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo
tal como el de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo.
La mayoría de los promotores de absorción de un
principio activo son generalmente un disolvente de éste, el término
disolvente está aquí reservado, salvo que se indique lo contrario,
al disolvente del polímero, en particular en el presente caso donde
la formulación es una película por pulverización. El mencionado
disolvente es entonces en este caso tanto el disolvente del polímero
como del principio activo.
Así los disolventes pueden ser disolvente
orgánicos tales como el etanol, isopropanol, acetato de etilo,
acetona, dietiléter, o incluso una mezcla de estos últimos.
Entre estos disolventes volátiles, el etanol que
es particularmente aceptable fisiológicamente, podría utilizarse
preferentemente en una formulación de una película por
pulverización.
Una composición farmacéutica según la invención,
sea cual sea la forma que tenga, principalmente parche transdérmico
o disolución para pulverizador, puede comprender de 1 a 20% de
befloxatona.
El contenido en promotor de absorción en relación
a la cantidad total de principio activo puede variar de 5 a 40%.
El contenido en disolvente en la disolución para
pulverizador puede variar en función, principalmente, de la
naturaleza y eventualmente del contenido en polímero, pero también
de la naturaleza y del contenido del promotor de absorción. En
función de estos diferentes parámetros, el profesional podrá
determinar el contenido requerido de disolvente.
Se ha utilizado un modelo ex vivo que
utiliza la piel humana tomada durante operaciones de cirugía
plástica (plastias mamarias y abdominales) y cuidadosamente
conservada para garantizar el mantenimiento de sus propiedades
fisiológicas para ensayar las composiciones y su eficacia en la
mejora del paso transdérmico. Este modelo se ha descrito
inicialmente por T.J. Franz (Current Problems in Dermatology,
7,58-68, 1978) y por H. Durrheim et al.
(Journal of Pharmaceutical Sciences, 69,7,781-786,
9980).
Le stratum corneum, la epidermis y una
parte de la dermis se cortan mediante un dermatomo con un espesor de
250 \mum. El estudio del paso transdérmico se realiza en células
de difusión. Estas células comprenden dos compartimentos (donante y
receptor). El compartimento receptor se somete a una agitación
magnética de 600 rpm. La superficie de intercambio entre los dos
compartimentos es de 0,636 cm^{2}. El conjunto se mantiene a 32ºC
(temperatura de la superficie de la piel en humanos) por circulación
de agua termostatizada alrededor de los compartimentos.
Trozos de piel cortados en cuadrados de 1,5 a 2
cm de lado se extienden entre los dos compartimentos de la célula de
difusión. La cara stratum corneum se coloca del lado del
donante y la cara epidérmica del lado receptor.
El compartimento donante contiene la disolución
de befloxatona saturada a 32ºC para ensayar. El compartimento
receptor contiene una disolución de NaCl al 9% (suero
fisiológico).
El experimento se realiza durante 24 a 48 horas.
Durante las primeras horas, las tomas se efectúan de forma próxima
en el tiempo para determinar el tiempo de latencia de la difusión.
Las muestras conservadas a 32ºC se dosifican por HPLC.
El flujo transcutáneo en equilibrio se determina
por la pendiente de la sección lineal de la curva de difusión
correspondiente a la cantidad de befloxatona que se haya difundido
en función del tiempo.
Los resultados se recogen en las tablas 1 a
4.
Se refieren a la medida del paso de la
befloxatona solubilizada en mezclas de promotores y/o disolventes
que pueden entrar bien en la composición del parche, o bien en la
composición del pulverizador.
- -
- En la columna "tiempo muerto" figura el tiempo que separa el principio de la medida y el momento en que la difusión se hace realmente lineal.
- -
- En la columna "flujo" figura la pendiente calculada de la sección lineal de la difusión; es el flujo transcutáneo.
- -
- En la columna "concentración" figura la concentración inicial de befloxatona en el medio donante.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se efectúa una mezcla ponderal 80:10:10 de los
promotores Lauroglycol®, propilenglicol y ácido caprílico. Se
introduce 15% de la mezcla promotora en Duro-Tak®
387-2353 no reticulado, polímero autoadhesivo que
pertenece a la familia de los poliacrilatos. Se añade la
befloxatona en una proporción tal que la película matricial activa
obtenida se dosifique a 15 mg/25 cm^{2}. Se recubre sobre un
soporte Scotchpak® 1009 (soporte constituido por una hoja de
aluminio recubierta con polietileno que sirve de soporte exterior- a
menudo transparente o de color carne) a la velocidad de 6 cm/s sobre
en mesa de vacío con un filmógrafo regulado a 500 \mum. Se
reticula el polímero por evaporación de los disolventes en estufa
ventilada durante 10 minutos a 85ºC. Se aplica el protector (= hoja
plástica recubierta de silicona que se despega y que se tira antes
de la aplicación) Scotchpak® 1022 (3M) sobre la cara adhesiva de la
película de polímero. Se corta la película obtenida en parches de
2,5 cm de diámetro (es decir 4,909 cm^{2}) para los ensayos en
células de Franz y en parches de 3,5 cm de diámetro (es decir 9,621
cm^{2}) para los ensayos en dissolutest. Se pesan los
parches obtenidos. Se calcula la masa matricial recubierta por
parche sustrayendo a la pesada anterior las masas del soporte y del
protector (es decir 18 mg/ cm^{2}). Se calcula la masa matricial
recubierta referida a 25 cm^{2}. Se calcula la dosificación
de los parches multiplicando la masa matricial recubierta por el porcentaje de principio activo en la formulación.
de los parches multiplicando la masa matricial recubierta por el porcentaje de principio activo en la formulación.
Los parches responden a la siguiente fórmula:
| Constituyentes en % de la masa total | |
| Lauroglycol® (Gattefossé) | 11,5 |
| Propilenglicol (Sigma) | 11,4 |
| Ácido caprílico (Sigma) | 1,4 |
| Duro-Tak® 387-2353(Nal Starch \textamp Chemical) | 81,0 |
| Befloxatona | 4,7 |
Resultados del control de los parches (referidos
a 25 cm^{2}):
| Medidas | |
| Masa matricial recubierta (mg) | 334,3 |
| Contenido de befloxastona en la preparación (%) | 4,7 |
| Dosificación real (mg) | 15,71 |
| Espesor recubierto (\mum) | 500 |
| Espesor seco (\mum) | 115 |
Los diferentes términos utilizados anteriormente
se definen como sigue:
- -
- Masa matricial recubierta: masa calculada sustraendo del peso de un cm^{2} de parche reticulado el peso correspondiente a un cm^{2} de soporte y de un cm^{2} de protector (es decir 18 mg/cm^{2} al total), y referido a la superficie del parche (25 cm^{2}).
- -
- Dosificación real: producto del contenido de befloxatona en la mezcla inicial de formulación por la masa matricial recubierta, y referida a la superficie del parche.
- -
- Espesor recubierto: espesor de recubrimiento de la matriz antes de la reticulación, dado a la altura del ajuste del filmógrafo.
- -
- Espesor seco: espesor del recubrimiento de la matriz después de evaporación de los disolventes, medido con un reloj de medida de espesor.
Claims (15)
1. Composición farmacéutica para administración
transdérmica de befloxatona, caracterizada porque comprende
befloxatona y al menos un promotor de absorción.
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, caracterizada porque los promotores de
absorción se pueden elegir entre: (i) alcoholes que comprenden de 2
a 36 átomos de carbono, esterificados o no con ácidos orgánicos que
comprenden de 1 a 6 átomos de carbono, (ii) ácidos grasos que
comprenden de 5 a 30 átomos de carbono, esterificados o no con
alcoholes que comprenden de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) sales
alcalinas y alcalinotérreas de ácidos grasos que comprenden de 5 a
30 átomos de carbono, o bien una mezcla de estos promotores de
absorción.
3. Composición farmacéutica según la
reivindicación 2, caracterizada porque el promotor de
absorción comprende un alcohol elegido entre el isopropanol,
alcoholes grasos de fórmula R_{1}OH, donde R_{1} representa un
radical alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, que
comprende de 6 a 30 átomos de carbono, alcohol bencílico o
propilenglicol.
4. Composición farmacéutica según la
reivindicación 2 ó 3, caracterizada porque el promotor de
absorción comprende un ácido graso elegido entre los de fórmula
R_{2}COOH, donde R_{2} representa un radical alquilo lineal o
ramificado, saturado o insaturado que comprende de 6 a 30 átomos de
carbono, pudiendo estos ácidos grasos formar ésteres con los
alcoholes metílicos y etílicos o con el glicerol en forma de mono,
di o triésteres.
5. Composición farmacéutica según una cualquiera
de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizada porque el
promotor de absorción comprende una sal alcalina o alcalinotérrea de
ácido graso que comprende de 5 a 30 átomos de carbono elegida entre
las sales de sodio, potasio o calcio de estos ácidos grasos.
6. Composición farmacéutica según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque puede
tomar la forma de gel, pomada o emulsión para una aplicación local,
de un parche transdérmico o una película depositada con un
pulverizador.
7. Composición farmacéutica según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque toma la
forma de una película transdérmica.
8. Composición farmacéutica según la
reivindicación 7, caracterizada porque toma la forma de un
parche transdérmico o de una disolución para pulverizador.
9. Composición farmacéutica en forma de parche
transdérmico según la reivindicación 8, caracterizada porque
este último comprende un soporte pasivo elegido entre una película
metálica, un tejido o una red no tejida de fibras naturales o
artificiales o una película polimérica, o bien un constituyente
activo del sistema elegido entre películas o matrices poliméricas o
adhesivos elegidos entre caucho natural o sintético,
poli-isobutileno, poliacrilatos o
poliviniléteres.
10. Composición farmacéutica en forma de parche
transdérmico según la reivindicación 9, caracterizada porque
el parche transdérmico comprende una película polimérica elegida
entre el polietileno, polipropileno,
politetrafluoro-etileno, un polímero celulósico,
acrílico o vinílico, la silicona o incluso acrilonitrilos.
11. Composición farmacéutica en forma de una
disolución para pulverizador según la reivindicación 8,
caracterizada porque esta última está constituida por una
disolución que comprende además (i) befloxatona, (ii) de uno a tres
promotores de absorción, (iii) un polímero o copolímero que forma
una película flexible después de evaporación del disolvente y (iv)
un disolvente
12. Composición farmacéutica en forma de una
disolución para pulverizador según la reivindicación 11,
caracterizada porque el polímero o copolímero es un polímero
o copolímero que se puede elegir entre la etilcelulosa,
acetato-butirato de celulosa,
acetato-propionato de celulosa o una
hidroxipropilmetilcelulosa injertada o no, o incluso un copolímero
de vinilpirrolidona/acetato de vinilo.
13. Composición farmacéutica en forma de una
disolución para pulverizador según la reivindicación 11 ó 12,
caracterizada porque el disolvente se elige entre el etanol,
isopropanol, acetato de etilo, acetona, dietiléter, o incluso una
mezcla de estos últimos.
14. Composición farmacéutica según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque
comprende de 1 a 20% de befloxatona.
15. Composición farmacéutica según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque el
contenido total de promotor de absorción en relación a la cantidad
total de befloxatona varía de 5 a 40%.
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