PT1311248E

PT1311248E - Sistema terapêutico transdérmico para tratar a síndroma das pernas agitadas

Info

Publication number: PT1311248E
Application number: PT01978305T
Authority: PT
Inventors: Johannes Tack; Reinhard Horowski; Adalbert Engfer
Original assignee: Axxonis Pharma Ag
Priority date: 2000-08-24
Filing date: 2001-08-24
Publication date: 2007-07-30
Also published as: DE10043321A1; EP1311248A1; AU1046202A; WO2002015890A1; ES2286146T3; DE10066158B4; DK1311248T3; DE50112452D1; DK1311249T3; JP2004506682A; JP2004530631A; DE50115161D1; ATE444742T1; AU2002210463B2; US20040028723A1; WO2002015889A1; EP1311249A1; US20050220855A1; DE10043321B4; EP1311249B1

Description

"SISTEMA. TERAPÊUTICO TRANSDÉRMICO PARA TRATAR A SÍNDROMA DAS PERNAS AGITADAS"

Esta invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico (TTS) que compreende uma camada farmacêutica que contém pelo menos uma matriz que tem um ingrediente activo e/ou um reservatório de ingrediente activo, uma barreira de difusão que é permeável ao referido ingrediente activo e disposto no lado da pele do reservatório de ingrediente activo e um derivado de ergolina ou de um seu sal como um ingrediente activo para produzir um agente para tratar a síndroma das pernas agitadas. A síndroma das pernas agitadas (RLS) é uma doença neurológica que pode ocorrer em todas as idades mas é mais frequente nas pessoas mais velhas; os seus sintomas principais são cãibras e dor nas pernas devido a disestesias e parestesias que provocam um impulso para o movimento. Como estes sintomas ocorrem principalmente em períodos de actividade reduzida tais como quando sentado ou em descanso, o impulso para se mover resulta no desassossego durante o dia e as perturbações de sono à noite. Isto prejudica consideravelmente a qualidade de vida dos afectados. É conhecido que o tratamento de síndroma das pernas agitadas com administrações orais únicas de fármacos dopaminérgicos tais como a lisurida à tarde reduz os sintomas e tem uma influência positiva na qualidade de vida dos pacientes. Ao contrário do tratamento da doença de Parkinson em que os farmacêuticos dopaminérgicos e as suas combinações são administrados ao longo do dia, a entrada perorai de uma vez destes fármacos para o tratamento da síndroma das pernas agitadas prejudica a construção de uma tolerância contra os efeitos colaterais dopaminérgicos agudos (devido a taxa de fluxo inicial), isto significa que os efeitos colaterais conhecidos tais como a ortostase, a hipotonia, vertigem, náusea, e vómito podem ocorrer com cada dose eficaz. Os ataques de sono imprevisíveis e incontroláveis que foram recentemente relatados mais frequentemente também podem ocorrer. Além disso, a concentração de agente no plasma não é constante mas sujeita a grande variação, não só por razões cinéticas mas também dependendo das condições da tomada de fármaco (tipo e tempo da tomada de alimentos, etc.). É por isso que há um risco de excesso de dosagem temporária, a qual pode resultar na supressão de REM e nos problemas resultantes e perturbações do sono.

Além do mais, as terapias dopaminérgicas perorais levam muitas vezes a problemas de repercussão no dia seguinte e aos assim chamados aumentos, isto é hipertensão, desassossego e um impulso para se mover. É o problema tecnológico desta invenção o de fornecer um agente para o tratamento da síndroma das pernas agitadas que é livre de efeitos colaterais ou pelo menos mostra efeitos colaterais consideravelmente reduzidos como comparados com administrações orais, que têm uma taxa de fluxo inicial lenta e podem ser bem controlados em termos de quantidade administrada e tempo eficaz.

Um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção descrito em baixo pode assegurar um tempo eficaz controlado e individualmente desejado (se necessário, por se retirar o emplastro). A biodisponibilidade é aumentada pelo TTS como comparado com a administração perorai, a qual tipicamente reduz a dose total necessária para se conseguir o efeito terapeuticamente desejável. 0 efeito a-adrenolitico da lisurida e os seus derivados tem um outro benefício com esta forma de aplicação pelo facto de que também diminui visivelmente a urgência urinária no período da noite e outras disfunções da bexiga que são bastante comuns em pacientes com Parkinson (tais como a hiperplasia prostática), a qual se acrescenta ao êxito da terapia. A invenção refere-se a utilização de um sistema terapêutico transdérmico (TTS) que compreende uma camada farmacêutica que contém pelo menos uma matriz que tem um ingrediente activo, e/ou um reservatório de ingrediente activo, uma barreira de difusão a qual é permeável a ingredientes activos e que é disposta no lado d pele do reservatório de ingrediente activo, e um derivado de ergolina de acordo com a fórmula I ou o seu sal fisiologicamente compatível com um ácido,

é um átomo de H em que--- é uma ligação singular ou dupla em que ou um átomo de halogéneo, particularmente um átomo de bromo, e em que W é alquilo Cr:C.5f particularmente metilo, como um agente para tratar a síndroma das pernas agitadas.

Um benefício especial que esta invenção oferece é que - de forma diferente do que com a tomada oral comum numa única vez por dia -um fluxo de ingrediente activo contínuo é estabelecido para que as concentrações de plasma possam ser estabelecidas como definido e as variações possam ser controladas. Isto previne principalmente os efeitos colaterais tipicamente observados com a administração oral de uma única vez tal como a fadiga, as vertigens, os vómitos, a obstipação, etc. Foi verificado que estes efeitos colaterais podem ser prevenidos quando o nível de ingrediente activo no plasma não está sujeito a nenhuma variação maior e rápida, uma ocorrência automática com a administração oral, mas é estabelecido lentamente e continuamente. Além do mais, os problemas encontrados com a administração oral tais como variar muito as taxas de absorção e um tempo não muito bem definido da concentração máxima no plasma dependendo do tipo e o tempo da tomada de alimentos são praticamente eliminados por esta invenção. Acima de tudo, previne o excesso de dosagem (e assim a supressão de REM e outras perturbações do modelo de sono). Além disso, a administração pode ser facilmente cancelada por se retirar somente o TTS. Diferentemente da descontinuação de um agente activo oralmente administrado, a decomposição no plasma é rápida e controlada, que também previne uma ressaca, repercussão, ou o efeito de aumento. Finalmente é fácil administrar doses individuais exactas por se seleccionar o fluxo F e/ou a área de superfície activa. É preferido seleccionar F e a área activa para que uma dose na variação de 10 pg a 2 mg do ingrediente activo (por exemplo, a lisurida), de um modo mais preferido de 50 a 200 pg, seja acumulada por dia. É preferido que a matriz e/ou a barreira de difusão sejam seleccionadas para que o fluxo transdérmico F através da pele humana medida como descrito no Exemplo 1 esteja na variação de 0,1 A lista de derivados de ergolina que podem ser usados inclui o

de dietilo), tergurida(3-(6-metil-8a-

seguinte: B ergolinil)-1,1-ureia ergolinil)-1,1-ureia de dietilo) e protergurida(3-(6-propil-8a-ergolinil)- 1,1-ureia de dietilo). No entanto é preferido quando o derivado de ergolina é a lisurida(3-(9,10-díde-hidro-6-metil-8a-ergolinil)-1,1-ureia de dietilo) ou o seu sal fisiologicamente compatível com um ácido. A produção de lisurida e de outras ergolinas convenientes de acordo com a invenção é descrita, entre outras coisas, nas patentes Nos. US 3 953 454, EP 056 358 e US 4 379 790. Os sais convenientes do derivado de ergolina incluem sulfatos, fosfatos, maleatos, citratos e succinatos, especialmente maleato de hidrogénio. O termo "TTS" denota na maioria das vezes a actuação percutânea mas também sistemas transmucosais. Um TTS tem tipicamente uma estrutura parecida a uma folha e é ligado a uma área da pele. O sistema pode ser opcionalmente ligado à pele por um adesivo de lado de pele adicional que é permeável ao ingrediente activo. Alternativamente, a matriz e/ou a barreira de difusão podem ter elas próprias propriedades adesivas. E finalmente um TTS não adesivo pode ser ligado a pele utilizando outros meios auxiliares como fitas adesivas ou ligaduras. A matriz é um material no qual o ingrediente activo é imobilizado. Um agente activo em um reservatório de ingrediente activo no entanto não é necessariamente imobilizado, o qual é o motivo pelo qual o reservatório de ingrediente activo deve ser fechado. A barreira de difusão forma a porção do lado da pele deste invólucro. Continua-se mas sem dizer que todas as outras partes do invólucro devem ser tão impermeáveis quanto possível, incluindo os caminhos de difusão, para o ingrediente activo. Imobilizado significa neste contexto que qualquer fluxo de ingrediente activo não controlado é prevenido. No entanto a difusão de um agente activo em uma matriz e/ou através de uma barreira de difusão não é só possível mas desejada. Os coeficientes de difusão consequentemente determinam o fluxo de ingrediente activo do TTS na pele de um paciente. A dose libertada na pele de um paciente é numa primeira aproximação uma função linear da área activa do TTS. A área activa é a área de contacto daquelas porções de TTS que permitem a difusão de ingrediente activo. Os TTSs podem ser usados na medicina humana e veterinária.

Um TTS do desenho acima mencionado é conhecido em princípio a partir da publicação WO 92/20339. Especificamente descreve o efeito do ácido láurico de propileno glicol no fluxo, isto é um aumento considerável em fluxo. No entanto os valores aqui especificados referem-se a soluções aplicadas a amostras de pele e não ao TTS actual. Nenhuma especificação é dada quanto ao fluxo de um TTS. Os valores de fluxo conseguidos com um TTS são consideravelmente mais baixos do que os valores de aplicar uma solução.

Um TTS que contém lisurida é além disso conhecido a partir da publicação WO 91/00746. Os valores de fluxo para amostras de pele humanas aqui especificados não podem ser directamente transferidos para quaisquer valores realizáveis in vivo.

Os TTSs do desenho descrito em cima são usados para várias indicações incluindo a doença de Parkinson. Quando se trata a doença de Parkinson, as doses mais altas possíveis são desejáveis. Um sistema terapêutico transdérmico também melhora a adesão, a qual é de importância crítica para qualquer tratamento combinatório desta doença uma vez que os pacientes tendem a ser mais velhos e a ter múltiplas doenças. 0 controlo melhorado e a possibilidade de conseguir perfis circadianos (por exemplo por estimulação baixa tão constantemente quanto possível à noite ou durante um intervalo) são especialmente importantes e ainda não foram conseguidos (por exemplo para prevenir psicoses e melhorar a qualidade do sono) . Os derivados de ergolina, lisurida, tergurida, e bromergurida têm um efeito parcialmente antagonístico ou parcialmente agonístico à dopamina que contribui para a prevenção do desenvolvimento de psicoses e pode melhorar as psicoses existentes e os problemas semelhantes. 0 TTS pode ser designado como se segue. Uma camada de revestimento pode ser disposta no lado da matriz e/ou do reservatório de ingrediente activo que fica longe da pele. Pode ser formado por películas de polietileno ou de poliéster. Ele é tipicamente de 10 a 100 pm de espessura. A camada de revestimento pode ser pigmentada e/ou chapeada a metal para assegurar a protecção suficiente da luz. 0 chapeamento de metal implica a aplicação de uma camada muito fina (tipicamente menos de 1 pm, na maior parte na variação de 10-100 nm) de um metal tal como alumínio à camada de revestimento. Os pigmentos podem ser todos os pigmentos comumente usados para revestir incluindo os pigmentos de efeito uma vez que estes são fisiologicamente inofensivos. Uma cobertura destacável tal como uma película protectora siliconizada ou revestida com fluoropolímero pode ser fornecida no lado da aplicação. A matriz e/ou a barreira de difusão podem compreender como o seu componente principal de matriz uma substância seleccionada a partir do grupo que consiste de "compostos de poliacrilato, poliuretano, éter de celulose, silicone, polivinilo, silicato e as misturas destas substâncias bem como copolímeros destes compostos f de um modo preferido o poliacrilato. Um componente de matriz principal composto pelo menos por 50 porcento em peso, por exemplo pelo menos 80-90 porcento em peso da matriz (matriz a ser entendida como a camada acabada, isto é o(s) componente(s) da matriz principal com adjuvante(s) e o(s) ingrediente(s) activo(s)). O fluxo desejado é estabelecido por se seleccionar a substância dependendo do coeficiente de difusão do ingrediente activo e, se necessário, por se seleccionar a espessura da camada da matriz na direcção ortogonal à superfície da pele. A espessura da matriz está tipicamente na variação de 10 a 500 pm.

Um adesivo de poliacrilato preferido como componente de matriz principal é comercialmente disponível sob a marca registada GELVAB, a solução 7881 de multipolímero, fornecida pela firma Monsanto Deutschland GmbH, Dusseldorfe. Expressamente referimo-nos ao produto vendido sob este nome e a sua folha de dados na versão do dia 23 de Abril de 1996. Um outro produto conveniente é o Eudragit® E100 fornecido pela firma Rohm, Alemanha.

Os adesivos de poliacrilato enumerados em cima fornecem uma combinação não trivial vantajosa de propriedades, a saber de fluxo óptimo, bom poder adesivo, boa compatibilidade com a pele, e durabilidade. A barreira de difusão pode compreender alternativamente como o seu componente de barreira principal um polímero seleccionado a partir do grupo que consiste de "éster de celulose, éter de celulose, silicone, poliolefina e as misturas bem como os copolímeros destas substâncias". O que foi dito sobre o termo do componente de matriz principal em cima aplica-se analogamente ao termo do componente de barreira principal. A barreira de difusão pode ser uma película com uma espessura de 10 a 300 ym, a espessura da película actual é seleccionada (em conjunto com o coeficiente de difusão do ingrediente activo no polímero) de acordo com o fluxo desejado. A matriz e/ou o reservatório de ingrediente activo e/ou a barreira de difusão podem conter os adjuvantes comuns usados em TTSs. É preferido usar um agente que aumenta a penetração que é de um modo preferido seleccionado a partir do grupo que consiste de "álcoois aromáticos e cicloalifáticos, alifáticos, álcoois gordos saturados e não saturados, ácidos gordos 1¾¾¾ saturados e não saturados, hidrocarbonetos e as misturas de hidrocarbonetos, ésteres de ácido gordo de ácidos gordos Cws e monoóis de alquilo Cí~Sí di-ésteres de ácido dicarboxílico de ácidos dicarboxílicos C-s-.s e monoóis de alquilo C;..Çí e as misturas destas substâncias. Os agentes de aumento da penetração melhoram o fluxo do ingrediente activo através da pele a qual o TTS é ligado. Os exemplos das substâncias enumeradas em cima são: diol de 1,2-propano, mentol, dexpantenol, álcool de benzilo, álcool de laurilo, álcool de isocetilo, álcool de cetilo, óleo mineral, ácido láurico, ácido isopalmítico, ácido isosteárico, ácido oleico, éster de metilo, éster de etilo, éster de 2-hidroxietilo, éster de glicerol, éster de propilo, éster de isopropilo, éster de butilo, éster de sec-butilo ou éster de isobutilo de ácido láurico, ácido mirístico, ácido esteárico, oi ácido palmítico. A utilização de isosorbeto de dimetilo, miristato de isopropilo e álcool de laurilo é preferida, a utilização de álcool de laurilo é mais preferida. Outros adjuvantes são, por exemplo, inibidores de cristalização. Os inibidores de cristalização convenientes são dióxido de silicone altamente disperso ou substâncias macromoleculares tais como pirrolidona de polivinilo, álcoois de polivinilo, dextrinas, dextranos, esterinas, ácidos de bílis e, em particular, copolímeros de vinilacetato de pirrolidona de vinilo tais como Kollidon® VA 64.

Continua-se mas sem dizer que o agente que aumenta a penetração tem de ser capaz de se difundir a uma extensão suficiente através da matriz ou da barreira de difusão. Se uma matriz e o álcool de laurilo como um adjuvante forem usados, é preferido que o álcool de laurilo tenha de 10 a 30 por cento em peso, de um modo mais preferido de 15 a 20 por cento em peso, da matriz.

Os adjuvantes podem basicamente ter de 0 a 50 por cento em peso da matriz. 0 ingrediente activo pode ter de 0,2 a 20 por cento em peso, de um modo preferido de 1 a 10 por cento em peso, da matriz. A soma total do componente de matriz principal, os adjuvantes e os ingredientes activos é sempre de 100 por cento em peso. A dose de ingrediente activo num corpo humano que transporta um TTS é dependente das propriedades relacionadas com a difusão do TTS acima mencionado e também com a sua área de superfície activa na pele. A área de superfície activa significa a área por cima da qual a barreira de difusão ou matriz é aplicada na pele. A variação de acordo com a dosagem desejada estará de um modo preferido numa variação de 1 a 100 cm2.

Dentro do âmbito desta invenção, um médico pode estabelecer facilmente as variações de dose personalizadas para um fluxo ajustado à indicação dada por seleccionar um tamanho de emplastro conveniente. Assim o tratamento pode facilmente ser ajustado a pesos de corpo diferentes, grupos de idade, etc. É especialmente fazivel equipar um TTS que compreende uma (bastante grande) área padrão com marcadores de subdivisão para doses parciais para que um utilizador possa retirar somente a película protectora de uma área parcial correspondente à dose especificada. As subsecções respectivas podem ser facilmente impressas na camada de revestimento.

Uma outra aplicação é a utilização de um TTS de acordo com a invenção para produzir um agente para o tratamento ou a prevenção da síndroma pré-menstrual ou dos seus sintomas, em que F de um modo preferido está na variação de 0,1 a 0,5 pg/cm2/h, uma outra para produzir um agente que inibe a lactação, em que F de um modo preferido está na variação de 0,1 a 0,5 pg/cm2/h. A invenção será explicada em mais detalhe a seguir baseada em vários exemplos.

Exemplo 1: Medição de Fluxo

Uma célula de difusão através de fluxo de FRANZ é usada para a medição de fluxo. A área medida é de 2 cm2. 4 cm2 de pele ventral e dorsal de um rato sem cabelo masculino (MFl hr/hr de Ola/Hsd, fornecida pela firma Harlan Olac, Reino Unido) são usados como a nossa amostra de pele depois de retirar cuidadosamente qualquer tecido gordo subcutâneo. 2 cm2 de TTS são aplicados a amostra de pele. O meio aceitante é colocado no lado oposto. É diluído HHBSS (Solução de Sal Equilibrada de Hepes Hanks ) que contém 5,96 g/L de Hepes, 0,35 g/L de e 0,1 mL/L 10 x HBSS (fornecido pela firma Gibco, Eggenstein, DE). Além disso, 1000 I.U./mL de penicilina (sal de potássio de benzilpenicilina, fornecido pela firma Fluka, Neu-Ulm, DE) são usados. 0 fluxo é medido como descrito em baixo. Primeiro, o TTS a ser medido é aplicado à pele. A pele é montada na célula de difusão imediatamente depois disso. As amostras do meio aceitante são tomadas a intervalos de 2 horas entre t=0 horas e t=6 horas e a intervalos de 8 horas entre t=6 horas e t=54 horas. 1 mL do meio aceitante por hora é bombeado através da célula de difusão que usa uma bomba peristáltica. A temperatura do meio aceitante é controlada por se usar um banho de água circulante o qual mantém a pele a uma temperatura de 31 °C com uma exactidão de 1 "C. A concentração de ingrediente activo no meio aceitante é determinada de acordo com as especificações seguintes que usam um radioimunoensaio.

Curvas de calibração: Estas são construídas usando duas soluções de metanol diferentes de sal de maleato de hidrogénio de lisurida não radioactivo, contendo cada uma 1 mg/mL. Estas soluções são individualmente diluídas com o tampão de BSA (0,041 M de

Na2HP02*2H20, 0,026 M de 0,154 M de NaCl, 0,015 M de NaN3, 0,1 % (p/v) de BSA, pH 7, complementadas com 0,05 % (p/v) de ácido ascórbico) para se obterem concentrações de base livres de lisurida na variação de 1000 - 3,9 pg/0,1 mL. Além do mais, uma amostra sem ingrediente activo (O pg) é usada. As amostras de calibração são analisadas três vezes. As concentrações de lisurida são calculadas usando o programa de PC RIO farmacocinético 2,5 (outro programa de computador comum também pode ser usado).

Preparação da mostra: o meio aceitante é diluído com o tampão de BSA antes da análise para estabelecer as concentrações em uma variedade analisável da curva de calibração. 100 pL da amostra diluída são directamente submetidos a análise radioimunológica.

Antisoro: o antisoro (coelho) é obtido por se imunizar com lisurida-l-succinil-BSA, um imunogénio. 0 antisoro no ensaio é diluído 1:12500.

Marcador: maleato de hidrogénio de lisurida de 3H com uma actividade específica de 4,3 GBq/mg é usado.

Incubação: 0,1 mL de tampão de BSA com o ingrediente activo, 0,1 mL da solução de marcação (Ca 5000 cpni/0,1 mL do tampão de BSA) e 0,1 mL do antisoro diluído (1:12500) são adicionados a 0,7 mL de tampão de BSA e incubados durante 18 horas a 4 "C.

Separação: a lisurida ligada ao anticorpo é separada da lisurida livre por se adicionaremp/v) de dextrano em tampão de BSA) e incubação durante 30 minutos a 0 "C. O carvão vegetal é sedimentado através de centrifugação durante 15 minutos em 3000 g. O líquido sobrenadante (que contém ingrediente activo ligado ao anticorpo) é decantado e submetido à análise radiométrica.

Análise Radiométrica: 4 mL de coquetel de cintilação de Atomlight (NEN) são adicionados ao sobrenadante. A conta é executada por se utilizar um β-contador de cintilação WALLAC 1409 ou 1410 sem extinguir o controlo.

Análise: o fluxo de pele percutânea é calculado como se segue: F - (C * R) / (A * T) , em que F é o fluxo de percutâneo [ng/cm2/h], C a concentração de ingrediente activo no meio aceitante [ng/mL], R o fluxo do meio aceitante [1 mL/h], A a área medida [2 cm2] e T o intervalo de tomada da amostra [h] . 0 fluxo de ingrediente activo transdérmico máximo é obtido directamente a partir dos dados. Os valores de fluxo percutâneo médios são determinados durante os dias 1 e 2 da experiência baseada na dose absorvida cumulativa em intervalos de tempo t=0-22 e t=22-54.

Especificações da produção de TTS Exemplo 2: TTS A 15 mg de Kollidon VA 64 (inibidor de cristalização) são dissolvidos em 15 mg de isopropanol. Depois 5 mg de lisurida são ai dispersos. 80 mg de adesivo de poliacrilato (Gelva 7881) são colocados em um copo grande, e a suspensão acima mencionada é adicionada enquanto reenxaguamento com 30 mg de isopropanol. A mistura húmida livre de cristal obtida é completamente inter misturada e espalhada num revestimento siliconizado que usa uma lâmina de 500 pm. 0 produto é seco a 6 0 durante 20 minutos, e finalmente uma camada de revestimento é ai laminada.

As medições de fluxo como descritas no Exemplo 1 mostraram um valor de F de 0,43 no dia 1, 0,44 no dia 2, e um valor máximo de F de 0,85 (cada um em pg/ttíd/h) .

Exemplo 3: TTS B 12,5 mg de isosorbeto de dimetilo é suspenso com 2 mg de lisurida em 15 mg de isopropanol. 80 mg do adesivo de poliacrilato (Gelva 7881) são colocados num copo grande, e a suspensão acima mencionada é adicionada enquanto reenxaguamento com 30 mg de isopropanol. A mistura húmida livre de cristal obtida é completamente misturada e espalhada num revestimento siliconizado que usa uma lâmina de 500 ym. O produto é seco a 60 "C durante 20 minutos, e finalmente uma camada de revestimento é ai laminada.

As medições de fluxo como descritas no Exemplo 1 mostraram um valor de F de 0,23 no dia 1, 0,28 no dia 2, e um máximo de valor de F de 0,50 (cada um em yg/cm2/h).

Exemplo 4: TTS C 27,2 o mg de Kollidon VA 64 (inibidor de cristalização) e 16,3 mg de álcool de laurilo são dissolvidos a 60 "C. depois 2 mg de lisurida são dissolvidos nesta solução a 60 "C, 39,38 mg de Eudragit E100, 13,41 mg de Citroflex 4A e 1,71 mg de ácido succinico são fundidos a 150-200 "C. A solução de lisurida é adicionada depois do lote ter arrefecido para 80 "C. O produto é espalhado a 80 "C num revestimento siliconizado que usa uma lâmina de 500 pm. Depois o produto é arrefecido a 20 "C; opcionalmente, uma camada de revestimento pode ser ai laminada.

As medições de fluxo como descritas no Exemplo 1 mostraram um valor de F de 0,90 no dia 1, 1,76 no dia 2, e um máximo de valor de F de 2,53 (cada um em pg/cm2/h).

Lisboa, 18 de Julho de 2007

Claims

Utilização de um sistema terapêutico transdérmico (TTS) que compreende uma camada farmacêutica que contém pelo menos uma matriz que tem um ingrediente activo, e/ou um reservatório de ingrediente activo e uma barreira de difusão a qual é permeável a ingredientes activos e a qual é disposta no lado da pele do reservatório de ingrediente activo e um derivado de ergolina de acordo com a fórmula I ou de um seus sal fisiologicamente compatível com um ácido,

em que--- é uma ligação singular ou dupla em que R'? é um átomo de H ou um átomo de halogéneo, particularmente um átomo de bromo, e em que R2 é alquilo para a preparação de um agente para tratar a síndroma das pernas agitadas.
Utilização de acordo com a reivindicação 1 em que a matriz e/ou a barreira de difusão são seleccionadas para que o fluxo transdérmico de F através da pele humana medida como descrito no Exemplo 1 esteja na variação de 0,1 a 2,0
3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o derivado de ergolina é a lisurida ou um seu sal com um ácido fisiologicamente compatível.
4. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 em que uma camada de revestimento é fornecida no lado da matriz e/ou do reservatório de ingrediente activo que fica longe da pele.
5. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 4 em que a matriz e/ou a barreira de difusão compreendem como o seu componente de matriz principal uma substância seleccionada a partir do grupo que consiste de poliacrilato, poliuretano, éter de celulose, silicone, compostos de polivinilo, silicato e as misturas destas substâncias bem como os copolímeros destes compostos poliméricos.
6. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 5 em que a barreira de difusão compreende como o seu componente de barreira principal um polímero sintético seleccionado a partir do grupo que consiste de éster de celulose, éter de celulose, silicone, poliolefina e as misturas bem como os copolímeros destas substâncias.
7. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 em que a matriz e/ou o reservatório de ingrediente activo e/ou a barreira de difusão contém um agente que aumenta a penetração que é de um modo preferido seleccionado a partir do grupo que consiste de álcoois aromáticos e cicloalif áticos, alif áticos, álcoois gordos saturados e não saturados, ácidos gordos C§-$.§ saturados e não saturados, hidrocarbonetos e as misturas de hidrocarboneto, ésteres d® ácido gordo de ácidos gordos e monoóis de alquilo (¾..¾ diésteres de ácido dicarboxilico de ácidos dicarboxilicos G.j.§ e monoóis de alquilo Ci-g# e as misturas destas substâncias.
8. Utilização de um TTS de acordo com uma das reivindicações 1 a 7 para a preparação de um agente para o tratamento ou a prevenção da síndroma pré-menstrual ou dos seus sintomas em que o valor de F preferido está na variação de 0,1 a 0,5 pg/cm2/h.
9. Utilização de um TTS de acordo com uma das reivindicações 1 a 7 para a preparação de um agente para a inibição da lactação em que o valor de F preferido está na variação de 0,1 a 0,5 pg/cm /h. Lisboa, 18 de Julho de 2007