ES2286146T3 - Sistema terapeutico transdermico para el tratamiento del sindrome de las piernas imquietas. - Google Patents

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Abstract

Utilización de un sistema terapéutico transdérmico (TTS) que presenta una capa de medicamento que contiene, por lo menos, una matriz que contiene una sustancia activa y/o un depósito de sustancia activa y, por el lado de la piel del depósito de sustancia activa, una barrera de difusión permeable a la sustancia activa, así como contiene, como sustancia activa, un derivado de la ergolina, según la fórmula I, o su sal fisiológicamente compatible con un ácido, en la que ------ es un enlace simple o un enlace doble, en la que R1 es un átomo de H o un átomo halógeno, particularmente un átomo de bromo, y en la que R2 es un alquilo C1-4, para la preparación de un medio para el tratamiento del síndrome de las piernas inquietas.

Description

Sistema terapéutico transdérmico para el tratamiento del síndrome de las piernas inquietas.
La presente invención se refiere a una utilización de un sistema terapéutico transdérmico (TTS) que presenta una capa de medicamento que contiene, por lo menos, una matriz que contiene una sustancia activa y/o un depósito de sustancia activa y, por el lado de la piel del depósito de sustancia activa, una barrera de difusión permeable a la sustancia activa, así como contiene, como sustancia activa, un derivado de la ergolina o su sal para la preparación de un medicamento para el tratamiento del síndrome de las piernas inquietas.
El síndrome de las piernas inquietas (RLS) es una enfermedad neurológica que puede aparecer a cualquier edad, aunque es más frecuente en edades avanzadas, y cuyos síntomas se manifiestan principalmente por el hecho de que, a consecuencia de disestesias y parestesias, aparecen calambres y dolores en las piernas que provocan la necesidad de moverlas. Dado que estos síntomas se ponen mayoritariamente de manifiesto durante la noche o en fases de actividad reducida, tal como mientras se está sentado o descansando, la necesidad de movimiento provoca intranquilidad durante el día y alteraciones del sueño durante la noche. Este hecho afecta significativamente a la calidad de vida de los afectados.
Es conocido el hecho de que el tratamiento del síndrome de las piernas inquietas con administraciones únicas por vía oral de medicamentos dopaminérgicos, tales como lisurida, por la noche conllevan una mejora de los síntomas y de la afectación general de la calidad de vida. Al contrario que en la terapia de Parkinson, en la que se toman fármacos dopaminérgicos y sus combinaciones de forma distribuida a lo largo del día, en la administración única por vía peroral para el tratamiento del síndrome de las piernas inquietas se ve afectado el desarrollo de una tolerancia contra los efectos secundarios agudos dopaminérgicos (debidos a la resorción), es decir que para cada dosis efectiva pueden aparecer los efectos secundarios conocidos, tales como ortostasis, hipotonía, mareos, náuseas y vómitos. Asimismo pueden producirse ataques imprevistos e incontrolables de sueño, tal como se han reportado en número cada vez mayor en los últimos tiempos. Además, la concentración en plasma no se mantiene constante, sino que sufre grandes oscilaciones, y ello no únicamente debido a causas cinéticas, sino también en función de las condiciones particulares de la toma (tipo y momento de la ingesta de alimentos, etc.). Por ello, existe también el riesgo de sobredosis temporal, que puede provocar, por ejemplo, la supresión de la fase REM y sus problemas asociados, así como otros trastornos del
sueño.
Además, en las terapias dopaminérgicas por vía peroral también son frecuentes fenómenos de rebote al día siguiente, así como las llamadas aumentaciones, es decir aumento del tono, ansiedad y necesidad de movimiento.
La invención se propone el objetivo técnico de dar a conocer un medio para el tratamiento del síndrome de las piernas inquietas que no presente efectos secundarios o, por lo menos, presente unos efectos secundarios significativamente reducidos con respecto a la administración oral, y particularmente que presente una resorción lenta de la sustancia activa y permita controlar la misma en sus niveles máximos y en su duración.
En este sentido, un sistema terapéutico transdérmico según la invención descrita a continuación puede alcanzar una duración del efecto controlable incluso individualmente (eventualmente, extrayendo el parche). A diferencia de la administración por vía peroral, con el TTS se aumenta la biodisponibilidad, lo que permite reducir la dosis total necesaria para alcanzar el efecto terapéutico deseado. El efecto \alpha-adrenolítico de la lisurida y sus derivados tiene para esta forma de la aplicación la gran ventaja de que incluso la necesidad de orinar por la noche y otras alteraciones funcionales de la vesícula, que no son raras en los pacientes afectados por el síndrome de las piernas inquietas o la enfermedad de Parkinson (entre otros motivos por una hiperplasia de la próstata), mejoran significativamente, lo que contribuye también al éxito de la terapia.
La invención se refiere a la utilización de un sistema terapéutico transdérmico (TTS) que presenta una capa de medicamento que contiene, por lo menos, una matriz que contiene una sustancia activa y/o un depósito de sustancia activa y, por el lado de la piel del depósito de sustancia activa, una barrera de difusión permeable a la sustancia activa, así como contiene, como sustancia activa, un derivado de la ergolina, según la fórmula I, o su sal fisiológicamente compatible con un ácido,
1
en la que - - - - - - es un enlace simple o un enlace doble, en la que R1 es un átomo de H o un átomo halógeno, particularmente un átomo de bromo, y en la que R2 es un alquilo C1-4, particularmente metilo, como medio para el tratamiento del síndrome de las piernas inquietas.
Mediante la invención se alcanza la ventaja particular de que, al contrario que en la administración única diaria usual, se produce un flujo continuo de sustancia activa y, de este modo, las concentraciones en plasma pueden ajustarse de forma definida y puede controlarse su evolución. Esto evita en gran medida los efectos secundarios dopaminérgicos observados en las administraciones únicas orales, tales como cansancio, mareos, vómitos, estreñimiento, etc. Se ha puesto de manifiesto que estos efectos secundarios pueden evitarse si las concentraciones en plasma de la sustancia activa no sufren oscilaciones grandes y rápidas, tal como ocurre automáticamente en la administración oral, sino que se ajustan lentamente y de forma continua. Además, los problemas asociados a la administración oral, tales como velocidades de absorción muy diferentes y una definición muy poco precisa del instante de concentración máxima en plasma, por ejemplo en función del tipo y momento de la ingesta de alimentos, prácticamente se eliminan mediante la invención. Particularmente, se evita una sobredosis (y, en consecuencia, la supresión de la fase REM y otros trastornos del sueño). Además, la terapia puede interrumpirse de forma comparativamente rápida, concretamente y de forma sencilla extrayendo el TTS. Al contrario que en la administración oral de una sustancia activa, el descenso de la concentración en plasma se realiza de forma rápida y controlada, por lo que pueden evitarse también los fenómenos de "resaca", de rebote o las aumentaciones. Finalmente, es posible y sencillo ajustar una dosificación individual mediante la selección del flujo F y/o de la superficie activa. Preferentemente, F y la superficie activa se seleccionan de tal modo que se ajusta una dosis comprendida entre 10 \mug y 2 mg de sustancia activa, preferentemente entre 50 y 200 \mug (por ejemplo, de lisurida) por día.
Resulta preferido seleccionar la matriz y/o la barrera de difusión de tal modo que el flujo transdérmico F a través de la piel humana, medido según el ejemplo 1, está comprendido entre 0,1 y 2,0 \mug/cm^{2}/h.
Como derivados de la ergolina, por ejemplo, se consideran: bromolisurida (3-(2-bromo-9,10-didehidro-6-metil-8\alpha-ergolinil)-1,1-dietilurea), tergurida (3-(6-metil-8\alpha-ergolinil)-1,1-dietilurea) y protergurida (3-(6-propil-8\alpha-ergolinil)-1,1-dietilurea). Sin embargo, resulta preferente que el derivado de ergolina sea lisurida (3-(9,1-0-didehidro-6-metil-8\alpha-ergolinil)-1,1-dietilurea) o su sal fisiológicamente compatible con un ácido. La preparación de la lisurida y de las otras ergolinas adecuadas según la invención se describe, por ejemplo, en los documentos US nº 3.953.454, EP 056 358 y US nº 4.379.790. Como sales del derivado de ergolina se consideran, por ejemplo, sulfatos, fosfatos, maleatos, citratos y succinatos, así como, particularmente, maleato de hidrógeno.
El concepto del TTS comprende particularmente sistemas de acción percutánea, aunque también sistemas de acción transmucosal. Típicamente, un TTS presenta una estructura plana y, por ejemplo, se pone en contacto con la piel colocándose plano sobre la misma. La fijación sobre la piel puede realizarse mediante un adhesivo por el lado de la piel eventualmente adicional (y permeable a la sustancia activa. Asimismo, la matriz y/o la barrera de difusión pueden estar constituidas con propiedades adhesivas. Finalmente, puede ponerse en contacto con la piel un TTS no adhesivo mediante otros medios auxiliares, por ejemplo cintas adhesivas o vendajes. Por matriz se designa una sustancia en la cual está inmovilizada la sustancia activa. En contraste, en un depósito de sustancia activa ésta no está necesariamente inmovilizada, por lo que dicho depósito de sustancia activa debe presentar una envoltura. En este caso, la parte de la piel de dicha envoltura está constituida por la barrera de difusión. Debe entenderse que la otra parte de la envoltura debe ser lo más impermeable posible a la sustancia activa, incluso con respecto a las vías de difusión. En este contexto, el concepto inmovilizado significa que no es posible ningún flujo de sustancia activa incontrolado. Particularmente, la difusión de una sustancia activa en una matriz y/o a través de una barrera de difusión no sólo puede dirigirse, sino que debe dirigirse de forma precisa. En este caso, los coeficientes de difusión determinan en última instancia el flujo de la sustancia activa desde el TTS al interior de la piel de un paciente. En consecuencia, la dosis suministrada a la piel de un paciente es, en una primera aproximación, una función lineal de la superficie activa del TTS. La superficie activa es la superficie de contacto de las zonas del TTS que permiten la difusión de la sustancia activa. Los TTS pueden utilizarse tanto con fines médicos en humanos como con fines veterinarios.
En la bibliografía, un TTS con la estructura mencionada al principio se conoce básicamente por el documento WO 92/20339. En el mismo se describe particularmente el efecto de propilenglicol-ácido láurico sobre el flujo, con lo que se alcanza un aumento observable del flujo. Los valores indicados se refieren a soluciones aplicadas sobre muestras de piel, no en los TTS como tales. No se indica ningún dato referente al flujo para los mismos. En un TTS, en comparación con los valores obtenidos de una aplicación de solución, se alcanzan valores de flujo significativamente menores.
Además, se conoce un TTS que contiene lisurida por el documento WO 91/00746. Los valores de flujo indicados en el mismo para muestras de piel humana no pueden trasladarse sin más a valores alcanzables in vivo.
Los TTS con la estructura descrita se utilizan para diversas indicaciones, entre otras la enfermedad de Parkinson. En caso de tratamiento de la enfermedad de Parkinson, son deseables las dosis más elevadas posibles. En este caso, un sistema terapéutico transdérmico mejora adicionalmente el cumplimiento de la terapia por parte del paciente, lo que en las terapias de combinación de esta enfermedad y en los pacientes, mayoritariamente de edad avanzada y multimórbidos, resulta de gran importancia. Una mejor posibilidad de control así como la posibilidad de alcanzar perfiles circadianos (por ejemplo con una estimulación reducida, lo más constante posible, durante la noche o durante una pausa) resultan particularmente favorables en este caso y, hasta el momento, no se han alcanzado (por ejemplo, para evitar psicosis, así como para la mejora de la calidad del sueño). En el caso de los derivados de ergolina lisurida, tergurida y bromoergurida, su efecto parcialmente agonista o parcialmente antagonista contribuye a evitar la aparición de psicosis o a mejorar las psicosis existentes y problemas similares.
El TTS puede constituirse del modo siguiente. En el lado opuesto a la piel de la matriz y/o del depósito de sustancia activa puede disponerse una capa de recubrimiento. Dicha capa puede estar constituida, por ejemplo, por láminas de polietileno o poliéster. Típicamente, el grosor está comprendido entre 10 y 100 \mum. A efectos de alcanzar una protección suficiente a la luz, es posible pigmentar y/o metalizar la capa de recubrimiento. Como metalización se designa la aplicación de una capa muy fina (típicamente menor de 1 \mum, generalmente dentro del intervalo 10-100 nm) de un metal, por ejemplo aluminio, sobre la capa de recubrimiento. Los pigmentos pueden ser cualquier pigmento usual dentro del ámbito de los medios de recubrimiento, incluso pigmentos de efecto, siempre y cuando sean fisiológicamente inofensivos. En el lado de aplicación puede disponerse una banda extraíble, por ejemplo una lámina protectora siliconizada o una lámina protectora polimérica recubierta con fluoropolímero.
La matriz y/o barrera de difusión puede presentar, como componente principal de la matriz, una sustancia seleccionada de entre el grupo constituido por poliacrilatos, poliuretanos, éteres de celulosa, siliconas, compuestos de polivinilo, silicatos y mezclas de dichas sustancias, así como copolímeros de estos compuestos poliméricos, preferentemente poliacrilatos. Un componente principal de matriz constituye, por lo menos, un 50% en peso, por ejemplo, por lo menos, entre un 80 y un 90% en peso de la matriz (en este caso, el concepto de matriz se refiere a la capa acabada, es decir al componente o componentes principales de matriz con la sustancia o sustancias adyuvantes y la sustancia o sustancias activas). El ajuste del flujo deseado se lleva a cabo, por un lado, mediante la selección de la sustancia en función del coeficiente de difusión de la sustancia activa en la misma y, por otro lado y eventualmente combinado con ésta, mediante la selección del grosor de capa de la matriz en la dirección ortogonal a la superficie de la piel. El intervalo de grosores de una matriz está típicamente comprendido entre 10 \mum y 500 \mum.
Un adhesivo de poliacrilato particularmente preferente como componente principal de matriz está disponible comercialmente bajo el nombre GELVA® multipolymer solution 7881, de la firma Monsanto Deutschland GmbH, Düsseldorf. En este caso, se hace referencia explícita al producto comercializado bajo este nombre según la hoja de especificaciones en su redacción del 23-04-1996. También puede utilizarse ventajosamente Eudragit® E100, disponible por la firma Röhm, Alemania.
Mediante los adhesivos de poliacrilato anteriores se obtiene una combinación de propiedades no trivial particularmente ventajosa, concretamente un flujo óptimo, una buena adherencia, una buena compatibilidad con la piel y una buena durabilidad.
Alternativamente, la barrera de difusión presenta, como componente principal de la barrera, un polímero seleccionado de entre el grupo constituido por ésteres de celulosa, éteres de celulosa, siliconas, poliolefinas y mezclas así como copolímeros de dichas sustancias. Para el concepto componente principal de barrera es análogamente válido lo expuesto anteriormente en referencia al componente principal de matriz. La barrera de difusión puede estar constituida como lámina con un grosor comprendido entre 10 \mum y 300 \mum, ajustándose el grosor de la capa (en combinación con el coeficiente de difusión de la sustancia activa en el polímero) según el flujo deseado.
La matriz y/o el depósito de sustancia activa y/o la barrera de difusión pueden contener sustancias adyuvantes usuales para los TTS. Preferentemente, como sustancia adyuvante se utiliza un medio potenciador de la penetración, que preferentemente se selecciona de entre el grupo constituido por alcoholes C1-C8 alifáticos, cicloalifáticos y aromáticos, alcoholes grasos C8-18 saturados e insaturados, ácidos grasos C8-18 saturados e insaturados, hidrocarburos y mezclas de hidrocarburos, ésteres de ácidos grasos derivados de ácidos grasos C3-19 y monooles alquílicos C1-6, diésteres de ácidos dicarboxílicos derivados de ácidos dicarboxílicos C4-8 y monooles alquílicos C1-6, y mezclas de dichas sustancias. Los medios potenciadores de la penetración mejoran el flujo de la sustancia activa a través de la piel sobre la que se aplica el TTS. Son ejemplos de las sustancias anteriormente mencionadas los siguientes: 1,2-propanodiol, mentol, dexpantenol, alcohol bencílico, alcohol láurico, alcohol isocetílico, alcohol cetílico, aceite mineral, ácido láurico, ácido isopalmítico, ácido isoesteárico, ácido oleico; éster metílico, éster etílico, 2-hidroxietiléster, gliceroléster, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, éster sec-butílico o éster iso-butílico del ácido láurico, ácido mirístico, ácido esteárico o ácido palmítico. Preferentemente se utiliza dimetilisosorbide, miristato de isopropilo y alcohol láurico, muy preferentemente de alcohol láurico. Como sustancias adyuvantes adicionales se consideran, por ejemplo, inhibidores de la cristalización. Como inhibidores de la cristalización, son adecuados el dióxido de silicio altamente disperso o sustancias macromoleculares, tales como polivinilpirrolidona, alcoholes polivinílicos, dextrina, dextrano, esterina, ácidos biliares y particularmente copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, tal como Kollidon® VA 64.
Debe entenderse que, en todo caso, el medio potenciador de la penetración también debe difundirse suficientemente a través de la matriz o la barrera de difusión. En el caso de utilizarse una matriz y la sustancia adyuvante alcohol láurico, el alcohol láurico constituye preferentemente entre un 10 y un 30% en peso, muy preferentemente entre un 15 y un 20% en peso, de la matriz.
Las sustancias adyuvantes pueden constituir básicamente entre un 0 y un 50% en peso de la matriz. La sustancia activa puede constituir entre un 0,2 y un 20% en peso, preferentemente entre un 1 y un 10% en peso, de la matriz. La suma de las proporciones de componente principal de la matriz, sustancias adyuvantes y sustancias activas constituye siempre el 100% en peso.
La dosis de sustancia activa en un cuerpo humano portador del TTS, además de depender de las propiedades anteriormente descritas asociadas a la difusión del TTS, también depende de su superficie activa sobre la piel. A este propósito, superficie activa significa la superficie con la que la matriz o la barrera de difusión contacta con la piel. Preferentemente, la variación tiene lugar según la dosis deseada dentro de un intervalo comprendido entre 1 y 100 cm^{2}.
En el marco de la invención, para un flujo determinado para una indicación predeterminada, el médico puede ajustar fácilmente variaciones en la dosis individualmente para el paciente, concretamente mediante la selección de una medida adecuada. De este modo, el tratamiento puede ajustarse sin problemas, por ejemplo, a diferentes pesos corporales, grupos de edad, etc. Particularmente, es posible proveer un TTS que presenta una superficie estándar (más bien grande) con marcaciones de subdivisión para dosis parciales, de tal modo que el usuario puede extraer y aplicar únicamente una subdivisión para una dosis determinada. Sobre la capa de recubrimiento pueden disponerse sin dificultad las indicaciones correspondientes.
Otra posibilidad de aplicación consiste en la utilización de un TTS según la invención para la preparación de un medio para el tratamiento o la prevención del síndrome premenstrual o de sus síntomas, estando comprendido F preferentemente entre 0,1 y 0,5 \mug/cm^{2}/h, así como la utilización para la preparación de un medio para la inhibición de la lactancia, estando comprendido F preferentemente entre 0,1 y 0,5 \mug/cm^{2}/h.
A continuación se describe la invención con mayor detalle a partir de los ejemplos.
Ejemplo 1
Medición del flujo
Para la medición del flujo se utiliza una celda de difusión de FRANZ. La superficie de medición es de 2 cm^{2}. Como muestras de piel se utilizan 4 cm^{2} de piel ventral y dorsal de un ratón sin pelo macho (MF1 hr/hr Ola/Hsd, disponible por Harlan Olac, Reino Unido), eliminándose cuidadosamente su tejido graso subcutáneo. Sobre la piel se aplica un TTS de 2 cm^{2}. En el lado opuesto se dispone el medio aceptor, que consiste en HHBSS diluido (Hepes Hanks Balanced Salt Solution), que contiene 5,96 g/l de Hepes, 0,35 g/l de NaHCO_{3} y 0,1 ml/l 10x HBSS (disponible por Gibco, Eggenstein, Alemania). Además se disponen 1000 I.E./ml de penicilina (sal cálcica de bencilpenicilina, disponible por Fluka, Neu-Ulm, Alemania).
La medición se realiza como se detalla a continuación. En primer lugar, el TTS que debe medirse se aplica sobre la piel. inmediatamente a continuación se monta la piel en la celda de difusión. Se toman muestras del medio aceptor en intervalos de 2 h entre t = 0 y t = 6 h, y de 8 h entre t = 6 h y t = 54 h. Cada hora se bombea 1 ml de medio aceptor a través de la celda de difusión mediante una bomba peristáltica. La temperatura del medio aceptor se controla mediante un baño de agua circulante y mantiene la superficie de la piel a una temperatura comprendida de 31ºC con 1ºC de exactitud.
La concentración de sustancia activa en el medio aceptor se determina según se detalla a continuación mediante un ensayo radioinmune.
Curvas de calibración: se construyen utilizando dos soluciones distintas en metanol de sal no radiactiva de hidrogenomaleato de lisurida., conteniendo cada una de ellas 1 mg/ml. Estas soluciones se diluyen diferentemente con tampón BSA (0,041 M Na_{2}HPO_{2}*2H_{2}O, 0,026 M KH_{2}PO_{4}, 0,154 M NaCl, 0,015 M NaN_{3}, 0,1% (p/v) de BSA, pH 7, suplementado con un 0,05% (p/v) de ácido ascórbico), a efectos de obtener concentraciones de base libre de lisurida dentro del intervalo 1.000 - 3,9 pg/0,1 ml. Además, se utiliza una muestra sin contenido en sustancia activa (0 pg). Las muestras de calibración se analizan tres veces. Las concentraciones de lisurida se calculan mediante el software farmacocinético RIO PC 2.5 (pueden utilizarse también otros software usuales).
Preparación de las muestras: antes del análisis, el medio aceptor se diluye con tampón BSA a efectos de ajustar las concentraciones en el intervalo evaluable de la curva de calibración. Se someten 100 \mul de muestra diluida directamente a análisis radioinmunológico.
Antisuero: el antisuero (conejo) puede obtenerse por inmunización con el inmunogen lisurida-1-succinil-BSA. La dilución del antisuero en el ensayo es de 1:12.500.
Marcador: se utiliza hidrogenomaleato de lisurida ^{3}H con una actividad específica de 4,3 GBq/mg.
Incubación: a 0,7 ml de tampón BSA se añaden 0,1 ml de tampón BSA con sustancia activa, 0,1 ml de solución marcadora (aproximadamente 5.000 cpm/0,1 ml de tampón BSA) y 0,1 ml de antisuero diluido (1:12.500), y se incuba durante 18 h a 4ºC.
Separación: se separa la lisurida enlazada a anticuerpos de la lisurida libre mediante la adición de 0,2 ml de suspensión de carbón vegetal (1,25% (p/v) y 0,125% (p/v) de dextrano en tampón BSA) e incubación durante 30 min. a 0ºC. El carbón vegetal se sedimenta mediante centrifugación a 3.000 g durante 15 min. El sobrenadante (que contiene sustancia activa enlazada a anticuerpos) se decanta y se lleva a cabo el análisis radiométrico.
Análisis radiométrico: al sobrenadante se le añaden 4 ml del cóctel de escintilación Atomlight (NEN). El conteo se realiza con un contador de escintilación WALLAC 1409 o 1410 \beta sin control de extinción.
Evaluación: el flujo en piel percutáneo se calcula mediante la ecuación siguiente:
F = (C * R)/(A * T),
en la que F representa el flujo percutáneo [ng/cm^{2}/h], C representa la concentración de sustancia activa en el medio aceptor [ng/ml], R el flujo de medio aceptor [1 ml/h], A la superficie de medición [2 cm^{2}] y T el intervalo de tiempo de muestreo [h].
El flujo transdérmico máximo de sustancia activa se obtiene directamente de los datos. Los valores promedio de flujo percutáneo se determinan durante el día 1 y el día 2 del experimento, en base a la dosis absorbida acumulativa en el periodo de tiempo t = 0 - 22 y t = 22 - 54.
Indicaciones para la preparación del TTS
Ejemplo 2
TTS A
Se disuelven 15 mg de Kollidon VA 64 (inhibidor de cristalización) en 15 mg de isopropanol. A continuación se mezclan 5 mg de lisurida. Se introducen 80 mg de adhesivo de poliacrilato (Gelva 7881) en un vaso de precipitados y se añade la suspensión anterior lavando con 30 mg de isopropanol. Tras un mezclado cuidadoso, el Wetmix libre de cristales obtenido se aplica con una rasqueta de 500 \mum sobre una banda siliconizada. A continuación se seca a 60ºC durante 20 min y finalmente se le aplica una capa de recubrimiento.
Las mediciones del flujo según el ejemplo 1 dan para F un valor para el día 1 de 0,43, un valor para el día 2 de 0,44 y un F máximo de 0,85 (respectivamente en \mug/cm^{2}/h).
Ejemplo 3
TTS B
Se suspenden 12,5 mg de dimetilisosorbide con 2 mg de lisurida en 15 mg de isopropanol. Se introducen 80 mg de adhesivo de poliacrilato (Gelva 7881) en un vaso de precipitados y se añade la suspensión anterior lavando con 30 mg de isopropanol. Tras un mezclado cuidadoso, el Wetmix libre de cristales obtenido se aplica con una rasqueta de 500 \mum sobre una banda siliconizada. A continuación se seca a 60ºC durante 20 min y finalmente se le aplica una capa de recubrimiento.
Las mediciones del flujo según el ejemplo 1 dan para F un valor para el día 1 de 0,23, un valor para el día 2 de 0,28 y un F máximo de 0,50 (respectivamente en \mug/cm^{2}/h).
\newpage
Ejemplo 4
TTS C
Se disuelven 27,2 mg de Kollidon VA 64 (inhibidor de cristalización) y 16,3 mg de alcohol láurico a 60ºC. A continuación se disuelven en esta solución a 60ºC 2 mg de lisurida. Se funden 39,38 mg de Eudragit E100, 13,41 mg de Citroflex 4A y 1,71 mg de ácido succínico a 150-200ºC. Tras refrigerar a 80ºC, la solución de lisurida se añade bajo agitación. A 80ºC, se aplica con una rasqueta de 500 \mum sobre una banda siliconizada. A continuación, se refrigera a 20ºC y finalmente se le aplica eventualmente una capa de recubrimiento.
Las mediciones del flujo según el ejemplo 1 dan para F un valor para el día 1 de 0,90, un valor para el día 2 de 1,76 y un F máximo de 2,53 (respectivamente en \mug/cm^{2}/h).

Claims (9)

1. Utilización de un sistema terapéutico transdérmico (TTS) que presenta una capa de medicamento que contiene, por lo menos, una matriz que contiene una sustancia activa y/o un depósito de sustancia activa y, por el lado de la piel del depósito de sustancia activa, una barrera de difusión permeable a la sustancia activa, así como contiene, como sustancia activa, un derivado de la ergolina, según la fórmula I, o su sal fisiológicamente compatible con un ácido,
2
en la que - - - - - - es un enlace simple o un enlace doble, en la que R1 es un átomo de H o un átomo halógeno, particularmente un átomo de bromo, y en la que R2 es un alquilo C1-4,
para la preparación de un medio para el tratamiento del síndrome de las piernas inquietas.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la que la matriz y/o la barrera de difusión se selecciona de tal modo que el flujo transdérmico F a través de la piel humana, medido según el ejemplo 1, está comprendido entre 0,1 y 2,0 \mug/cm^{2}/h.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en la que el derivado de ergolina es lisurida o su sal con un ácido fisiológicamente compatible.
4. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que, en el lado opuesto a la piel de la matriz y/o del depósito de sustancia activa, se dispone una capa de recubrimiento.
5. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la matriz y/o la barrera de difusión presenta, como componente principal de la matriz, una sustancia seleccionada de entre el grupo constituido por poliacrilatos, poliuretanos, éteres de celulosa, siliconas, compuestos de polivinilo, silicatos y mezclas de dichas sustancias, así como copolímeros de estos compuestos poliméricos, preferentemente poliacrilatos.
6. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la barrera de difusión presenta, como componente principal de la barrera, un polímero sintético seleccionado de entre el grupo constituido por ésteres de celulosa, éteres de celulosa, siliconas, poliolefinas y mezclas así como copolímeros de dichas sustancias.
7. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la matriz y/o el depósito de sustancia activa y/o la barrera de difusión contiene un medio potenciador de la penetración que, preferentemente, se selecciona de entre el grupo constituido por alcoholes C1-C8 alifáticos, cicloalifáticos y aromáticos, alcoholes grasos C8-18 saturados e insaturados, ácidos grasos C8-18 saturados e insaturados, hidrocarburos y mezclas de hidrocarburos, ésteres de ácidos grasos derivados de ácidos grasos C3-19 y monooles alquílicos C1-6, diésteres de ácidos dicarboxílicos derivados de ácidos dicarboxílicos C4-8 y monooles alquílicos C1-6, y mezclas de dichas sustancias.
8. Utilización de un TTS según una de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medio destinado al tratamiento o a la prevención del síndrome premenstrual o de sus síntomas, estando comprendido F preferentemente entre 0,1 y 0,5 \mug/cm^{2}/h.
9. Utilización de un TTS según una de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medio destinado a la inhibición de la lactancia, estando comprendido F preferentemente entre 0,1 y 0,5 \mug/cm^{2}/h.
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