ES2326043T3 - Sistema terapeutico percutaneo para la administracion de principios activos lipofilos y/o poco permeables a la piel. - Google Patents
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Abstract
Sistema terapéutico percutáneo para la administración de un principio activo lipófilo, difícilmente soluble en agua y poco permeable a la piel, caracterizado porque el principio activo se encuentra disuelto o en suspensión en un sistema potenciador de varios componentes, con la particularidad de que el sistema potenciador consta de 4 componentes y cada componente del sistema potenciador de varios componentes se elige del grupo diferente de sustancias a) Terpenos; b) Glucitol-éteres cíclicos; c) Triglicéridos de cadena media del ácido caprínico y caprílico y/o del ácido linoleico; y d) Alcoholes de cadena larga con una longitud de cadena de 8 o más átomos de carbono.
Description
Sistema terapéutico percutáneo para la
administración de principios activos lipófilos y/o poco permeables a
la piel.
La presente invención se refiere a un sistema
terapéutico percutáneo para la administración de principios activos
farmacéuticos lipófilos, difícilmente solubles en agua y/o poco
permeables a la piel, en particular un sistema terapéutico
percutáneo de depósito líquido para la administración de
Vinpocetina, Moxinidina, Pergolida o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable.
La Vinpocetina
(Etilapovincamin-22-oato; etiléster
del ácido 3\alpha,16\alpha-Apovincamínico;
Etil-12-desoxi-12,13-didehidro-vincanol-12-carboxilato)
(nº CAS 42971-09-5) es un principio
activo farmacéutico con acción antioxidante, vasodilatadora y
neuroprotectora, que se utiliza para el tratamiento sintomático de
trastornos funcionales crónicos, de origen orgánico cerebral, en
forma de trastornos de la memo ria, la concentración, el pensamiento
y la afectividad, cansancio prematuro, así como falta de empuje y
motivación. En la actualidad, este principio activo sólo se
encuentra en el mercado en forma de administración oral
(comprimidos) con 20 mg de Vinpocetina en forma de su base libre,
con el nombre comercial de Cavinton®. No obstante, la tasa de
absorción de Vinpocetina en ayunas es de 6 a 7 por ciento solamente.
Si se toma durante las comidas, mejora la absorción en 60 a 100 por
ciento. En ambos casos, la Vinpocetina pasa a la sangre una hora
aproximadamente después de la administración. El período medio de
eliminación es de una a dos horas en el caso de administración
oral; la Vinpocetina se elimina casi por completo del organismo en
un plazo de 8 horas. En suma, hay que señalar que la
biodisponibilidad de la Vinpocetina administrada oralmente es muy
mala.
Para mejorar la biodisponibilidad de la
Vinpocetina, se puede pensar en una administración percutánea con
la ayuda de un sistema terapéutico percutáneo. Sin embargo, la
Vinpocetina tiene unas propiedades fisicoquímicas desfavorables para
la administración percutánea. El coeficiente de distribución
LogP_{octanol/agua} de aproximadamente 3,9 y la mala solubilidad
en agua de 0,02 \mug/ml a temperatura ambiente indica que la
Vinpocetina es un principio activo farmacológico muy lipófilo.
Kobayashi, D. et al. (Biol. Pharm. Bull.,
16, (1993), 254-258) describen que, con una
mezcla potenciadora de principio activo en forma de una suspensión
al 1% de Vinpocetina en una mezcla de etanol y de
1-mentol, que se aplica directamente in
vitro sobre la piel humana completa, se puede obtener una tasa
de permeación de 6,45 \mug/cm^{2} x h.
No obstante, este preparado líquido no permite una liberación continua de principio activo, sino que se tiene que aplicar repetidas veces para conseguir un nivel de Vinpocetina en el plasma casi constante a lo largo del día. Por este motivo, una forma de administración líquida de este tipo parece tener poca aceptación por parte de los pacientes.
No obstante, este preparado líquido no permite una liberación continua de principio activo, sino que se tiene que aplicar repetidas veces para conseguir un nivel de Vinpocetina en el plasma casi constante a lo largo del día. Por este motivo, una forma de administración líquida de este tipo parece tener poca aceptación por parte de los pacientes.
El documento DE 197 01 59 A1 describe un sistema
terapéutico percutáneo que contiene ácido acetilsalicílico con una
capa posterior prácticamente impermeable a los principios activos y
a la humedad, un depósito de principio activo y, eventualmente, una
capa protectora que se puede quitar. Se utiliza una combinación de
mejoradores de penetración, a base de Limas y Dimetilisosorbido,
para que pueda pasar a través de las capas de la piel una cantidad
elevada de principio activo.
El documento WO 00/35456 describe un sistema
terapéutico percutáneo que contiene Buprenorfina, con terpenos
(L-Mentol, Mentona, D-Limas,
1,8-Cineol, Nerolidol, Carvenol, Alcanfor),
C8-C18 Alcoholes alifáticos (como Laurilalcohol),
Glicerolmonolaurato o
Gliceroldilaurato/Gliceroltricaprilato/Gliceroltricaprato como
mejoradores de penetración.
Los primeros ensayos preliminares realizados por
la solicitante con respecto al desarrollo de un TTS matriz para la
administración de Vinpocetina dieron como resultado sistemas
terapéuticos percutáneos (TTS) con los cuales se podía alcanzar un
flujo cutáneo (tasa de permeación en equilibro dinámico) de 0,91
\mug/cm^{2} x h. Sin embargo, para ajustar la concentración
terapéutica necesaria de Vinpocetina en el plasma de un paciente en
2 a 3 ng/ml, un TTS diseñado para un período de aplicación de 24
horas debería tener una superficie de 120 cm^{2} aprox. No
obstante, con vistas a la aceptación por parte de los pacientes, la
superficie de un TTS debería ser lo más reducida posible y no
superar, siempre que se pueda, 40 cm^{2}, de preferencia 20
cm^{2}.
El problema con el que se encontraba la presente
invención consistía en la preparación de un sistema terapéutico
percutáneo para la administración de Vinpocetina que tuviera un
tamaño aceptable no superior a 40 cm^{2}. Dicho de otro modo, el
problema consistía en desarrollar un TTS para la administración de
Vinpocetina, con el que se pudiera conseguir una tasa de permeación
de por lo menos 2,15 \mug/cm^{2} x h, de preferencia como
mínimo 5,0 \mug/cm^{2} x h, lo cual corresponde a una tasa de
emisión percutánea de por lo menos 2 ng/día. Con una tasa de
emisión o dosis diaria tan elevada se podía conseguir el nivel de
plasma necesario desde el punto de vista terapéutico de 2 a 3 ng de
Vinpocetina por mililitro de plasma.
Este problema se resuelve sorprendentemente con
un sistema de depósito líquido en el cual la Vinpocetina se
encuentra, disuelta o en suspensión, en un sistema potenciador de
varios componentes, donde el sistema potenciador está constituido
por tres potenciadores de permeación (= componentes del sistema
potenciador) y cada componente del sistema potenciador se elige
dentro de los siguientes grupos de sustancias:
- a)
- Terpenos,
- b)
- Glucitol-éteres cíclicos,
- c)
- Triglicéridos de cadena media del ácido Caprínico y Caprílico y/o del ácido Linoleico; y
- d)
- alcoholes de cadena más larga.
En el marco de los ensayos realizados por la
solicitante se ha comprobado, sorprendentemente, que el sistema
potenciador según la invención se puede utilizar de forma ventajosa
en combinación con otros principios activos, similares a la
Vinpocetina en cuanto a sus propiedades fisicoquímicas, es decir
principios activos lipófilos, difícilmente solubles en agua y/o poco
permeables a la piel.
La presente invención se refiere por lo tanto a
sistemas terapéuticos percutáneos para la administración de
principios activos farmacéuticos lipófilos, difícilmente solubles
en agua y/o poco permeables a la piel.
El término "lipófilo" en el sentido de la
presente descripción significa que el principio activo tiene
tendencia a pasar a una fase que no se puede mezclar con agua. Las
sustancias lipófilas se caracterizan por un elevado valor de LogP.
El valor de LogP es el coeficiente de distribución de una sustancia
entre octanol y agua: C_{octanol}/C_{agua}.
Se da el nombre de "difícilmente soluble en
agua" en el sentido de la presente descripción a los principios
activos que tienen una solubilidad en agua de menos de 0,3% en
peso, es decir sustancias de las que se disuelve menos de 3 mg en
un mililitro de agua.
Se da el nombre de "poco permeable a la
piel" en el sentido de la presente descripción a principios
activos cuyo flujo solamente, es decir sin reforzador de permeación
u otras medidas para aumentar la penetración en la piel, es
demasiado reducido para poder alcanzar la concentración de principio
activo en el plasma necesaria para conseguir un efecto terapéutico.
En general, los principios activos que tienen un peso molecular
> 500 o un LogP inferior a -1 o superior a 4 se consideran poco
permeables a la piel.
Los principios activos lipófilos, difícilmente
solubles en agua se caracterizan por lo general, en la
administración oral, por una mala biodisponibilidad. En principio
es posible pensar en una administración percutánea de principios
activos de mala disponibilidad en la administración oral aunque los
principios activos lipófilos suelen ser también principios activos
poco o difícilmente permeables a la piel.
La Moxonidina es un principio activo preferido
que se puede administrar por la piel con la ayuda del sistema
potenciador según la invención con una tasa de permeación suficiente
para fines terapéuticos.
La Moxonidina
(4-Cloro-N-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-6-metoxi-2-metil-5-pirimidinamina;
4-Cloro-6-metoxi-2-metil-5-(2-imidazolin-2-il)
aminopirimidina) (nº CAS 75438-57-2)
es un derivado del Imidazol, que se recomienda para el tratamiento
de la hipertonía esencial. Se puede comprar en forma de comprimidos
en láminas Cynt® o Physiotens®. La Moxonidina tiene una buena
absorción gastrointestinal y no metaboliza
pre-sistémicamente, por lo que su disponibilidad
biológica es de 90% aprox. Sin embargo la Moxonidina tiene un
período medio de eliminación del plasma de 2 a 3 horas solamente y
se elimina principalmente por los riñones. La dosis diaria
necesaria es de 0,2 a 0,6 mg aprox.; el nivel eficaz de plasma es
de 5,4 ng/ml (según Farsang, C., J. Clin. Basic Cardiol. 4
(2001), 197). Uno de los efectos ventajosos de la Moxonidina es que
reduce el incremento de actividad del tono simpático en casos de
insuficiencia renal. No obstante, la dosis de mantenimiento de
Moxonidina, en caso de insuficiencia renal, comparada con la dosis
de un paciente sano, se tiene que reducir y/o prolongar el
intervalo de dosificación.
La Moxonidina es el principio activo,
clínicamente útil para reducir la tensión que presenta la basicidad
más baja. Con un pH de 7,4, un 50% solamente de la Moxonidina se
encuentra en forma catiónica. La Moxonidina es un principio activo
lipófilo; presenta una solubilidad en agua muy baja, aunque se
puede disolver hasta 10 mM en etanol o DMSO. La solubilidad en agua
de la Moxonidina (base) es de 1,36 mg/ml a 22ºC. El coeficiente de
distribución LogP_{octanol/agua} es de - 1,3 aprox. Estos dos
valores caracterizan la Moxonidina (la base libre) como una
sustancia difícilmente soluble en agua y poco permeable a la
piel.
Otro principio activo que se puede administrar
de forma percutánea con la ayuda del sistema potenciador según la
invención con una tasa de permeación suficiente para fines
terapéuticos es la Pergolida.
La Pergolida
((8\beta)-8-[Metiltio)metill-6-propilergolina,
D-6-n-propil-8\beta-metilmercaptometilergolina)
(nº CAS.
66104-22-1) es una Ergolina semisintética con potente acción agonista sobre el receptor Dopamina (D)-2- y una acción agonista menor sobre el receptor D-1, cuya utilización está permitida para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La Pergolida tiene una estructura química diferente de la Dopamina aunque ejerce su acción en las mismas zonas de enlace que la Dopamina. Además tiene también una acción reductora de la concentración de Prolactina en el plasma. El período de vida media de la Pergolida en el plasma después de la administración oral es de 27 horas. La dosis diaria es de aproximadamente 5 mg (Gerschlager, W., J. Neurl. Neurochem. Psychiatr., 5, (2004), 21-24). La solubilidad en agua de la Pergolida (base) es de 0,021 \mug/ml a 22ºC. El coeficiente de distribución LogP_{octanol/agua} es de 4,02. Estos dos valores caracterizan la base de Pergolida como una sustancia muy difícilmente soluble en agua y poco permeable a la piel.
66104-22-1) es una Ergolina semisintética con potente acción agonista sobre el receptor Dopamina (D)-2- y una acción agonista menor sobre el receptor D-1, cuya utilización está permitida para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La Pergolida tiene una estructura química diferente de la Dopamina aunque ejerce su acción en las mismas zonas de enlace que la Dopamina. Además tiene también una acción reductora de la concentración de Prolactina en el plasma. El período de vida media de la Pergolida en el plasma después de la administración oral es de 27 horas. La dosis diaria es de aproximadamente 5 mg (Gerschlager, W., J. Neurl. Neurochem. Psychiatr., 5, (2004), 21-24). La solubilidad en agua de la Pergolida (base) es de 0,021 \mug/ml a 22ºC. El coeficiente de distribución LogP_{octanol/agua} es de 4,02. Estos dos valores caracterizan la base de Pergolida como una sustancia muy difícilmente soluble en agua y poco permeable a la piel.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la
Vinpocetina, la Moxonidina y la Pergolida son también sustancias
poco permeables a la piel debido a su carácter iónico si bien su
solubilidad en agua es superior a la de la Vinpocetina, Moxonidina
y/o Pergolida. Por este motivo, las sales farmacológicamente
aceptables de la Vinpocetina, la Moxonidina y la Pergolida son
sustancias o principios activos que se pueden administrar
percutáneamente con el sistema potenciador de varios componentes
según la invención, con una tasa de permeación suficiente para
fines terapéuticos. Como ejemplos de sales conocidas de los
principios activos mencionados se pueden citar el Hidrocloruro de
Moxonidina y el Mesilato de Pergolida.
El técnico en la materia conoce sistemas
terapéuticos percutáneos de depósito líquido en los que se
encuentra un preparado de principio activo, por lo general fluido,
en una bolsa formada por una membrana que controla la liberación y
una lámina de preferencia impermeable al principio activo. En estos
sistemas, los disolventes orgánicos, farmacéuticamente aceptables y
que no irritan la piel sirven de medio de soporte cuya viscosidad
se puede ajustar utilizando sustancias auxiliares adecuadas (p. ej.
aceites minerales) en función de los requisitos tecnológicos. En el
caso ideal, los disolventes utilizados presentan además la
propiedad de potenciar la permeación del principio activo a través
de la piel del paciente. No obstante también se puede añadir a los
disolventes unas sustancias que favorecen la permeación del
principio activo, denominadas Enhancer (potenciador). Por lo demás,
los sistemas de depósito líquido comprenden una capa adhesiva de
contacto con la que se fija el sistema sobre la piel del
paciente.
En el sistema de depósito líquido según la
invención, el principio activo lipófilo, difícilmente soluble en
agua y/o poco permeable a la piel se encuentra disuelto, en
dispersión o suspensión, en un sistema potenciador de varios
componentes; este sistema potenciador está constituido por cuatro
potenciadores que refuerzan la permeación del principio activo. Cada
potenciador del sistema de varios componentes procede de un grupo de
sustancias diferentes. Los grupos de sustancias de los que proceden
son:
- a)
- Terpenos;
- b)
- Glucitol-éteres cíclicos;
- c)
- Triglicéridos del ácido Caprínico y Caprílico y/o del ácido Linoleico; y
- d)
- alcoholes de cadena larga.
Los Terpenos se pueden derivar del Isopreno o de
unidades de Isopentenilo, de modo que el número de carbonos en la
estructura básica se puede dividir por 5. Según el número de restos
de Isopreno, se distinguen los Monoterpenos (C_{10}),
Sesquiterpenos (C_{15}), Diterpenos (C_{20}), Sesterterpenos
(C_{25}), Triterpenos (C_{30}), Tetraterpenos (C_{40}), y
Politerpenos. Existen además los Terpenos naturales, cuya estructura
no se corresponde con la regla del Isopreno. Los Terpenos son un
grupo heterogéneo de compuestos que, debido a sus diferentes grupos
funcionales se pueden adscribir a diversos grupos de sustancias, por
lo que se conoce también como Terpenos los Hidrocarburos así como
los Alcoholes, Cetona, Aldehídos y Ésteres derivados de los
mismos.
En la invención se prefieren los Monoterpenos,
es decir los Terpenos formados por dos unidades de Isopreno. Como
ejemplos de Monoterpenos se pueden citar los siguientes: Pineno,
Neol, Citral, Alcanfor, Mentol, Carvacrol, Timol y Limoneno.
Los Monoterpenos pueden dividirse en
Monoterpenos acíclicos, monocíclicos y bicíclicos. Entre los
Monoterpenos acíclicos se encuentran por ejemplo el Mirceno,
Ocimeno y Cosmeno. En la invención se prefieren los Monoterpenos
monocíclicos, que presentan una estructura de Ciclohexano, y se
pueden derivar por lo tanto del p-Metanol.
Los Monoterpenos monocíclicos con estructura de
Ciclohexano se suelen subdividir según su pertenencia secundaria a
un grupo de sustancias. Se prefiere muy particularmente los
Monoterpenos monocíclicos alcohólicos con estructura de
Glicohexano, en particular el Eucaliptol.
El Dimetilisosorbido resulta particularmente
adecuado como Glucitol-éter cíclico. El Glucitol, también conocido
por Sorbitol, es el alcohol de azúcar de la glucosa.
En cuanto a los triglicéridos del ácido
Caprínico y Caprílico y/o Linoleico se utilizan de preferencia los
triglicéridos que se comercializan con el nombre de Miglyol, de
preferencia Miglyol 808, Miglyol 810 y Miglyol 812, siendo el
Miglyol 812 el preferido.
Como alcoholes de cadena larga se utilizan
alcoholes con una longitud de cadena de al menos 8 átomos de
carbono, de preferencia al menos 12 átomos de carbono, de
preferencia alcoholes monovalentes, con preferencia particular por
1-Dodecanol.
En una forma de realización preferida, los
componentes del sistema potenciador de varios componentes se
encuentran en una proporción de mezcla en la que corresponde por lo
menos un 10% en peso al componente de menor dosificación y como
máximo un 40% al componente de dosificación máxima, referido todo
ello al peso total del sistema potenciador de varios
componentes.
El sistema potenciador de varios componentes
preferido tiene la siguiente composición:
- a)
- 25% en peso de Eucaliptol como Terpeno;
- b)
- 25% en peso de Dimetilisosorbido como Glucitol-éter cíclico;
- c)
- 35% en peso de Miglyol 812 como Triglicérido de cadena media del ácido Caprílico y Caprínico; y
- d)
- 15% en peso de 1-Dodecanol como alcohol de cadena larga con una longitud de cadena de 12 o más átomos de carbono.
La proporción de principio activo en el
preparado que contiene dicho principio es de 0,1 a 50% en peso, de
preferencia de 5 a 25% en peso.
El preparado contenido en el depósito líquido
comprende por tanto el principio activo, que puede estar disuelto,
en dispersión o en suspensión en el sistema potenciador de varios
componentes. Además, el preparado de principio activo puede contener
otras sustancias con las que se puede controlar la emisión de
principio activo, en el sentido de una emisión retardada. Estas
sustancias son p. ej. agentes de absorción.
Los agentes de absorción pueden elegirse dentro
del grupo que contiene las Ciclodextrinas, las
Polivinilpirrolidonas y los derivados de la Celulosa.
El preparado de principio activo puede contener
además sustancias adicionales que aumentan la viscosidad y que no
inciden en el control de la liberación. De preferencia, la
sustancia auxiliar que aumenta la viscosidad se elige dentro del
grupo formado por dióxido de silicio en dispersión fina, por
ejemplo Aerosil R 974®, ácidos Poliacrílicos, p.ej. Carbopol 934P®,
aceites minerales, ceras de lana y Polietilenglicoles de elevado
peso molecular. Un ejemplo de polietilenglicol preferido es
Carbowax 1000®. El preparado de principio activo puede encontrarse
en el depósito líquido en forma de solución, dispersión,
suspensión, pasta o gel.
En el TTS según la invención, la liberación del
principio activo y de los potenciadores desde el sistema de depósito
líquido se puede controlar mediante:
- el tipo de membrana de control utilizada, p.
ej. su composición química y/o el tamaño de los poros;
- el tipo de capa autoadhesiva utilizada bajo la
membrana de control con la que se fija el sistema sobre la piel, p.
ej. por su composición química y/o el grosor de capa;
- una emisión retardada utilizando agentes de
absorción en el depósito líquido, p. ej. Ciclodextrinas,
Polivinilpirrolidonas o derivados de celulosa.
Como membrana de control se pueden utilizar
láminas de polímero fabricadas con un tamaño de poro definido a
base de Polietileno, Polipropileno, Poliuretano, Copolímeros de
etileno y Vinilacetato y siliconas. Estas láminas de polímero
resultan apropiadas siempre que sean resistentes a las sustancias
contenidas en el preparado de principio activo.
Como autoadhesivos con propiedades que controlan
la liberación del principio activo farmacéutico que se colocan
debajo de la membrana de control para fijar el sistema sobre la
piel, se prefieren los autoadhesivos a base de copolímeros de
Etileno y Vinilacetato en combinación con resinas adhesivas como
aditivos. En estos autoadhesivos se puede regular la permeabilidad
de la capa autoadhesiva variando la proporción de
Etileno/Vinilacetato. Se prefieren también autoadhesivos a base de
siliconas ya que son permeables a la mayoría de los principios
activos y sustancias adicionales, así como autoadhesivos a base de
Poli(met) acrilatos y autoadhesivos a base de
Poliisobutilenos.
A continuación se describe con más detalle la
invención sobre la base de unos ejemplos, que no se tienen que
entender como las combinaciones únicas para las cuales se pretende
obtener protección por la presente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 1 a
4
Para la fabricación de los sistemas de depósito
líquido autoadhesivos, que se especifican en el Cuadro 1 se extendió
primero una solución adhesiva de Poliacrilato sin principio activo
del tipo DuroTak® 1050 (Fa. National Starch, Amberes) o un
copolímero de Etileno y Vinilacetato con adición de una resina
adhesiva a base de Colofonio (Foral® 85 B) con la ayuda de una
cuchilla dosificadora con un grosor de capa húmeda de 300 \mum
sobre una lámina siliconada de Polietilentereftalato. Seguidamente
los disolventes se eliminaron secando durante media hora la lámina
recubierta a 50ºC en un horno de secado con salida de aire. La
lámina adhesiva, libre de disolvente y de principio activo, se
recubrió después con una lámina de Poliuretano de 35 \mum de
grosor (Opraflex®, Firma Lohmann) o una lámina de Polipropileno que
serviría ulteriormente de membrana de control. Sobre la membrana de
control se aplicó una lámina de poliéster (Scotchpak® Nº 1220, Firma
3M) y con la ayuda de una máscara especial de sellado, que se había
calentado con una
plancha normal, se obtuvieron bolsas por sellado que presentaban un depósito redondo con un diámetro de 25 mm.
plancha normal, se obtuvieron bolsas por sellado que presentaban un depósito redondo con un diámetro de 25 mm.
A través de una abertura existente en el
depósito y con la ayuda de una jeringa se introdujo en el mismo la
mezcla de potenciador de Vinpocetina (los componentes del
potenciador se mezclaron previamente en las proporciones de peso
adecuadas). La cantidad de Vinpocetina era de 10% en peso, referido
al peso total de la mezcla de potenciador de principio activo. Tras
llenar el depósito se cerró por soldadura la abertura con la ayuda
de una plancha, obteniéndose así un sistema de depósito líquido
totalmente cerrado y estable durante el período de
almacenamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
1
Como referencia para los sistemas de depósito
líquido que contienen Vinpocetina se fabricó una
matriz-TTS, disolviendo Oppanol® B 10 y Oppanol® B
100, Poliisobutilenos de peso molecular alto y medio de la Firma
BASF, en proporciones de mezcla diferentes, en gasolina especial de
Tipo 80/110 y seguidamente se dispersaron en la misma 2% en peso de
Vinpocetina y 17% en peso de Laurilacetato como potenciador.
Agitando durante 30 minutos se obtuvo una distribución homogénea de
los cristales de principio activo en la solución adhesiva.
Seguidamente se procedió a una desgasificación de la dispersión
durante 10 a 15 minutos en un baño de ultrasonidos.
Para la fabricación de la lámina autoadhesiva,
que contiene principio activo se recubrió con la ayuda de una
rasqueta una lámina siliconada de Polietilentereftalato con la masa
adhesiva que contiene principio activo en un grosor de capa húmeda
de 400 \mum. Se procedió durante 20 minutos, a temperatura
ambiente a la ventilación del recubrimiento adhesivo, secándose
posteriormente durante 10 minutos a 70ºC.
El recubrimiento autoadhesivo, libre de
disolvente, que contiene principio activo se recubrió seguidamente
con una lámina de Polietilentereftalato de 15 \mum de grosor.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 5 y
6
Se fabrican sistemas autoadhesivos de depósito
líquido para la administración de Moxonidina utilizando el
procedimiento aplicado en los ejemplos 1 a 4, recubriendo una
solución adhesiva de poliacrilato, libre de principio activo,
después de haberla extendido y secado, con una lámina de
poliuretano de 35 \mum de grosor (Opraflex®, Firma Lohmann) como
membrana de control. Sobre la membrana de control se colocó una
lámina de poliéster y se selló con la máscara de sellado especial,
obteniéndose unas bolsas con un depósito redondo de 25 mm de
diámetro.
A través de una abertura existente en el
depósito se introdujo en el mismo, utilizando una jeringa la mezcla
de potenciador de principio activo que contiene 10% en peso de
Moxonidina; seguidamente se selló el depósito obteniéndose un
sistema de depósito líquido completamente cerrado y estable durante
el almacenamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
2
Como ejemplo de referencia para los sistemas de
depósito líquido que contienen Moxonidina se fabricó una
matriz-TTS que constituía un TTS ya optimizado para
la administración percutánea de Moxonidina con potenciador de
permeación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 7 y
8
Se fabricaron sistemas autoadhesivos de depósito
líquido para la administración de Pergolida utilizando el
procedimiento aplicado en los ejemplos 1 a 4, mediante el cual se
recubre una solución adhesiva de Poliacrilato libre del principio
activo, después de extenderla y secarla, con una lámina de
Poliuretano de 35 \mum de grosor (Opraflex®, Firma Lohmann) como
membrana de control. Sobre la membrana de control se colocó una
lámina de poliéster y se selló con la ayuda de la máscara de
sellado especial, obteniéndose bolsas con un depósito redondo de 25
mm de
diámetro.
diámetro.
A través de un orificio existente en el depósito
se introdujo en el mismo utilizando una jeringa la mezcla de
potenciador de principio activo que contiene 10% en peso de
Pergolida; seguidamente se procedió a la soldadura del depósito,
obteniéndose un sistema de depósito líquido completamente cerrado y
estable durante el almacenamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
3
Como ejemplo de referencia para los sistemas de
depósito líquido que contienen Pergolida, se fabricó una
matriz-TTS, que constituye un TTS ya optimizado para
la administración percutánea de Pergolida, con potenciador de
permeación.
\vskip1.000000\baselineskip
Las tasas de permeación de los sistemas antes
citados se determinaron en el modelo de difusión in vitro de
la "Epidermis humana" con la ayuda de celdas de difusión de
Franz modificadas. Como medio aceptor se utilizó en todos los casos
un tampón de fosfato (pH 5,5) con adición de 0,1% de NaN_{3} como
agente conservante, termostatizado a 32ºC.
Las tasas de permeación acumuladas de
Vinpocetina se representan en la Figura 1; los puntos de medición
individuales corresponden a la media de tres mediciones
individuales. Los resultados de los ensayos de permeación de
Vinpocetina se recogen en el Cuadro 1.
\vskip1.000000\baselineskip
En el Cuadro 1 se puede ver por ejemplo que para
un sistema terapéutico percutáneo según el ejemplo 1 con la
relación Q_{ss} = J_{ss} x A/Cl bastaría con un TTS con una
superficie de emisión de 100 cm^{2} para alcanzar un nivel en
plasma de Vinpocetina de 2,5 ng/ml. Las magnitudes Q_{ss},
J_{ss} y A/Cl significan lo siguiente:
Q_{ss} = Nivel de plasma en equilibrio de
flujo (steady state), en ng/ml;
J_{ss} = Flujo de piel in vitro en
\mug/cm^{2} x h;
A = Superficie de emisión eficaz del sistema en
cm^{2}; y
Cl = Clearance (Tasa de purificación, cantidad
de plasma por unidad de tiempo de un principio activo determinado)
en l/h; valor para Vinpocetina tomado de Kobayashi, D. et
al., Biol. Pharm. Bull., 16, (1993),
254-258).
Las tasas de permeación acumulada de Moxonidina
se representan en la Figura 2, en la que los puntos de medición
individuales corresponden a la media de tres mediciones
individuales. Los resultados de los ensayos de permeación de
Moxonidina se recogen en el Cuadro 2.
Como muestra la comparación de los resultados
del ensayo sobre la liberación percutánea de Moxonidina, un sistema
de depósito líquido según el Ejemplo 6 conduce a unas tasas de
permeación un 60% más bajas que las tasas de permeación obtenidas
con un sistema de depósito líquido según el Ejemplo 5. La Figura 2
ilustra el efecto sinergístico de los cuatro componentes de
potenciación contenidos en un sistema de depósito líquido según el
Ejemplo
5.
5.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las tasas de permeación acumuladas de Pergolida
se muestran en la Figura 3, donde los puntos de medición
individuales corresponden al valor medio de tres mediciones
individuales. Los resultados de los ensayos de permeación de
Moxonidina se recogen en el Cuadro 3.
Como muestra la comparación de los resultados
del ensayo sobre la liberación percutánea de Pergolida, un sistema
de depósito líquido según el Ejemplo 8 conduce a unas tasas de
permeación un 60% inferiores a las del sistema de depósito líquido
según el Ejemplo 8 que sólo contiene un potenciador de permeación.
La Figura 3 ilustra el efecto sinergístico de los cuatro
componentes de potenciación contenidos en un sistema de depósito
líquido según el Ejemplo 7, comparado con el sistema de
monopotenciador Eucaliptol (Ejemplo 8).
Como muestra la comparación de los resultados de
los ensayos, los sistemas de depósito líquido según la invención
conducen a tasas de permeación sensiblemente superiores a las tasas
de permeación que se pueden obtener con un
TTS-Matriz y que están muy por encima del objetivo
fijado.
Claims (14)
1. Sistema terapéutico percutáneo para la
administración de un principio activo lipófilo, difícilmente
soluble en agua y poco permeable a la piel, caracterizado
porque el principio activo se encuentra disuelto o en suspensión en
un sistema potenciador de varios componentes, con la particularidad
de que el sistema potenciador consta de 4 componentes y cada
componente del sistema potenciador de varios componentes se elige
del grupo diferente de sustancias
- a)
- Terpenos;
- b)
- Glucitol-éteres cíclicos;
- c)
- Triglicéridos de cadena media del ácido caprínico y caprílico y/o del ácido linoleico; y
- d)
- Alcoholes de cadena larga con una longitud de cadena de 8 o más átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Sistema terapéutico percutáneo según la
reivindicación 1, caracterizado porque los componentes
potenciadores se hallan en una proporción de mezcla de al menos 10%
en peso en el caso del componente de dosificación más baja y como
máximo 40% en peso en el caso del componente de dosificación más
alta, referido al sistema potenciador de varios componentes.
3. Sistema terapéutico percutáneo según las
reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque el principio
activo es seleccionado del grupo formado por Vinpocetina,
Moxonidina, Pergolida y sus sales farmacéuticamente acep-
tables.
tables.
4. Sistema terapéutico percutáneo según una de
las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el
contenido del principio activo es de 0,1 a 50% en peso, de
preferencia 5,0 a 25% en peso, referido al preparado que contiene
principio activo.
5. Sistema terapéutico percutáneo según una de
las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el
principio activo y todos los componentes potenciadores se
encuentran en un depósito líquido.
6. Sistema terapéutico percutáneo según la
reivindicación 5, caracterizado porque el depósito líquido
comprende una membrana de control, que controla la emisión de los
componentes potenciadores y del principio acti-
vo.
vo.
7. Sistema terapéutico percutáneo según la
reivindicación 6, caracterizado porque la membrana de control
está constituida por un polímero, elegido dentro del grupo que
comprende: polietilenos, polipropilenos, siliconas, poliuretanos y
copolímeros de etileno y Vinpocetina.
8. Sistema terapéutico percutáneo según la
reivindicación 6, caracterizado porque el sistema de
depósito líquido comprende una capa autoadhesiva bajo la membrana de
control, siendo el adhesivo de contacto de la capa adhesiva elegido
del grupo formado por siliconas, acrilatos, poliisobutilenos y
copolímeros de etileno y vinilacetato, donde estos últimos se
vuelven adhesivos añadiendo resinas adhesivas.
9. Sistema terapéutico percutáneo según la
reivindicación 8, caracterizado porque la capa autoadhesiva
bajo la membrana de control controla la liberación del principio
activo ejerciendo su función de control por medio del grosor de la
capa.
10. Sistema terapéutico percutáneo según la
reivindicación 8, caracterizado porque la capa autoadhesiva
a base de copolímeros de etileno y vinilacetato con adiciones de
resina adhesiva puede ejercer su acción de control en función de
la proporción etileno/vinilacetato.
11. Sistema terapéutico percutáneo según una de
las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el
preparado de principio activo contiene sustancias adicionales en el
sentido de agentes espesantes, que se eligen de preferencia dentro
del grupo que contiene aceites minerales, ceras de lana, ácidos
poliacrílicos, polietilenglicoles de elevado peso molecular y
dióxido de silicio finamente dispersado.
12. Sistema terapéutico percutáneo según una de
las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el
preparado de principio activo se encuentra en forma de solución,
dispersión, suspensión, pasta o gel.
13. Sistema terapéutico percutáneo según una de
las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el
preparado de principio activo contiene además elementos de control,
en el sentido de una emisión retardada, que se eligen de
preferencia dentro del grupo que contiene ciclodextrinas,
polivinilpirrolidonas y derivados de celulosa.
\newpage
14. Sistema terapéutico percutáneo según una de
las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el
sistema potenciado de varios componentes tiene la composición:
- a)
- 25% en peso de Eucaliptol;
- b)
- 25% en peso de Dimetilisosorbido;
- c)
- 35% en peso de Miglyol 812 y
- d)
- 15% en peso de 1-Dodecanol.
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